心力衰竭（HF）是各种心血管疾病发展的终末阶段，其发病率与病死率居高不下，已成为全球公共卫生体系中亟待解决的重大慢病 ^[1]。HF不仅是心肌收缩功能受损或结构改变所致，更是一种涉及脂质代谢异常、炎症反应、能量代谢障碍与胰岛素抵抗等的多系统代谢性疾病过程 ^[2]。其中，血浆脂质紊乱被认为是推动动脉粥样硬化、心肌损伤与心肌重构的重要机制，是HF病程发生发展的关键分子环节 ^[3]。

张伯礼院士提出的“湿浊痰饮类病”理论认为，津液代谢失常可形成“湿、浊、痰、饮”4类病理产物，逐渐阻滞气机、损伤阳气、影响心脉运行 ^[4]。“湿浊痰饮类病”理论丰富了中医的临床治疗体系，“湿、浊、痰、饮”既是疾病的致病因素，又是病理产物，以“阴邪得祛，阳气得昭”为主要治疗思路 ^[5-7]。“湿浊痰饮类病”理论中“湿浊内停—痰饮聚结—阻滞心脉—阳气不振”的病机链条，与西医中“脂质蓄积—炎症及氧化应激—心肌功能下降”的病理机制呈现高度对应关系，为从中医角度理解HF的系统代谢性特征提供了理论支撑 ^[8-9]。

在理论体系向人群表型层面延伸时，中医体质学认为“湿浊痰饮”多源于脾失健运，水湿内停，最终表现为痰湿体质 ^[10]。现代研究亦证实，痰湿体质人群常具有肥胖、代谢迟缓、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等特征，与HF发生危险因素高度重叠，提示痰湿体质可能构成HF的高易感人群 ^[11-12]。

本研究在“湿浊痰饮类病”理论的指导下，拟初步以肥胖表征痰湿体质，结合现代组学技术，聚焦痰湿体质人群中与HF风险相关的血浆脂质标志物的识别。通过脂质组学数据挖掘潜在的易感代谢特征，并利用孟德尔随机化（MR）作为因果推断方法，明确脂质标志物在痰湿体质与HF风险之间的中介作用，从而为揭示痰湿体质“易病性”及其现代医学基础提供新的研究思路和靶点依据。

1 资料与方法 1.1 研究思路

本研究以“湿浊痰饮类病”思想为指导，MR为主要分析方法，逆方差加权（IVW）为主要计算模型，依次探究痰湿体质人群的HF发病风险是否增加、血浆脂质组学在HF中的代谢变化以及识别痰湿体质人群HF风险下的关键脂质标志物。由于目前国际公共遗传数据库尚未建立基于中医四诊（舌象、脉象、体征及体质量表）直接定义的痰湿体质全基因组关联研究（GWAS）表型，本研究参考既往体质学及代谢组学研究共识，将与痰湿体质高度重叠的“代谢异常/肥胖”遗传表型用作代理指标 ^[13-15]。痰湿体质临床特征包括体形肥胖、代谢迟缓、易疲倦、苔腻厚等，与现代肥胖、脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗密切相关，既往研究亦证实代谢性肥胖与痰湿体质存在较高一致性，因此本研究选取Finngen数据库中的“obesity”GWAS表型（finngen_R9_E4_OBESITY）作为痰湿体质的遗传代理变量，用于MR分析以反映痰湿体质相关代谢特征的遗传贡献。同时，为避免误解，本研究仅在遗传水平上模拟痰湿体质在代谢维度的可量化特征，并不等同于临床体质辨识，未来研究仍需结合中国人群四诊体质数据进一步验证。研究的具体流程见图 1。

