糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病导致的微血管病之一，以视网膜微血管瘤、出血、渗出、水肿、新生血管、玻璃体视网膜增殖性病变为特征 ^[1]。2023年，中国糖尿病视网膜病变和危及视力的糖尿病视网膜病变的患病率分别为16.3%和3.2% ^[2]。DR可进展为糖尿病性黄斑水肿（DME），而DME是常见的致盲疾病 ^[3]，因此及时治疗DR具有较高临床价值。现代治疗DR的方式分为手术治疗与药物治疗。手术治疗包括激光光凝术、玻璃体腔内注药术、玻璃体切割术等，但手术本身有一定风险，且存在疗效因人而异、患者依从性较差等限制因素 ^[4-5]；药物治疗分为针对基础疾病治疗、抗血管内皮生长因子治疗、糖皮质激素治疗等，临床治疗DR的药物为羟苯磺酸钙，虽有研究证实该药确有疗效，但该药存在胃肠道功能紊乱、皮疹与关节疼痛等不良反应 ^[6]。综上，仅凭西医治疗DR存在局限性，研究中医药治疗DR及其导致的DME对改善患者预后有重要意义。

DR属中医“内障”“暴盲”“视瞻昏渺”“云雾移睛”“血灌瞳神”等疾病范畴 ^[1]。近年来，许多学者把握“气阴两虚、血瘀络阻”这一贯穿DR始末的病机关键，发现中医药在改善DR患者眼底症状、视力水平、积血程度等方面具有显著优势 ^[7]。课题组对中医药治疗DR开展了大量研究，研究发现中医药治疗DR的随机对照试验（RCT）结局指标在测量方法与标准规范等方面具有明显差异，加大了数据整合与分析的难度，不利于临床疗效评价与后续系统评价的撰写。

核心指标集（COS）是指在特定健康领域的临床研究中，研究人员应报告的关键指标最小集合，是解决未报告或报告主要结局指标不完整、结局指标出现频次低等问题的有效方案 ^[8]。构建中医药治疗DR的COS有利于提升研究价值，避免既往研究成果浪费。目前针对DR的中医药治疗尚未建立统一的结局指标体系，因此，研究系统梳理了中医药治疗DR的结局指标应用现状，为构建核心指标集及开展更高质量研究提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

1）研究类型：RCT，语种为中文、英文。2）研究对象：临床确诊DR的患者，年龄、性别、病程、国籍不限。3）干预措施：试验组干预措施包括中药汤剂、中成药、针灸、推拿等方法，无论单用或联用西药均纳入，对照组干预措施不限。4）中文文献仅纳入发表在中国科学引文数据库、中文核心期刊、中国科技论文统计源期刊的文献。将文献中所有结局指标纳入统计分析。

1.2 排除标准

1）排除合并严重其他系统疾病的文献。2）儿科及护理相关文献。3）结局指标设定无临床相关指标的文献。4）会议论文及摘要。5）学位论文。6）页数≤1页的文献。7）无法获取全文的文献。8）重复发表的文献仅纳入数据最完整的1篇。

1.3 检索策略

计算机检索中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方知识服务平台（Wanfang Database）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed），英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science，检索时限为建库至2025年2月27日。中文检索词包括“糖尿病视网膜病变”“糖网病”“糖尿病性视网膜病变”“糖尿病眼病”“消渴内障”“消渴目病”“中医”“中西医”“中医药”“中草药”“中药”“中成药”“丸”“片”“胶囊”“颗粒”“穴位”“针刺”“艾灸”“推拿”“随机对照试验”“随机”等，英文检索词包括“diabetic retinopathy”“diabetic retinopathies”“medicine，Chinese traditional”“herbal medicine”“acupuncture”“moxibustion”“massage9“randomized controlled trial”“randomized”，根据各数据库具体情况采取主题词与自由词结合的方式进行检索。

1.4 文献偏倚风险评估

偏倚风险评估小组由3名研究员组成，其中2名研究员背靠背评价纳入文献偏倚风险，当研究员意见不一致时，寻求第3名研究员意见。采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评估，内容涵盖文献7个方面，包括：随机序列的产生方法、分配隐藏、对患者与研究人员的盲法、对结局分析人员的盲法、数据报告的完整性、是否存在选择性报告以及其他偏倚等，并将结果根据偏倚风险等级分为“HIGH”“UNCLEAR”“LOW”3个等级，采用Review Manager（Version 5.4.1）软件绘制文献偏倚风险评估图，并以文字辅助描述。

