糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，主要累及四肢周围神经，其病理特征为周围神经脱髓鞘和轴突萎缩，临床表现以四肢远端对称性麻木、疼痛、烧灼感及痛觉过敏为主，严重者可进展为骨关节病、坏疽等不可逆损伤^[1-2]。根据《2024年中国糖尿病防治指南》数据，中国2型糖尿病（T2DM）的患病率在不同民族间存在显著差异，其中汉族人群患病率已高达14.7%；而DPN在糖尿病患者中的发生率高达67.6%，其中痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）占比约57.2%，且整体发病率呈逐年上升趋势。此外，一项基于国内2型糖尿病的横断面研究（2017年7月—12月）纳入了来自25个省份的25 710例T2DM患者，结果显示DPN患者中超过50%合并神经性疼痛，且年龄增长、糖尿病病程延长、中/高度低密度脂蛋白胆固醇水平、低肾小球滤过率及中/高度总胆固醇水平等均是PDPN发作的独立危险因素^[3-4]。PDPN不仅严重影响患者生活质量，还带来沉重的经济负担，因此如何有效缓解、治疗乃至预防DPN的发生与进展，已成为糖尿病综合管理领域的重大挑战^[5]。

针刺疗法作为中医学的重要组成部分，具有操作简便、成本效益高、安全性好等优势^[6]，大量临床证据证实针刺对神经性疼痛具有良好的镇痛效果^[7]。本综述旨在系统总结PDPN疼痛发作机制及针刺干预效应研究进展，为临床优化DPN疼痛管理策略提供理论依据和实践指导。

1 DPN的疼痛发作机制

DPN病理下的高糖环境导致微血管功能代谢障碍，进而引发神经组织的氧化应激和炎症反应；同时，感觉神经元中离子通道的表达、转运及功能异常可产生自发性放电和异位冲动，形成异常疼痛信号，异常信号的高强度、高频率刺激诱导脑区突触异常活化形成中枢疼痛敏化，加重并放大疼痛信号，上述过程共同构成DPN的疼痛发作机制。

1.1 代谢紊乱及氧化炎症加剧

DPN高血糖环境可激活包括多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）、晚期糖基化终末产物（AGEs）在内的葡萄糖代谢旁路及信号因子，代谢通路紊乱造成外周氧化与抗氧化功能失调，引发剧烈氧化应激反应，损伤外周神经，加剧疼痛进展。

1.1.1 多元醇通路及AGEs

多元醇通路是葡萄糖代谢的侧支途径之一，糖尿病患者血糖的大幅升高诱导多元醇通路过度激活^[8]。其依赖于胞质还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）/氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP⁺）比率，降低胞质内NADPH含量，抑制以NADPH为辅助因子的谷胱甘肽还原酶活性，减弱外周抗氧化功能^[9]，并在醛糖还原酶催化下将葡萄糖转化为山梨糖醇^[10]。山梨糖醇的低渗透特性诱导细胞质内外渗透压不平衡，导致细胞肿胀、变形最终破裂，加速外周神经损伤^[11]。此外，山梨糖醇在山梨糖醇脱氢酶作用下可进一步氧化为果糖，由于果糖代谢途径少且难以降解，其累积会加速外周细胞内蛋白质、脂质及脱氧核糖核酸（DNA）等大分子的非酶糖基化反应，形成损伤外周神经、诱发氧化应激和炎症反应的关键病理产物——AGEs^[12]。AGEs具有直接神经毒性作用，研究发现毒性AGEs可诱导神经元骨架蛋白β-微管蛋白异常聚集，AGEs通过破坏轴突细胞骨架，影响轴浆运输，抑制神经突生长与延长^[13]。此外，AGEs可与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）特异性结合，通过调控多条炎症相关信号通路如腺苷酸活化蛋白激酶信号通路^[14]、c-Jun氨基末端激酶^[15]、丝裂原活化蛋白激酶^[16]等，增加炎症基因转录，调控免疫细胞增殖，激活下游核因子-κB（NF-κB）炎症通路，加重外周轴突及血管内皮的炎症损伤，还可诱发疼痛信号的产生与传递^[17]。

