2026, Vol. 43文章信息
- 卢照平, 何健东, 谭志超, 等.
- LU Zhaoping, HE Jiandong, TAN Zhichao, et al.
- 姜黄素调节Notch1/Hes1/Prdx1通路对IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤的影响
- The effect of curcumin regulating the Notch1/Hes1/Prdx1 pathway on IL-1β-induced inflammatory injury of chondrocytes
- 天津中医药, 2026, 43(6): 749-755
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(6): 749-755
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.06.12
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文章历史
- 收稿日期: 2026-01-12
骨关节炎（OA）是全球最常见的关节疾病之一，其特征是关节软骨逐渐退化、继发性间歇性滑膜炎和骨重建，导致关节功能障碍和身体残疾，并伴有长期难以忍受的疼痛[1]。越来越多的证据表明，炎症反应在OA进展中至关重要，其中炎症细胞因子发挥关键作用[2]。作为炎症细胞因子家族的一员，白细胞介素-1β（IL-1β）在OA患者滑膜液和软骨组织中表达升高，据报道IL-1β通过调节软骨细胞中的细胞因子来打破体内平衡，从而参与OA的病理生理过程，IL-1β诱导的软骨细胞常用于体外模拟OA关节软骨损伤[3]。因此，探讨IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤的分子机制具有重要意义。Notch1信号通路是一种近分泌通路，在该通路中，受体胞内结构域在配体结合后被切割；随后，该结构域可转运至细胞核内，激活靶基因Hes1的表达，Hes1是一个转录抑制因子，通过结合到Prdx1基因启动子区的特定序列，直接抑制Prdx1的转录，研究表明该信号通路的激活可以促进OA疾病进展[4]。目前，OA的主要治疗方法是减少关节的承重和过度活动范围，从而延缓病情的发展。目前常用的抗炎和止痛药物可以减轻或控制症状，但不能长期服用[5]。因此，寻找治疗OA的新药物具有重要意义。姜黄素（Cur）是一种从姜黄根茎中提取的多酚类色素，因其具有良好的特性而被广泛用于缓解炎症和退行性疾病，体内、外研究已证明Cur在治疗OA方面具有较高疗效[6]。相关研究显示，Cur可以抑制Notch信号通路对T细胞急性淋巴细胞白血病具有良好的治疗效果[7]。然而，Cur调节Notch1/Hes1/Prdx1通路对IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤的影响，目前尚未明确。基于此，本研究对此展开探讨，旨在为优化OA的临床治疗效果提供实验依据与理论支持。
1 材料与方法 1.1 材料及仪器人正常软骨细胞C28/I2细胞（货号：SHC1968，南京安元生物公司）；Cur（货号：C1386，嘉兴硕玺生物公司）；多聚甲醛（货号：P804536，北京萘析生化科技公司）；Notch激活剂Jagged 1（货号：TP310516，无锡傲锐东源生物公司）；MTS细胞增殖试剂盒（货号：HL10043，上海哈灵生物公司）；白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMP）-3、MMP-13酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（货号：KJ-0049、KJ-0088、KJ-0122、KJ-0108、KJ-0070，江苏科晶生物公司）；β-actin、Ⅱ型胶原（ColⅡ）、聚集蛋白聚糖（Aggrecan）、增殖细胞核抗原（Ki-67）、微染色体维持复合体组分7（MCM）7、Notch1、Hes1、Prdx1、BCL2拮抗剂（Bak）、存活蛋白（survivin）、HRP（货号：ab8227、ab188570、ab186414、ab92742、ab179904、ab52627、ab71559、ab109498、ab69404、ab469、ab205718，英国Abcam公司）；流式细胞仪（型号：Lymacyte，上海诺亚源医学科技公司）；倒置显微镜（型号：HCS321Gi，上海恒商精密仪器公司）。
1.2 方法 1.2.1 细胞培养与分组C28/I2细胞随机分为对照（Ctrl）组（正常培养）、IL-1β组（10 ng/mL IL-1β[8]）、Cur低剂量（L-Cur）、Cur中剂量（M-Cur）、Cur高剂量（H-Cur）组（IL-1β诱导+10、20、40 μmol/L Cur[9]）、Cur+锯齿蛋白1（Jagged 1）组（IL-1β诱导+40 μmol/L Cur+0.5 μg/mL Notch激活剂Jagged 1[10]）。