1.2 数据来源

本研究使用的全部GWAS数据来源于国际公共数据库。痰湿体质人群的数据来源于Finngen数据库，编号为finngen_R9_E4_OBESITY；HF人群的数据来源于IEU Open GWAS数据库，编号为ebi-a-GCST009541；血浆脂质组学的数据来源于GWAS Catalog数据库，编号为GCST90301941-GCST90302173，该研究采用核磁共振代谢组学平台对血浆/血清样本中的循环代谢标志物进行高通量定量分析，主要包括脂蛋白亚类及其脂质组成、传统血脂指标、载脂蛋白、脂肪酸谱，以及小分子代谢物。所有检测数据均经过质量控制流程，包括标准化信号校正、批次效应去除、个体水平共变量校正与异常值剔除，并采用基于线性混合模型的GWAS分析方法以确保统计可靠性 ^[16]。

1.3 MR分析

本研究以IVW为核心算法，IVW是最常用的两样本MR计算模型，通过对多个遗传工具变量（SNP）的因果效应估计进行逆方差加权回归，在所有SNP均无水平多效性时，可提供一致性强、统计效率高的因果估计 ^[17]。尽管IVW在大规模数据中具备良好的稳定性和计算优势，本研究进一步使用加权中位数法、MR-Egger法、加权模型和简单模型，以探索复杂疾病中潜在的“暴露-结局”因果路径 ^[18]。本研究采用MR-Egger模型的截距以评估SNP水平多效性。

1.4 中介分析

本研究以两步MR分析法（two-step MR）以计算关键脂质标志物在痰湿体质人群HF风险中的中介效应。第一步，计算痰湿体质人群HF风险的因果效应，记为beta_k；第二步，计算痰湿体质人群与血浆脂质代谢物的因果效应，记为beta_m；计算血浆脂质代谢物与HF的因果效应，记为beta_n。脂质标志物的中介效应beta_mn= beta_m*beta_n，中介比例beta_p=（beta_mn/beta_k）* 100%，以beta_p > 0为具有显著中介效应 ^[19]。

1.5 统计学方法

本研究应用R4.5.0和R studio 2024.12.1完成全部统计分析，应用Two Sample MR 0.6.8进行MR分析，ggplot 23.5.1完成可视化，IVW显著性阈值设置为P < 0.05，水平多效性检验P > 0.05代表无水平多效性。

2 结果 2.1 痰湿体质人群的HF风险评估

本研究以痰湿体质人群的GWAS数据为暴露，HF数据为结局，暴露数据过滤参数设置为“P < 5×10^-8，clump_kb= 10 000，clump_r2=0.001”，剔除连锁不平衡后纳入32个SNPs作为工具变量进行统计分析，工具变量的相关信息，见表 1。两样本MR分析显示，痰湿体质显著增加HF风险[OR=1.205，95%CI（1.152，1.261），P < 0.001]。MR-Egger检验未发现显著水平多效性（P=0.498）。

2.2 与HF风险显著相关的血浆脂质代谢物

本研究以血浆脂质组学的GWAS数据为暴露，过滤参数设置为“P < 1×10^-5，clump_kb=10000，clump _r2=0.001”，以HF的GWAS数据为结局，显著性阈值根据BH矫正法设置为P < 0.000 2，剔除具有水平多效性（P < 0.05）的结果，MR分析显示，56种血浆脂质代谢物显著增加HF风险，结果见图 2。这些脂质主要分布于3大类：1）三酰甘油类——集中于小至中等颗粒极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL）。2）胆固醇类指标——集中于VLDL亚型。3）磷脂类——多呈现在HDL及VLDL粒径分布中。本研究进一步应用加权中位数、MR-Egger、加权模型及简单模型进行结果验证以确认结果的稳健性，2.3中30种具有中介效应的脂质标志物与HF的MR分析散点图见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.3 中介分析识别“痰湿体质—HF”之间的关键脂质标志物