1.1.2 PKC异常活化

血糖代谢紊乱诱发糖酵解中间产物——甘油二酯的过度累积并激活PKC信号因子，PKC成为氧化应激、炎症反应加剧的关键信使^[18]。PKC信号因子充当多种促氧化酶合成催化剂，包括NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶及脂氧合酶等，依赖在代谢紊乱微环境下提供的合成底物，加速促氧化酶生成与活化，诱导活性氧（ROS）生成与释放，进而加剧外周组织的氧化应激水平^[19-20]。ROS作为有效信使，可促进NF-κB上游NF-κB抑制蛋白α的降解及IκB激酶的磷酸化，进而导致NF-κB二聚体释放并通过核转位的方式进入细胞核，介导下游核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族蛋白3（NLRP3）转录，促进多种炎症因子释放，加剧外周炎症反应^[21]。

综上所述，高血糖引发的外周代谢紊乱加剧氧化应激、炎症反应，成为外周神经损伤的，诱导疼痛产生及传递的起点，为离子通道异常激活及电信号异常释放提供条件。

1.2 离子通道功能异常

离子通道是DPN疼痛信号产生、传输的关键介导者，其中脊髓背根神经节（DRG）中的瞬时受体电位通道家族（TRP）及P2XR家族受体是典型代表。

1.2.1 TRP通路家族

TRP通路家族是一类非选择性阳离子通道，其中TRP锚蛋白亚型1（TRPA1）及TRP香草酸亚型1（TRPV1）与DNP发展最为密切，广泛分布于DRG疼痛感觉传入C纤维和Aδ纤维中^[22-23]。在DPN病理过程中，TRP通路家族可被局部炎症介质及PKC信号因子激活，此外有氧酵解受抑及无氧糖酵解增强，乳酸生成增多，导致微环境酸碱值降低，也是TRPV1激活的重要先决条件^[24]。TRP通路家族激活开放后增加钙离子内流，导致胞内钙超载。胞内高浓度钙离子可通过钙依赖性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）磷酸化下游的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB），而磷酸化的CREB可进一步调控疼痛相关基因的表达，促进如脑源性神经营养因子（BDNF）为主的中枢神经递质肽转录与翻译^[25-26]。BDNF通过与特异性受体原肌球蛋白相关激酶受体B结合，增强N-甲基-D-天冬氨酸受体功能，加强疼痛信号转移，调节中枢神经系统内的突触可塑性，参与中枢疼痛敏化状态的形成^[27-28]。Noha等的研究进一步证实，肌苷可通过降低DPN小鼠坐骨神经中TRP通路家族的表达，显著减轻DPN模型大鼠的痛觉过敏症状，证实TRP通路家族在DPN进展中发挥关键作用^[29]。

1.2.2 P2XR家族受体

嘌呤能P2XR家族受体广泛分布于背根神经节、小胶质细胞及中枢神经核团，DPN外周炎症及氧化失衡造成组织、细胞损伤，营造高浓度三磷酸腺苷微环境并借此激活P2XR受体，介导神经元快速去极化与钙信号内流，在调节神经元兴奋性、传递外周伤害性疼痛信号、激活小胶质细胞强化中枢敏化等方面发挥关键作用^[30]。在完全弗氏佐剂诱导的DPN大鼠模型中，观察到DRG内P2X4型、P2X7型受体信使核糖核酸（mRNA）及相关蛋白的表达水平显著上调，同时模型大鼠表现出机械伤害性感受敏化^[31]。作为中枢神经系统常驻免疫细胞，小胶质细胞经表面P2X7受体激活并向促炎型极化，促炎型小胶质细胞胞质内可形成NLRP3炎症小体，并在胞膜表面形成大孔径通路，加快白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子产生与释放，放大局部炎症反应并增强痛觉信号传导^[32]。以上皆证实P2XR家族受体蛋白在PDPN发病时的关键地位。