1.2.2 MTS法和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）染色检测C28/I2细胞增殖MTS法：以每孔5×103个的密度将C28/I2细胞接种于96孔培养板培养24 h，每孔加入20 μL MTS试剂孵育4 h，使用酶标仪在490 nm波长下测定各孔的吸光度（OD值）。
EdU染色：将C28/I2细胞以5×104个/孔的密度接种在24孔板中，细胞核用DAPI染色，用荧光显微镜观察并检测。
1.2.3 流式细胞仪检测C28/I2细胞凋亡将C28/I2细胞以每孔2.0×105个细胞的密度接种到6孔板中，在黑暗中于室温下将细胞与FITC标记Annexin V和PI一起染色15 min，使用流式细胞仪分析。
1.2.4 2'，7'-二氯荧光黄双乙酸盐（DCFH-DA）荧光探针检测C28/I2细胞中ROS水平收集C28/I2细胞在37 ℃、避光条件下，用终浓度为10 μmol的DCFH-DA探针负载细胞，用PBS清洗去除未内化的探针，于显微镜下观察。
1.2.5 免疫荧光检测C28/I2细胞ColⅡ、Aggrecan表达制备C28/I2细胞爬片，加1 mL 4 %多聚甲醛室温固定15 min，加1 mL 0.1% Triton X-100孵育10 min，加1 mL 5 % BSA孵育60 min，加入ColⅡ（1∶100）、Aggrecan（1∶500）一抗4℃孵育过夜，加入二抗（1∶2 000）避光孵育60 min，加DAPI染液室温避光孵育5 min，进行封片与成像，在Image J中，手动或自动划定每个细胞的感兴趣区域（ROI），软件会输出每个ROI的积分荧光密度和区域面积，计算平均荧光强度=积分荧光密度/区域面积。
1.2.6 ELISA试剂盒检测C28/I2细胞中IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-3、MMP-13表达收集C28/I2细胞以3 500 r/min（半径10 cm）离心10 min取上清，将相应ELISA试剂盒试剂在室温下放置30 min，按所需标准依次添加样本和试剂，在37 ℃下30 min，向孔中加入终止液并反应5 min，通过酶标仪测定450 nm处的OD值，并根据标准曲线计算浓度。
1.2.7 Western Blot检测C28/I2细胞中Ki-67、MCM7、Notch1、Hes1、Prdx1、Bak、survivin蛋白表达在裂解缓冲液中裂解C28/I2细胞（临用前按RIPA∶PMSF=100∶1加入PMSF），在4 ℃下以12 000×g速度离心20 min，使用Lowry法测定蛋白质浓度，通过10 % SDS-PAGE分离，转移到PVDF膜上，并封存2 h，在4 ℃下与β-actin（1∶1 000）、Ki-67（1∶5 000）、MCM7（1∶1 000）、Notch1（1∶1 000）、Hes1（1∶200）、Prdx1（1∶10 000）、Bak（1∶1 000）、survivin（1∶5 000）一抗孵育过夜，与二抗（1∶2 000）孵育1 h，使用增强ECL对蛋白质进行显色。
1.3 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料，以均数±标准差（x±s）表示，单因素方差分析用于多组间比较，进一步两两比较行SNK-q检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 Cur对C28/I2细胞增殖的影响IL-1β组OD490值、EdU阳性细胞率、Ki-67、MCM7低于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组OD490值、EdU阳性细胞率、Ki-67、MCM7高于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组OD490值、EdU阳性细胞率、Ki-67、MCM7低于H-Cur组（P＜0.05）。见图 1、4、表 1。
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| 图 1 EdU染色检测C28/I2细胞增殖（×200） Fig. 1 EdU staining for detecting the proliferation of C28/I2 cells(×200) |
| 组别 | n | OD490值 | EdU阳性细胞率（%） | Ki-67 | MCM7 |
| Ctrl组 | 6 | 0.89±0.12 | 48.35±4.96 | 1.12±0.18 | 0.73±0.11 |
| IL-1β组 | 6 | 0.23±0.07* | 12.24±1.86* | 0.47±0.12* | 0.22±0.06* |
| L-Cur组 | 6 | 0.41±0.09# | 21.17±2.65# | 0.69±0.14# | 0.39±0.08# |
| M-Cur组 | 6 | 0.63±0.10#△ | 30.56±3.82#△ | 0.86±0.16#△ | 0.56±0.09#△ |
| H-Cur组 | 6 | 0.81±0.11#△▲ | 43.82±4.73#△▲ | 1.04±0.17#△▲ | 0.67±0.10#△▲ |
