2026, Vol. 43文章信息
- 苏文全, 樊钦华, 杜雅薇, 等.
- SU Wenquan, FAN Qinhua, DU Yawei, et al.
- 四妙勇安汤降低动脉粥样硬化炎症因子高敏C反应蛋白的拆方研究
- Prescription-splitting study on Simiao Yong'an Decoction in reducing atherosclerotic inflammatory factor high sensitivity C-reactive protein
- 天津中医药, 2026, 43(6): 756-762
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(6): 756-762
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.06.13
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文章历史
- 收稿日期: 2026-01-21
2. 北京大学人民医院中医科, 北京 100044;
3. 北京中医药大学东直门医院国家药物临床试验机构, 北京 100700
继脂质学说后，炎症学说已成为防治动脉粥样硬化（AS）的重要研究方向[1]。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是预测、诊断及评估AS炎症水平最可靠的生物标记物[2]。机制研究中发现，CRP可通过影响补体激活途径、诱导细胞凋亡、促进炎症因子释放、损害内皮细胞功能、刺激单核细胞中组织因子的表达、抑制一氧化氮的产生、增强血小板细胞的反应性等途径，促进斑块内脂质积累、胶原降解、平滑肌增生、血栓形成等，以加重AS的病情发展[3]。目前指南已推荐hs-CRP作为不依赖于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的独立危险因素，用于AS相关疾病的一、二级预防[4]。研发有效降低hs-CRP水平的AS抗炎药物，国内外已开展了一系列的新药开发或老药新用的临床试验研究。然而，现有研发的药物秋水仙碱尚存在改善AS斑块的效应和作用机制不清楚、胃肠道不耐受、感染风险增加等问题[5]；甲氨蝶呤未获得阳性的研究结果[6]；白细胞介素-1β（IL-1β）的人源化单克隆抗体存在机体免疫力降低，感染风险增加，癌症风险增加，经济价格昂贵等不利因素[7]。经济安全有效地降低hs-CRP水平的药物缺如，依旧是全球急需解决的瓶颈问题。因此，加快深入开展AS抗炎治疗，尤其是以hs-CRP为主要靶点的研究，寻求有效而廉价地降低hs-CRP药物，具有重要临床意义。
课题组前期研究发现，经典名方四妙勇安汤临床具有显著且稳定降低AS患者hs-CRP水平的作用[8]，其作用机制与抑制C反应蛋白（CRP）上游的核因子-κB（NF-κB）/白细胞介素-1β（IL-1β）/白细胞介素-6（IL-6）炎症通路密切相关[9]。然而，四妙勇安汤由金银花、玄参、当归、甘草4味药物组成，其中发挥抑制hs-CRP作用的关键药物不清楚，限制了该方在临床的精准应用与有效成分的挖掘。尤其hs-CRP作为一个独立的抗AS炎症的分子靶点，其临床药物的研发需要更明确的药物成分与更精准的作用机制[10]。拆方研究是解析中药复方核心药效物质的经典方法，可用其探索复方中的潜在起效药物，明确药效关系[11]。因此，本研究拟通过拆方动物实验研究明确四妙勇安汤中降低AS炎症因子hs-CRP的核心药物，进一步通过构建RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞条件培养基共培养炎症模型和直接共培养炎症模型，双重验证核心药物对hs-CRP的调控作用，并通过AS模型探索核心药物降低hs-CRP的潜在作用机制，以期为四妙勇安汤的临床精准应用和降低hs-CRP药物研发提供参考。
1 材料与方法 1.1 实验动物6~8周龄，雄性，SD大鼠，体质量200~220 g；6~8周龄，雄性，ApoE-/-小鼠（品系C57BL/6J），体质量18~20 g；6~8周龄，雄性，C57BL/6J小鼠，体质量18~20 g，均为SPF级，购买自斯贝福（北京）生物技术有限公司，许可证号：SYXK（京）2019-0030。高脂饲料含脂肪21%、胆固醇0.15%，60Coγ灭菌照射处理，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。本研究饲养条件为SPF级动物房中，室温保持在22~24 ℃，相对湿度50%，明暗交替12 h，自由采食。本实验所有操作均遵循《实验动物福利伦理审查指南》及实验动物“3R”原则开展，并获北京中医药大学东直门医院实验动物伦理批准（21-107）。