1.3 中枢疼痛敏化

中枢疼痛敏化是大脑疼痛感知核团疼痛阈值降低，机体对外周疼痛信号表现出的高敏感性或无病变区产生异样痛感^[24]。PDPN患者往往表现出低阈值疼痛触发现象^[33]，起源是高血糖诱发外周神经氧化应激、炎症反应等，通过伤害感受器（由C纤维和Aδ纤维组成）感知并形成持续疼痛信号，经DRG、脑干、丘脑至大脑皮层，引发脑内突触可塑性变化及脑区连接异常，延长疼痛信号^{[24, 34]}。脑静息连接磁共振成像显示，疼痛易激惹型DPN患者具有显著增强的丘脑-岛叶皮层功能连接，且此类连接增强与疼痛评分之间存在显著正相关。丘脑被称为伤害传输中转站，负责疼痛信号转化、识别及传入，而岛叶则是疼痛主观感受形成的关键中枢^[35-36]，这些证实DPN存在的疼痛敏化及中枢神经功能缺损。此外，对PDPN发病过程中其他脑区连接检测发现丘脑-顶叶、枕叶连接显著增强，并伴随低阈值刺激诱发神经性疼痛特征，提示丘脑-皮层在DPN发病中的异常连接可能诱导疼痛发生^[37]。而在更直观的脑形态测量学方面的研究发现中枢疼痛矩阵脑区，包括岛叶、扣带回、前额叶、中脑导水管等产生结构变化，如脑区皮质变薄，提示中枢对疼痛感知、传递方面存在障碍并放大疼痛信号。中脑导水管损伤提示下行抑制通路受损，中枢疼痛抑制作用减弱，加剧疼痛超敏现象^[38]。

2 针刺干预DPN疼痛发作的机制

DPN所引发的神经性疼痛，其病理生理过程可概括为一个逐级放大的信号传导网络。如图 1所示该网络始于持续高血糖所触发的机体代谢紊乱，进而引致氧化应激与炎症因子大量释放，造成外周神经组织损伤。此类损伤可进一步引起感觉神经元上离子通道功能失调，促使异常疼痛信号向中枢神经系统传递。随着异常输入持续上传，脊髓及脊髓以上痛觉处理中枢发生突触重构与神经可塑性变化，最终形成中枢敏化状态。中枢敏化不仅降低痛阈，亦反向加剧外周痛觉信号的感知，形成“外周-中枢-外周”的疼痛正反馈循环^[39-40]。在这一整体病理框架中，针刺疗法展现出多靶点、整体性的干预特性。近五年来的研究逐渐揭示，其镇痛机制主要经由以下几方面实现。

2.1 针刺抗氧化炎症及改善代谢紊乱

在针刺联合西药治疗DPN的实验中，针药联合组显著增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）等氧化酶水平，降低丙二醛水平，且优于单独西药组。证实针刺可增加抗氧化酶活性，具备良好抗氧化功能^[41]。近年对针刺减轻DPN氧化应激机制研究发现，针刺基于沉默信息调节因子（SIRT1）通路发挥抗氧化作用，SIRT1是一种高度依赖NAD⁺的脱乙酰酶，通过激活下游过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α），上调核因子E2相关因子2（Nrf2）表达，Nrf2调节线粒体转录因子A移位进入细胞核，增加线粒体DNA复制，缓解氧化物的过度生成，减轻神经氧化应激反应^[42]。Yuan等^[43]验证经电针（EA）治疗后DPN小鼠SIRT1及下游从属抗氧化蛋白表达均显著升高，改善DPN小鼠线粒体功能，减轻小鼠氧化应激反应，缓解小鼠机械样疼痛，证实针刺通过SIRT1抗氧化通路激活抗氧化酶，缓解DPN氧化应激水平，改善小鼠机械性疼痛。对于针刺Nrf2的调控不局限于PGC-1α，有研究通过观察60例DPN患者，发现杵针治疗DPN可调控Kelch样ECH相关蛋白1/Nrf2/CREB信号通路，增加下游抗氧化酶SOD和GSH转录，增强机体抗氧化能力，改善DPN神经损伤^[44-45]。