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 0.35±0.08& | 19.78±2.14& | 0.58±0.13& | 0.34±0.07& |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | |||||
IL-1β组凋亡率、Bak高于Ctrl组，survivin低于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组凋亡率、Bak低于IL-1β组，survivin高于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组凋亡率、Bak高于H-Cur组，survivin低于H-Cur组（P＜0.05）。见图 2、4、表 2。
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| 图 2 流式细胞仪检测C28/I2细胞凋亡 Fig. 2 Flow cytometry detection of apoptosis in C28/I2 cells |
| 组别 | n | 凋亡率（%） | Bak | survivin |
| Ctrl组 | 6 | 1.17±0.21 | 0.28±0.08 | 0.93±0.15 |
| IL-1β组 | 6 | 37.39±4.16* | 0.96±0.15* | 0.31±0.09* |
| L-Cur组 | 6 | 25.82±2.73# | 0.75±0.13# | 0.49±0.11# |
| M-Cur组 | 6 | 17.56±2.08#△ | 0.54±0.12#△ | 0.67±0.13#△ |
| H-Cur组 | 6 | 9.16±1.16#△▲ | 0.32±0.09#△▲ | 0.83±0.14#△▲ |
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 32.24±3.59& | 0.83±0.14& | 0.42±0.10& |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | ||||
IL-1β组ROS荧光强度高于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组ROS荧光强度低于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组ROS荧光强度高于H-Cur组（P＜0.05）。见图 3、表 3。
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| 图 3 DCFH-DA荧光探针检测C28/I2细胞中ROS水平（×200） Fig. 3 Detection of ROS levels in C28/I2 cells using DCFH-DA fluorescent probe(×200) |
| 组别 | n | ROS荧光强度（RFU） |
| Ctrl组 | 6 | 104.54±27.32 |
| IL-1β组 | 6 | 396.68±41.06* |
| L-Cur组 | 6 | 306.51±35.59# |
| M-Cur组 | 6 | 234.72±33.24#△ |
| H-Cur组 | 6 | 136.24±29.08#△▲ |
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 348.47±37.72& |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | ||
IL-1β组MMP-3、MMP-13高于Ctrl组，ColⅡ荧光强度、Aggrecan荧光强度低于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组MMP-3、MMP-13低于IL-1β组，ColⅡ荧光强度、Aggrecan荧光强度高于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组MMP-3、MMP-13高于H-Cur组，ColⅡ荧光强度、Aggrecan荧光强度低于H-Cur组（P＜0.05）。见图 4、表 4。
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| 图 4 免疫荧光检测C28/I2细胞ColⅡ、Aggrecan表达（×200） Fig. 4 Immunofluorescence detection of ColⅡ and Aggrecan expression in C28/I2 cells(×200) |
| 组别 | n | ColⅡ荧光强度（RFU） | Aggrecan荧光强度（RFU） | MMP-3（pg/mL） | MMP-13（pg/mL） |
| Ctrl组 | 6 | 96.54±9.87 | 82.31±8.35 | 34.19±4.15 | 9.28±1.48 |