1.2 实验药品与制备金银花，忍冬藤，玄参，甘草均为草药饮片，由北京中医药大学东直门医院提供，金银花醇提取物，金银花水提取物，由课题组制备。秋水仙碱，购自上海源叶生物科技有限公司。阿托伐他汀钙片，购自辉瑞制药有限公司。采用水煎法制备药物，粉碎为粗粉后加蒸馏水浸泡，分两次煎煮并合并滤液，减压浓缩至匹配给药剂量的浓度。
1.3 主要试剂与仪器脂多糖（LPS，L2880，SIGMA公司，美国），维生素D3（H31021259，上海通用药业有限公司，中国），hs-CRP酶联免疫吸附实验（ELISA）检测试剂盒（E-EL-M0677，Elabscience，中国），IL-6 ELISA检测试剂盒（H007-1-2，南京建成，中国），β-actin抗体（66009-1-Ig，三鹰，中国），NF-κB p65抗体（bs-20160R，BIOSS，中国），IL-1β抗体（bs-20812R，BIOSS，中国），IL-6抗体（bs-0782R，BIOSS，中国），CRP抗体（66250-1-IG，三鹰，中国），酶标分析仪（RT-6100，Rayto，中国）。
1.4 SD大鼠炎症模型的构建与给药30只SD大鼠适应性喂养1周后，按随机数字表法分为6组，包括空白对照组、模型组、金银花组、当归组、玄参组、甘草组，每组5只。造模采用高脂饲料喂养，LPS 150 μg/kg（多点肌肉注射法）和维生素D3 70万IU/kg（腹腔注射液法），注射1次，制备动脉粥样硬化炎症模型。空白对照组予常规维持饲料。蒸馏水溶解灌胃给药，金银花组给予9 g/（kg·d），当归组给予9 g/（kg·d）、玄参组给予6 g/（kg·d）、甘草组给予3 g/（kg·d），模型组予等体积蒸馏水。各组每日给药1次，连续干预10 d。
1.5 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型的构建与给药20只ApoE-/-小鼠予适应性喂养2周后，行右侧颈总动脉套管手术联合高脂饲料喂养制备动脉粥样硬化模型。造模8周后，按随机数字表法分为模型组、他汀组、秋水仙碱组、金银花组，每组各5只。此后，各组小鼠灌胃给药，他汀组给予1.67 mg/（kg·d），秋水仙碱组给予0.08 mg/（kg·d），金银花组给予15 g/（kg·d），模型组给予等体积蒸馏水。继续高脂饮食喂养8周。此外，5只正常C57BL/6J小鼠普通饲料喂养，作为正常对照组。
1.6 样本采集与处理SD大鼠分别于造模前基线、第4天、第7天、第10天，经大鼠眼眶后静脉丛采血1 mL，3 000 r/min（离心半径4.5 cm）离心10 min分离血清。ApoE-/-小鼠采用1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，眼球取血，钝性分离颈动脉、肝脏组织，-80 ℃保存。
1.7 细胞培养及传代RAW264.7细胞和HepG2细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中，置于37 ℃、5%CO2饱和湿度条件下进行培养。在显微镜下观察细胞状态，每2~3 d更换培养基1次，细胞密度达80%以上时，按1︰3进行细胞传代。
1.8 RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞条件培养基共培养炎症模型的构建与给药先进行LPS诱导RAW264.7巨噬细胞产生IL-6实验，将RAW264.7巨噬细胞悬液以每孔100 μL接种至96孔板，于37 ℃、5%CO2培养箱中培养24 h至细胞融合度达70%~80%；随后分组给药，正常对照组加入无血清培养基，模型组加入含1 μg/mL LPS的无血清培养基，秋水仙碱组（1 μg/mL）、金银花醇提取物组（10 mg/L），金银花水提取物组（10 mg/L）加入含1 μg/mL LPS及不同药物的无血清培养基，每孔100 μL，继续培养12 h后收集细胞上清液，通过ELISA试剂盒检测IL-6水平。接着开展IL-6诱导HepG2肝细胞产生CRP实验：先按上述相同分板、给药及培养条件处理RAW264.7巨噬细胞，再将处理后的RAW264.7巨噬细胞上清液转移至融合度80%的未处理HepG2肝细胞中，孵育12 h后收集上清液。
1.9 RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞直接共培养炎症模型的构建与给药先进行细胞预处理，在两个10 cm培养皿中各放入若干半片圆形载玻片，分别加入RAW264.7巨噬细胞悬液和HepG2肝细胞悬液，孵育24 h至细胞融合度达70%~80%；随后进行共培养，在24孔板每孔中放入一片铺有RAW264.7细胞的载玻片和一片铺有HepG2细胞的载玻片，分组加入相应培养基，正常对照组为无血清培养基，模型组为含1 μg/mL LPS的无血清培养基，秋水仙碱组（1 μg/mL）、金银花醇提取物组（10 mg/L），金银花水提取物组（10 mg/L）为含1 μg/mL LPS及不同药物的无血清培养基，每孔1 mL，于37 ℃、5% CO2培养箱中继续培养12 h后收集细胞上清液。