针刺针对AGEs诱导的级联炎症反应发挥抗炎镇痛作用。一方面针刺具有增加乙二醛1（GLO-1）含量的能力，GLO-1是一种乙二醛系统限速酶，在辅酶GSH催化下，清除肢体远端AGEs前体甲基乙二醛，降低AGEs血清水平，降低机体炎症水平^[46]，Wang等^[47]通过诱导2型糖尿病模型组小鼠并观察到持续代谢紊乱导致小鼠脚垫皮肤AGEs和RAGE水平显著升高，伴随GLO-1和GSH表达下降，同时小鼠表皮内神经纤维密度降低和神经脱髓鞘，通过EA刺激天枢穴逆转上述变化，减轻机体炎症、改善坐骨神经结构及传导速度、恢复微循环血液灌溉，改善模型组小鼠机械疼痛敏化。另一方面，增加DPN患者葡萄糖代谢能力也是针刺减少AGEs产生，缓解炎症水平的重要作用。在近期一项胰岛素抵抗导致肥胖的随机对照试验中发现，相较二甲双胍和假针刺组，针刺提升葡萄糖代谢能力，减轻外周细胞葡萄糖代谢负担，减少外周AGEs产生，在缓解外周炎症上颇具优势，但在机制层面未能做更深入的探索和研究^[48]。以上两方面均显示针刺通过对抗AGEs，缓解外周炎症的能力。

2.2 针刺降低DPN离子通道异常表达

针刺减轻DPN患者的疼痛感机制之一是外周神经及DRG内TRP通道家族及P2XR家族受体蛋白激活，减少疼痛信号传递及中枢免疫细胞活化。Zheng等^[49]验证TRPV1及CaMKⅡα共表达于DRG，并通过EA抑制TRPV1激活，减少下游钙离子及钙元件激活，减轻神经元异常活化，缓解DPN小鼠疼痛超敏化。Li等^[50]证实EA通过改善外周氧化应激水平，从而降低DRG中TRPA1异常活化，减缓神经性疼痛小鼠疼痛超敏及神经损伤。针对P2XR家族受体活化造成的痛觉超敏及免疫细胞活化，针刺也具有良好靶向干预性。Hu等^[51]检测到DNP造模大鼠中P2X4mRNA及转录蛋白水平升高，同时诱发DPN小鼠痛觉过敏，而经EA干预后，P2X4受体脂质及蛋白表达减少，局部钙离子内流趋势弱化，痛觉过敏减轻。Wu等^[52]发现神经性疼痛小鼠脊神经损伤后，DRG内P2X7受体及其下游小胶质细胞活性显著增强，并通过p38丝裂原活化蛋白激酶通路促进促炎分子及BDNF释放，导致突触信号传递增强和DRG神经元的过度活跃，而EA刺激足三里穴、昆仑穴显著下调P2X7受体及小胶质细胞活化，改善突触重建和炎症，缓解神经性疼痛^{[28, 52]}。

2.3 针刺缓解DPN中枢敏化

针刺抗中枢敏化机制被广为研究^[53]。笔者认为针刺通过干预脑区突触连接及调节神经递质分泌的方式缓解中枢敏化机制。

2.3.1 针刺干预中枢脑区突触连接

针对PDPN发病时的丘脑-皮层连接功能改变，针刺通过改善丘脑-脑区分区连接，增加包括感觉丘脑与左侧颞前回、左侧额中回连接，边缘丘脑与后扣带回连接，运动丘脑增强下行抑制信号，调节痛觉情感信号重组，减弱边缘丘脑与左侧楔前叶之间连接，减少疼痛信号输入及转化^[54]。Cao等^[55]通过静息态功能连接图像证实针刺显著减轻导水管周围灰质（PAG）与双侧楔前叶的功能连接，减少疼痛输入和焦虑整合。此外，作为脑内内啡肽镇痛的重要中转站，PAG被证实在2HzEA干预下接收下丘脑弓状核（ARC）β-内啡肽神经投射，形成ARC-PAG神经连接通路，通过解除γ-氨基丁酸对下行抑制信号的抑制作用实现镇痛^[56]。岛叶作为疼痛参与及情绪连接异常被证实对于DPN疼痛发病显著相关，EA针刺DPN患者足三里、三阴交等穴位后，示踪技术发现岛叶皮层κ-阿片受体及μ-阿片受体被激活并影响岛叶γ-氨基丁酸神经元，阻断疼痛厌恶情绪反复发作和痛觉敏化，而通过拮抗γ-氨基丁酸（GABA）受体则逆转EA的镇痛效果^[57-58]。显示出针刺影响皮层受体进而干预皮层连接，降低中枢疼痛敏化潜力。