| IL-1β组 | 6 | 38.16±5.46* | 26.14±4.29* | 96.24±9.86* | 35.36±4.05* |
| L-Cur组 | 6 | 53.29±7.15# | 43.26±6.41# | 75.47±7.95# | 28.43±2.97# |
| M-Cur组 | 6 | 71.62±8.26#△ | 61.07±7.38#△ | 53.13±6.52#△ | 21.12±2.42#△ |
| H-Cur组 | 6 | 92.37±9.43#△▲ | 78.59±8.14#△▲ | 39.87±5.34#△▲ | 14.06±1.96#△▲ |
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 41.08±6.32& | 31.48±5.27& | 83.49±8.71& | 31.29±3.47& |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | |||||
IL-1β组IL-6、IL-8、TNF-α表达高于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组IL-6、IL-8、TNF-α表达低于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组IL-6、IL-8、TNF-α表达高于H-Cur组（P＜0.05）。见表 5。
| pg/mL | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | n | IL-6 | IL-8 | TNF-α | |||||||||||||||||||||||||
| Ctrl组 | 6 | 53.19±9.17 | 18.32±2.09 | 3.12±0.86 | |||||||||||||||||||||||||
| IL-1β组 | 6 | 154.28±15.83* | 56.49±5.82* | 19.36±2.73* | |||||||||||||||||||||||||
| L-Cur组 | 6 | 129.35±13.27# | 43.27±4.76# | 15.27±1.97# | |||||||||||||||||||||||||
| M-Cur组 | 6 | 98.72±11.05#△ | 34.16±3.93#△ | 11.48±1.74#△ | |||||||||||||||||||||||||
| H-Cur组 | 6 | 62.64±10.32#△▲ | 21.53±2.87#△▲ | 7.51±1.25#△▲ | |||||||||||||||||||||||||
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 137.59±14.32& | 49.07±5.03& | 17.74±2.28& | |||||||||||||||||||||||||
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
IL-1β组Notch1、Hes1、Prdx1表达高于Ctrl组（P＜0.05）；L-Cur组、M-Cur组、H-Cur组Notch1、Hes1、Prdx1表达低于IL-1β组（P＜0.05）；Cur+Jagged 1组Notch1、Hes1、Prdx1表达高于H-Cur组（P＜0.05）。见图 5、表 6。
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| 图 5 Western Blot检测C28/I2细胞中Ki-67、MCM7、Notch1、Hes1、Prdx1、Bak、survivin蛋白表达 Fig. 5 Western Blot analysis of the expression of Ki-67, MCM7, Notch1, Hes1, Prdx1, Bak and survivin proteins in C28/I2 cells |
| 组别 | n | Notch1 | Hes1 | Prdx1 |
| Ctrl组 | 6 | 0.58±0.12 | 0.23±0.06 | 0.36±0.11 |
| IL-1β组 | 6 | 1.47±0.18* | 0.98±0.12* | 1.05±0.16* |
| L-Cur组 | 6 | 1.13±0.15# | 0.76±0.10# | 0.83±0.04# |
| M-Cur组 | 6 | 0.89±0.14#△ | 0.54±0.09#△ | 0.59±0.13#△ |
| H-Cur组 | 6 | 0.65±0.13#△▲ | 0.31±0.07#△▲ | 0.41±0.12#△▲ |
| Cur+Jagged 1组 | 6 | 1.29±0.17& | 0.85±0.11& | 0.98±0.15& |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与IL-1β组比较，#P＜0.05；与L-Cur组比较，△P＜0.05；与M-Cur组比较，▲P＜0.05；与H-Cur组比较，&P＜0.05。 | ||||