1.10 ELISA检测血清hs-CRP、IL-6表达水平按照说明书进行上样，使用ELISA试剂盒，酶标分析仪分析。Hs-CRP下降率（%）的计算公式为：（治疗后-治疗前）/治疗前×100%，其中负数为治疗后hs-CRP水平较前降低，正数为治疗后hs-CRP水平较前增加。
1.11 蛋白免疫印迹法（Western Blot）检测肝脏NF-κB、IL-1β、IL-6、CRP的蛋白变化抽提总蛋白后，等量样品上样，经凝胶电泳、封闭，依次孵育一抗、二抗，感光胶片曝光；采用IPP 6.0软件进行灰度扫描及半定量分析。
1.12 实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测颈动脉IL-1β、IL-6、CRP的基因变化按试剂盒说明书操作，采用TRIzol试剂（Ambion）提取组织总RNA，经VAZYME RT试剂盒逆转录合成cDNA。以cDNA为模板，加入目标基因适配引物，通过qRT-PCR检测各组目标基因mRNA表达差异。基因扩增引物序列见表 1。
| 引物名称 | 序列（5'-3'） |
| IL-1β | 上游引物：TGCCACCTTTTGACAGTGATGA |
| 下游引物：TGTGCTGCTGCGAGATTTGA | |
| IL-6 | 上游引物：CCACGGCCTTCCCTACTT |
| 下游引物：CATTTCCACGATTTCCCAGA | |
| CRP | 上游引物：GATTCCTGAGGCTCCAAC |
| 下游引物：TCAAAGTCACCGCCATAC | |
| β-actin | 上游引物：CACGATGGAGGGGCCGGACTCATC |
| 下游引物：TAAAGACCTCTATGCCAACACAGT |
采用SPSS 26.0软件分析数据，计量资料中符合正态分布的数据以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），两两比较采用LSD-t检验，不符合正态分布的数据以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用非参数检验方法，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 四妙勇安汤拆方各组对大鼠血清hs-CRP水平影响的比较造模后，与空白对照组相比，模型组hs-CRP水平显著高于空白对照组（P＜0.05）。药物干预后：相比于模型组，金银花组第4天、第7天及第10天hs-CRP水平持续下降，呈现时间依赖效应，并至第10天显著低于模型组（P＜0.05）。其余当归组、玄参组、甘草组与模型组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见图 1。
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| 注：与空白对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05。n=5。 图 1 各组治疗过程中的血清hs-CRP水平的比较（x±s） Fig. 1 Comparison of serum hs-CRP levels during the treatment process in each group (x±s) |
与空白对照组相比，模型组干预后第4天至第10天hs-CRP水平无显著的降低（P＞0.05）。与模型组相比，金银花组下降率由第4天至第10天逐步升高，呈现时间依赖效应，并至第10天下降幅度显著高于模型组（P＜0.05）；其余各组当归、玄参呈现一定的下降趋势，但与模型组相比无明显统计学差异（P＞0.05），甘草组无下降的趋势（图 2）。金银花组的下降幅度显著优于其他药物组。
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| 注：与模型组相比，*P＜0.05。n=5。 图 2 各组治疗过程中hs-CRP下降率的比较[M（Q1，Q3）] Fig. 2 Comparison of hs-CRP reduction rates in each group during the treatment process [M (Q1, Q3)] |