1.5 数据提取

对筛选后的文献基本信息汇总后导入Excel表格中（包括：文章题目、文章全部作者、发表年份、发表期刊；研究样本量、随机分组方法、是否进行分配隐藏、是否使用盲法、是否提及随访；中医证型、中医诊断标准、西医诊断标准、试验组干预措施、对照组干预措施、疗程、疗效测量工具、结局指标）并将结局指标严格按照《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》 ^[8]与COMET手册 ^[9]归类至中医病证、临床症状/体征、理化检测、远期预后、安全性事件、生活质量、经济学评估7大类，并规范结局指标名称。

1.6 统计学方法

采用Excel 2021软件对文献样本量、纳入研究的中医证型、干预措施、疗程、中西医诊断标准、中西医疗效评价标准、发表年份等文献基本特征与各结局指标分别进行描述性统计分析，并将各结局指标细分至亚项，描述其频数及频率。

2 结果 2.1 文献筛选流程

初步检索获得文献共4 529篇，经NoteExpress软件查重后排除重复文献1 517篇，通过筛查文献基本特征排除无关文献：排除文献来源期刊为非核心期刊的文献910篇，排除学位论文735篇，会议论文84篇，索引及专著27篇；通过筛查研究基本信息，阅读题目与摘要后，根据排除标准：排除基础实验研究369篇，综述、系统评价、Meta分析及其他非RCT研究271篇，排除研究对象非DR的文献及合并严重其他系统疾病的文献37篇，干预措施不含中医药干预措施的文献93篇，儿科及护理相关文献25篇，篇幅≤1页的文献22篇。无法获取全文的文献16篇。最终纳入423篇文献，其中中文文献420篇，英文文献3篇。筛选流程见图 1。

2.2 样本量

423篇RCTs共纳入39 387例患者，研究样本量最少30例，最多516例，平均每项研究样本量约93例。样本量小于40例的RCTs共10篇，40~69例的RCTs共146篇，70~99例的RCTs共150篇，100~129例的RCTs共67篇，超过130例（含130例）的RCTs共50篇，频率最高的样本量为80例（37次，8.7%）。样本量具体统计结果见表 1。

2.3 中医证型

将检索到的证型归纳并排序，在不改变原有证型含义的情况下，合并表述相似的证型。共166篇（39.24%）RCTs明确提及中医证型，其中11篇纳入中医证型超过1种。其余155篇RCTs中纳入最多的证型为气阴两虚、瘀血阻络证（59次，38.06%），共14种证型纳入次数≥2。使用频率排名前10位的证型见表 2。

2.4 干预措施

423篇RCTs中，中西医结合干预方案共233篇（55.08%），中医药干预方案共175篇（41.37%），多组平行RCT共15篇（3.55%）。319篇（75.41%）RCTs提及原发基础疾病的治疗，除外未明确提及药物名称的基础治疗，检索研究的干预措施：将所有RCTs的对照组干预措施与试验组干预措施分别归类并统计，同时合并相同药物的不同剂型，共检索出对照组干预措施90种，试验组干预措施238种。对照组使用频次排名前5位的干预措施为：羟苯磺酸钙（148次）、光凝治疗（67次）、复方血栓通片/胶囊/注射液（8次）、羟苯磺酸钙合并模拟剂（7次）、阿司匹林肠溶片（6次）。试验组使用频次排名前5的干预措施为：复方血栓通片/胶囊（26次）、芪明颗粒（18次）、复方丹参滴丸（17次）、和血明目片（9次）、密蒙花方（5次）。中医药疗法中，内治法共215种，以口服中成药、中药汤剂、注射中药注射液为主，内治、外治法相结合的治疗方法共12种，以口服中药结合针刺、口服中药结合中药离子导入为主，外治法共11种，以针刺、中药离子导入结合耳穴压丸为主（试验组已剔除未注明具体药物名称的中医药干预措施，如：口服中药、中药组方、中药验方、中医辨证论治等）。干预措施具体统计结果详见表 3。

2.5 疗程

407篇RCTs明确提及疗程，其中最短疗程7 d，最长疗程3年，频次最高疗程为3个月（122篇），其次为12周（47篇）。对于疗程为区间范围的研究，取其疗程区间的中位数进行统计（1个月以30 d计，1年以365 d计）。407篇RCTs的疗程分布见表 4。

2.6 中西医诊断标准 2.6.1 中医诊断/辨证标准

137篇RCTs注明了中医诊断/辨证标准，其中15篇（3.55%）注明了两种及以上的诊断/辨证标准，其中使用频次较高的为《中药新药临床指导原则（试行）》 ^[10]（68次，44.44%）、《糖尿病视网膜病变中医诊疗标准》（2011年版）^[11]（20次，13.07%）。中医诊断/辨证标准的具体统计结果见表 5。