本研究采用两步MR法探究痰湿体质人群HF风险中的关键脂质标志物，在2.2的基础上，进一步以痰湿体质人群的GWAS数据为暴露，过滤参数设置为“P < 5×10^-8，clump_kb=10 000，clump_r2= 0.001”，以2.2中筛选出的显著增加HF风险的血浆脂质代谢物为结局，MR分析显示痰湿体质与30种血浆脂质代谢物具有显著正向相关性，并计算效应量记为beta_m，根据2.1中痰湿体质到HF的效应量beta_k和2.2中血浆脂质代谢物到HF的效应量beta_n，计算中介效应beta_mn和中介比例beta_p。结果显示，30种血浆脂质代谢物可作为痰湿体质人群HF风险中的关键脂质标志物，具体信息见表 2，代谢网络示意图见图 3。

3 讨论

“湿浊痰饮类病”理论由张伯礼院士提出，认为津液异化可形成“湿、浊、痰、饮”4类病理产物，积久不化，损伤阳气，是多种慢性疾病的共同机制 ^[4，8]。本研究在该理论指导下，将“痰湿体质—脂质异常—HF风险”构建为一个连贯的因果链条，为“湿浊痰饮类病”在HF领域的现代化表达提供了思路。

本研究通过两步MR分析识别出30种在“痰湿体质—HF风险”路径中具有中介作用的血浆脂质标志物，但这些脂质在病理过程中所扮演的角色并非完全一致。从功能属性上看，这些中介脂质可大致归纳为3类：以VLDL相关胆固醇酯和三酰甘油为代表的促动脉粥样硬化与促炎性脂质；以脂蛋白B及其相关比例指标为代表的脂质颗粒数量与转运负荷标志物；以及部分HDL相关磷脂及脂质组成比例，反映脂质逆向转运和代谢稳态调节能力。从西医角度来看，这一代谢模式可能反映了痰湿体质人群普遍存在的脂质蓄积状态及能量代谢受损 ^[20]。小、中粒径VLDL颗粒因粒径更易进入血管内皮下层，其胆固醇酯含量升高可强化脂质在血管壁的沉积，并通过激活核转录因子-κB（NF-κB）、促进内皮细胞黏附分子表达而诱发炎症反应和内皮损伤，加速动脉粥样硬化的形成；进而导致冠状动脉灌注不足、心肌缺血与心肌重构，是促发HF的重要病理基础 ^[21-22]。同时，血浆三酰甘油升高不仅仅是能量贮存过剩的表现，还可诱导脂肪毒性、抑制心肌线粒体氧化能力、改变心肌底物利用方式，使心肌由“脂肪酸氧化驱动”状态转变为低效的“葡萄糖依赖”代谢模式，导致心肌能量供应进一步下降 ^[23]。此外，三酰甘油异常亦可促进胰岛素抵抗、加剧系统性代谢炎症和氧化应激，从而通过“代谢内分泌—心脏”轴进一步推动HF的发生与进展 ^[24-25]。脂蛋白B水平升高作为本研究另一个显著的中介指标，提示脂质颗粒数量增加而非单纯成分改变，这意味着循环系统内存在更强的脂质颗粒暴露负担 ^[26]。大量含APOB的动脉粥样硬化颗粒进入内皮层后，会促进泡沫细胞形成与斑块不稳定性，构成HF发生的远程代谢驱动来源 ^[27]。因此，从分子机制角度推测，痰湿体质所表现的“痰浊难化”可能对应为脂质颗粒清除效率下降、肝脏VLDL分泌升高与脂蛋白代谢平衡失调的综合表型，为传统中医理论与现代脂质代谢损伤提供可交叠的物理基础。