与空白对照组相比，经LPS刺激RAW264.7巨噬细胞后，模型组的IL-6水平显著升高（P＜0.01），与模型组相比，秋水仙碱组、金银花醇提取物组、金银花水提取物组的IL-6水平显著降低（P＜0.01），金银花各组与秋水仙碱组比较无明显差异（P＞0.05），见图 3，提示金银花具有较高的抑制CRP上游IL-6的作用。通过转移RAW264.7巨噬细胞上清液刺激HepG2肝细胞结果显示：与空白对照组相比，模型组的hs-CRP水平显著升高（P＜0.001），与模型组相比，秋水仙碱组、金银花醇提取物组、金银花水提取物组的hs-CRP水平显著降低（P＜0.01），金银花各组与秋水仙碱组比较无明显差异（P＞0.05），见图 4。结果表明，金银花可显著降低RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞条件培养基共培养炎症模型中的hs-CRP水平。
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| 注：与空白对照组相比，##P＜0.01；与模型组相比，**P＜0.01。n=3。 图 3 各组治疗后IL-6水平的变化（x±s） Fig. 3 Changes in IL-6 levels in each group after treatment (x±s) |
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| 注：与空白对照组相比，###P＜0.001；与模型组相比，**P＜0.01。n=3。 图 4 各组治疗后hs-CRP水平的变化（x±s） Fig. 4 Changes in serum hs-CRP levels in each group after treatment (x±s) |
与空白对照组相比，模型组hs-CRP水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比，秋水仙碱组、金银花醇提取物组、金银花水提取物组的hs-CRP水平显著降低（P＜0.001），金银花各组与秋水仙碱组比较无明显差异（P＞0.05），见图 5。结果表明，金银花可显著降低RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞直接共培养炎症模型中的hs-CRP水平。
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| 注：与空白对照组相比，##P＜0.01；与模型组相比，***P＜0.001。n=3。 图 5 各组治疗后hs-CRP水平的变化（x±s） Fig. 5 Changes in serum hs-CRP levels in each group after treatment (x±s) |
CRP主要由肝脏分泌进入循环。在ApoE-/-小鼠AS模型的肝脏组织中，与空白对照组相比，模型组中CRP（P＜0.001）的蛋白表达水平显著增加（图 6A、B）。与模型组相比，他汀组中CRP蛋白水平呈现增高趋势（P＜0.01），秋水仙碱组（P＜0.01）和金银花组（P＜0.01）均能有效降低CRP蛋白水平（图 6A、B）。NF-κB/IL-1β/IL-6炎症通路是刺激CRP生成的经典上游通路。与空白对照组相比，模型组中NF-κB（P＜0.001）、IL-1β（P＜0.01）、IL-6（P＜0.001）的蛋白表达水平显著增加（图 6A、C、D、E）。与模型组相比，他汀组中NF-κB（P＜0.01）、IL-1β（P＜0.001）、IL-6（P＜0.01）的蛋白表达水平呈现增高趋势，而秋水仙碱组中和金银花组中NF-κB（P＜0.001）、IL-1β（P＜0.001）、IL-6（P＜0.001）的蛋白表达水平显著降低（图 6A、C、D、E）。与此同时，在颈动脉血管组织中，与模型组相比，金银花组中的IL-1β（P＜0.001）、IL-6（P＜0.001）、CRP（P＜0.001）的基因表达水平显著降低（图 6F、G、H）。结果表明，金银花可通过抑制NF-κB/IL-1β/IL-6炎症通路发挥降低hs-CRP水平的抗炎作用。
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| 注：图A，各组肝脏NF-κB p65、IL-1β、IL-6、CRP蛋白的Western Blot条带图；图B，各组肝脏CRP蛋白相对表达量；图C，各组NF-κB p65蛋白相对表达量；图D，各组肝脏IL-1β蛋白相对表达量；图E，各组肝脏IL-6蛋白相对表达量；图F，各组颈动脉IL-1β基因相对表达量；图G，各组颈动脉IL-6基因相对表达量；图H，各组颈动脉CRP基因相对表达量。与空白对照组相比，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型组相比，**P＜0.01，***P＜0.001。n=3。 图 6 各组治疗后NF-κB，IL-1β，IL-6和CRP通路的变化（x±s） Fig. 6 Changes in the NF-κB, IL-1β, IL-6 and CRP pathway in each group after treatment (x±s) |