2.3.2 针刺干预DPN中枢神经递质

在疼痛发病中，Sun等^[59]证实，使用EA干预足三里穴激活慢性疼痛小鼠前扣带回中GABA神经元，激活GABAA受体，缓解角叉菜胶诱导的疼痛感觉超敏和疼痛相关焦虑样行为。除GABA以外，内源性大麻素系统在EA干预中枢疼痛中也发挥重要作用，EA通过干预PAG及S1皮层内大麻素1R受体活性，抑制GABA中间神经元，从而解除对锥体神经元的抑制，改善因疼痛敏化造成的皮层兴奋性降低，实现中枢镇痛。在脊髓水平则通过干预大麻素2R受体活性，抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻脊髓及周围神经的炎症水平^[60]。针刺通过干预疼痛发作脑区的突触连接和神经递质，从而改善中枢疼痛敏化趋势，抑制脑内疼痛信号扩大和下传，发挥抗中枢疼痛敏化作用。

3 总结与讨论

文章总结DPN外周到中枢的疼痛发病机制，遵循外周代谢紊乱引发高炎症、高氧化应激态，诱发局部神经损伤，导致离子通道异常形成疼痛信号，并通过DRG传输至大脑岛叶、PAG、扣带回等疼痛中转站，进一步传递至大脑皮层，形成中枢突触可塑性变化，抑制下行抑制神经递质，扩大神经疼痛信号，形成脑内疼痛高敏化，最终诱发PDPN。针对PDPN发作，针刺表现出抗炎症、抗氧化、抗离子通道异常活化、抗中枢敏化的综合抗疼痛机制，显著改善PDPN患者生活质量，减轻疼痛带来的心理压力和焦虑情绪^[61]，同时未显现成瘾性、依赖性，表现出成为未来代替疗法的临床推广潜能^[62]。

但是笔者在研究过程中也发现几个问题。首先，目前的针刺镇痛研究大部分局限于动物实验，缺少大规模人群队列研究，针刺干预方式、治疗方案、选穴等缺乏临床证据，治疗方案难以规范，针刺镇痛疗效难以保证。第二，针刺对PDPN的镇痛效应研究缺乏连贯性，目前针刺改善外周代谢紊乱，减轻中枢敏化证据充分，但外周到中枢的完整机制链条模糊，人体针刺可视化效应不显著，无法区分针刺引发的外周及中枢变化，这对针刺临床推广是不利的，这也是未来针刺镇痛机制的重要研究方向。第三，依据中枢病理进展的PDPN疾病分期不明确，目前对DPN疾病分期集中于外周神经深、浅感觉异常及自主神经功能病变。中枢性敏化、核团突触连接异常造成疾病恶化仍未纳入临床诊疗，针刺介入干预疾病进展的窗口期也相对模糊。针对上述问题，笔者认为：一是继续深化针刺治疗DPN基础研究，以神经性疼痛为切入点，构建针刺治疗DPN的分子微观机制网；二是需要新技术、新方法介入，开展针刺镇痛可视化研究，重点在于区分针刺产生的外周及中枢效应，探索针刺介入DPN诊疗的最佳窗口期，提高针刺疗效，提升患者对针刺诊治DPN依从性和信任度；三是开展多层次、宽领域、多地点的人群队列研究，积累DPN针刺诊疗数据，完善针刺诊疗路径，为针刺诊治DPN提供更多循证依据。