软骨退化是OA进展的主要原因，各种软骨细胞损伤会直接加速这一过程[11]。IL-1β是一种重要的炎症因子，参与OA的起始和早期进展，据报道，暴露于IL-1β的软骨细胞会释放炎症因子和介质，如IL-6、IL-8、TNF-α，直接诱导软骨细胞内ROS的大量生成，还可通过正反馈循环进一步放大IL-1β的促炎效应，加重OA的发病机制[12]。炎症细胞因子通过抑制软骨细胞的合成代谢活动（ColⅡ、Aggrecan表达降低）对软骨造成破坏性影响，并激活软骨细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-13、MMP-3，诱导软骨退化[13]。除了破坏性作用外，炎症性细胞因子还倾向于诱导软骨细胞的凋亡，进一步促进OA疾病进展[14]。Bak、survivin分别可作为细胞凋亡和抑制凋亡的蛋白标志物；Ki-67、MCM7是常用作细胞增殖蛋白标志物[15]。本研究采用IL-1β诱导的软骨细胞结果发现，细胞增殖能力明显下降，凋亡增多，促炎因子表达和细胞外基质降解增加，提示IL-1β通过促进软骨细胞内炎症反应和氧化应激，引起软骨细胞骨代谢失衡、细胞凋亡，促进OA进展。
在经典的Notch信号通路中，NICD进入细胞核并与共激活因子MAML复合物一起形成RBP-J，最终激活下游效应物（如Hes家族蛋白）的表达，该通路的异常激活在OA进展中发挥重要作用[16]。Prdx1是一种抗氧化剂，在应激条件下，尤其是各种炎症反应期间，Prdx1会被大量诱导表达，由于Prdx1在细胞内能够清除过氧化物和过氧亚硝酸盐，在炎症性疾病中发挥保护作用[17]。肖惟丹等[18]发现，巴戟天通过抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路，减少骨质疏松大鼠骨量流失，改善骨组织生物力学。鲁林等[19]发现，骨碎补总黄酮通过抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路，抑制氧化应激，调控骨稳态，缓解骨质疏松。以上研究表明抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路可以抑制氧化应激、炎症反应，进而减轻骨相关疾病进展。本研究发现，在IL-1β诱导的软骨细胞中Notch1、Hes1、Prdx1蛋白表达升高，提示IL-1β可激活氧化应激，促进Notch1/Hes1信号通路上调，而氧化应激同时驱动Prdx1转录表达以缓解氧化损伤，Hes1对Prdx1的转录抑制作用被氧化应激效应所拮抗，最终表现为Prdx1高表达[16-17]。在IL-1β的持续刺激下，其抗氧化能力最终会被耗竭，进一步促进炎症反应，进而引发软骨细胞不可逆凋亡与骨代谢失衡，推动OA进展[4]。
Cur具有丰富的生物活性，包括抗炎、抗氧化和抗凋亡特性，能够调节多种分子靶点和信号通路，广泛应用于治疗OA等多种关节炎疾病[20]。Jin等[21]发现，Cur通过调节促进AMPK/PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，在体外抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤，在体内对OA大鼠发挥软骨保护作用。Wang等[22]发现，Cur抑制P38MAPK磷酸化来减轻软骨细胞的炎症反应，调节氧化应激并维持线粒体功能，在延缓OA大鼠软骨基质分解的同时阻止软骨细胞凋亡。Chen等[23]发现，Cur通过激活自噬并抑制NF-κB信号通路，改善IL-1β诱导的大鼠原代关节软骨细胞凋亡。Li等[24]发现，Cur通过抑制Bmp2/Smad5/Runx2通路，减轻IL-1β诱导的软骨细胞氧化应激、炎症反应（TNF-α、IL-6表达）和细胞凋亡，并增加细胞外基质的分泌，从而对受损的软骨细胞发挥保护作用。上述发现说明，Cur可以激活线粒体自噬，抑制炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基质降解，进而缓解OA进展。本研究发现，Cur可以抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路，抑制IL-1β诱导的炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基质降解，而Notch激活剂则逆转Cur的作用，提示Cur可以抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤，其机制可能是通过抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路实现的。
综上所述，Cur通过抑制Notch1/Hes1/Prdx1通路，减轻IL-1β诱导的软骨细胞炎性损伤。然而，本研究通常采用IL-1β诱导的体外软骨细胞模型，但模型难以完全模拟OA关节腔内复杂的炎症环境，且缺乏动物实验和临床验证，后续会补充动物和临床实验，继续研究。
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