hs-CRP是评估AS炎症水平的重要临床指征与治疗靶点。前期课题组的临床研究发现经典名方四妙勇安汤可有效且稳定地降低颈动脉粥样硬化患者的hs-CRP水平，然而复方中的关键起效药物不清楚，限制临床的精准应用和后续药物的研发。拆方研究是发现中药复方中的关键起效药物，进而挖掘具有独特药用价值的中药成分，推动中医药治疗现代疾病的重要方法。因此，本研究开展了四妙勇安汤拆方动物实验，研究结果显示，相比于当归组、玄参组、甘草组，金银花组治疗后第4天、第7天及第10天大鼠血清hs-CRP水平持续下降，呈现时间依赖效应，并在hs-CRP水平下降率方面，金银花组也显著优于当归组、玄参组、甘草组。实验结果表明金银花是四妙勇安汤复方中发挥降低hs-CRP水平的关键药物。
CRP主要来源于慢性炎症环境下巨噬细胞刺激肝脏细胞分泌，进入体液循环促进AS斑块的进展[12]。一方面，血管壁长期慢性炎症的刺激，可使AS斑块内巨噬细胞释放IL-6，进而通过体液循环间接刺激肝细胞分泌CRP[13]。另一方面，在炎症环境下，外周迁移的炎症细胞及肝脏内的固有巨噬细胞，可通过与肝细胞直接接触，进一步放大肝细胞的炎症反应，促进CRP合成[14]。本研究针对CRP生成的间接与直接两种不同形式，分别设计了RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞条件培养基共培养炎症模型和RAW264.7巨噬细胞与HepG2肝细胞直接共培养炎症模型，双重验证结果显示金银花可有效降低炎症因子hs-CRP水平。两种细胞模型验证结果均支持，金银花水提取物及金银花醇提取物均可以显著降低hs-CRP水平，其作用效应与阳性药物秋水仙碱无明显差异。可见，动物拆方实验与细胞实验均表明金银花是降低炎症因子hs-CRP的潜在药物。
金银花性味甘寒，具有清热解毒的功效，是四妙勇安汤中的君药。现代药理研究也发现金银花具有治疗动脉粥样硬化的作用。网络药理学的结果显示金银花中β-胡萝卜素、木樨草素、山柰酚和槲皮素等多种活性成分，可通过干预IL-1β、IL-6等基因，发挥抗动脉粥样硬化的潜在作用[15]。CRP主要由肝脏分泌，其中NF-κB/IL-1β/IL-6是调控CRP的关键信号通路[12]。IL-6是1个二级信号因子，可直接刺激肝脏分泌CRP[16]。IL-6上游的IL-1β在固有免疫调节中发挥着核心作用，能有效激活IL-6信号产生CRP[17]。IL-1β的转录更严重依赖NF-κB信号通路的激活[18]。笔者发现，金银花组可显著降低AS模型ApoE-/-小鼠的NF-κB、IL-1β、IL-6的蛋白表达水平，其显著降低hs-CRP水平的抗炎作用与抑制NF-κB/IL-1β/IL-6炎症通路相关。此外，本研究中他汀组未能有效降低炎症水平，且存在NF-κB、IL-1β等部分炎症因子水平升高，可能与他汀作为强效降脂药物，其抗炎作用多依赖于降脂的间接效应，易受药物类型、剂量、干预周期等多种因素影响，具有复杂性和异质性[19]。可见，金银花具有良好的抗炎活性，是降低AS炎症因子hs-CRP水平的潜在药物，为治疗他汀类药物的残余炎症风险提供了新的选择。
本研究借鉴三氧化二砷、靛玉红等中医药重大成果研发过程中，依靠拆方研究明确临床有效复方中关键有效单药，进而挖掘活性成分的研究思路与策略。初步通过拆方动物实验明确了金银花是四妙勇安汤复方中降低炎症因子hs-CRP水平的关键药物，并通过体外两种细胞模型验证了金银花降低hs-CRP水平的抗炎作用。此后，进一步通过AS模型的研究发现，金银花可通过抑制NF-κB/IL-1β/IL-6信号通路发挥降低CRP的作用。本研究，从临床有效复方四妙勇安汤中进一步明确金银花是降低hs-CRP的关键药物，能为临床精简复方的使用，优化给药剂量，节约中药资源、降低经济负担提供支持，并为进一步开展临床精准应用研究提供方向。同时，该研究显示金银花水提取物和醇提取物均具有降低hs-CRP的作用，且两者作用无显著差异，提示临床常规水煎服是有效、方便、经济的药物煎煮方式，未来临床可优先采用水提工艺制备或挖掘金银花中的有效活性成分，以减少醇提工艺所带来的资源消耗和有机溶剂残留风险。然而，本拆方研究中仅观察了单味药物的疗效差异，尚未设置全方对照组或多个药物配伍组合组进行比较，尚难以明确四妙勇安汤中的药物配伍规律，未来可开展研究明确最佳的药物配伍组合。未来可扩大研究样本验证，开展临床研究进一步明确疗效，以实现临床-基础-临床的闭环研究。
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2. Department of Traditional Chinese Medicine, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China;
3. National Drug Clinical Trial Institution, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China