从中医视角来看，“湿浊痰饮类病”理论认为津液运化失常可导致湿浊内停、痰浊稽留并最终阻滞心脉，其病机链条可概括为“津液运化失司—湿浊中阻—痰浊稽留—心脉被阻” ^[4，8]。这一病理演变与西医所揭示的脂质异常累积、炎症反应激活、内皮损伤及心肌供能受限等分子通路具有较强的对应关系 ^[9]。值得注意的是，本研究所识别的关键脂质中介以小、中粒径VLDL及脂蛋白结构类指标为核心，其特征与中医所谓“痰浊质稠、积而不行”的特性高度契合，提示痰湿体质可能存在可量化的代谢分子表征，为传统“痰湿阻心”提供了可被现代脂质代谢机制解释的证据支持。但是另一方面，“湿浊痰饮类病”理论涉及多层面的理论体系，除了脂质代谢紊乱，还涵盖了水液代谢、气机运行、脏腑功能等多个方面，尤其是脾、肺、肾及三焦等脏腑的作用。虽然脂质代谢紊乱是“湿浊痰饮类病”理论在西医视角下的一个重要表现，但痰湿体质的复杂性不仅体现在脂质代谢异常，还涉及脾胃的运化功能、气机的运行等方面，因此未来研究应结合其他中医理论（如脾胃功能失调、水液代谢等）进一步深入探讨。

痰为百病之源”，中医历代医家多认为痰湿乃众多慢性病之根，张景岳曾提出“痰之为病，不但胸中有痰，凡病之变，皆可由痰而生。”脂质代谢异常，尤其是磷脂、鞘脂、三酰甘油等物质的紊乱，易形成“痰浊”，中医所谓“痰阻心脉”“浊阻气机”，从而影响心脏阳气的鼓动与血脉的畅通 ^[28]。现代研究亦指出，这类脂质异常可通过诱导炎症反应、内皮功能障碍及心肌重构，促进HF的发生 ^[29]。相关研究发现，羧肽酶Q（CPQ）、凝血酶受体1（F2R）、整合素αL亚基（ITGAL）可能介导了痰湿体质人群的HF风险 ^[30]。因此，痰湿体质并非仅为“证”，亦具有可量化的分子表征，其“痰”“湿”之象，可能在脂质代谢中得到具体映射。

尽管本研究初步探讨了痰湿体质人群在HF风险中的血浆脂质标志物，具有一定的创新性和启发意义，但仍存在若干局限性，值得在未来的中医临床与基础研究中进一步思考和完善。第一，本研究所使用的遗传与脂质组数据主要来源于欧洲人群，研究中以肥胖体质作为中医痰湿体质的类比，尚缺乏基于中国人群的真实临床分型信息，如舌苔、脉象等中医四诊资料。第二，本研究采用的是横断面的MR分析方法，虽然可以在一定程度上推断因果关系，但仍难以全面反映痰湿体质在HF发生发展过程中的动态变化特征。痰湿体质作为一个可以随时间演变的状态，其与HF风险之间的关系可能受到生活方式、环境因素、中药干预等多重因素的调节。第三，影响脂质代谢和HF风险的共同混杂因素，如社会经济地位、生活方式、其他疾病状态等，可能会对脂质代谢和HF风险产生交互作用，影响最终的研究结果。第四，目前的中介分析仅聚焦于血浆脂质代谢通路，尚未纳入中医所强调的“脾为生痰之源”“肾为水液之本”等整体调节理念所对应的其他代谢网络，如炎症因子、免疫细胞、微生物组等。中医体质的形成与调节涉及多系统协同作用，因此未来研究可尝试整合多组学数据，从多维度解析痰湿体质的分子特征，建立“体质—标志物—疾病”的精准干预路径，为中医药干预HF提供更系统的理论支持。

4 小结

本研究以“湿浊痰饮类病”理论为指导，融合现代脂质组学与因果推断方法，阐明了痰湿体质人群HF风险中的30种脂质标志物。这一发现不仅揭示了痰湿体质HF发病风险的研究提供了物质基础，也为中医“治未病”、精准辨体干预提供了新的研究思路。未来应进一步结合舌象、脉象等中医辨证要素，构建符合中医特色的人群数据库，推动“体质—标志物—疾病”一体化防治体系的建立，实现中医药在慢病防控中的高质量发展。