2.6.2 西医诊断标准

307篇（72.58%）RCTs注明了西医诊断标准，其中101篇（23.88%）注明了两种及以上的诊断标准。其使用频次较高的为《中国糖尿病视网膜病变临床治疗指南（2014年）》 ^[12]（59次，14.46%）、《糖尿病视网膜病变分期标准》 ^[13]（49次，12.01%）。西医诊断的具体结果见表 6。

2.7 疗效评价标准 2.7.1 中医疗效评价标准

60篇（14.18%）RCTs提及中医证候/症状疗效的评价标准，下表仅列出使用频次>2的评价标准，其中使用频率最高的为《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[10](35次，58.33%）。中医证候/症状疗效评价标准的具体结果见表 7。

2.7.2 西医疗效评价标准

190篇（44.92%）RCTs注明了西医疗效的评价标准，其中15篇（3.55%）注明了两种及以上的评价标准。其中使用频次较高的为《中药新药临床指导原则（试行）》 ^[10]（63次，30.73%）、《中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》 ^[12]（11次，5.37%）、《中医病证诊断疗效标准》（1994年版）^[14]（11次，5.37%）。使用频次排名前5的评价标准见表 8。

2.8 偏倚风险评估

使用RevMan软件评估文献的偏倚风险并绘制偏倚风险评估图，结果见图 2。其中，随机分配结果产生条目中，低偏倚风险共175篇，以随机数字表法为主，高偏倚风险共18篇，包括就诊顺序、就诊日期、住院号奇偶数分配法等，其余230篇未提及随机分配方法，偏倚风险归为不确定；分配隐藏条目中，仅5篇提及分配隐藏方法，为低偏倚风险，其余418篇偏倚风险不确定；针对研究对象与研究人员的盲法条目中，低偏倚风险文献11篇，其余412篇偏倚风险不确定；针对结局评估人员的盲法中，仅1篇明确提及该项，为低偏倚风险，其余422篇偏倚风险不确定；数据报告完整性条目中，明确提及随访或随访时点的共79篇，归为低偏倚风险，治疗前后例数不符而未报告的共1篇，归为高偏倚风险，其余343篇风险不确定。选择性报告偏倚条目中，治疗前后例数不符而未报告的共1篇，归为高偏倚风险，其余422篇偏倚风险不确定；所有文献的其他偏倚风险均不确定。

2.9 文献发表年份

423篇RCTs的发表时间跨度较大，最早为1999年，最晚为2025年。当年发表文献篇数排名前10的年份依次为2009年（39篇，9.2%）、2019年（33篇，7.8%）、2017年（31篇，7.3%）、2018年（30篇，7.0%）、2013年（27篇，6.3%）、2011年（27篇，6.3%）、2012年（25篇，5.9%）、2016年（23篇，5.4%）、2020年（21篇，4.9%）、2015年（21篇，4.9%）。年度发文量具体统计结果见图 3。

2.10 结局指标 2.10.1 指标域及使用种类、频数

423篇RCTs共报告结局指标385种，频数2 830次，对上述指标按照其特征，在不改变原意的情况下剔除重复项，并将结果归为7类：中医病证（4种，129次）、临床症状/体征（158种，1 205次）、理化检测（197种，1 326次）、生活质量（13种，22次）、远期预后（8种，31次）、安全性事件（5种，117次）、经济学指标（0种，0次）。具体指标域见图 4。

2.10.2 具体指标应用频数

应用率排名前10位的结局指标分别为：总有效率（283次，66.90%）、视力（106次，25.06%）、不良反应（78次，18.44%）、糖化血红蛋白（68次，16.08%），具体排名详见表 9，应用率 > 1%（应用频数 > 4次）的全部结局指标见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

3 讨论

RCT在医学临床实践中为高证据等级，而结局指标的选择影响了RCT的实验设计。本研究系统检索了中英文7大数据库自建库至2025年2月27日发表的中文核心期刊文献及英文文献，筛选后共纳入423篇RCTs，结局指标385种，使用频数2 830次。上述结局指标充分证实，中医药疗法不仅在改善患者视物模糊等临床症状方面具有确切的临床疗效，亦能显著提升患者视力水平及相关理化检测指标，同时有效改善患者生活质量，减少并发症发生与疾病复发率，且具备良好安全性。本研究纳入的文献覆盖了从非增殖期DR至DME的全病程阶段，涵盖疾病不同进展时期，充分彰显了中医药干预DR的有效性、系统性与全面性。这些研究不仅是辨证论治与整体观念等中医药智慧结晶的集中体现，也为开展中医药治疗DR的循证医学研究做出了重要贡献，然而，既往研究仍有部分局限，以下进行简要讨论。

3.1 总体偏倚风险欠控制

423篇RCTs中，193篇（45.63%）明确提及了随机分配方法，多数研究为“随机数字表法”分组，归为低偏倚风险，18篇（4.26%）以“就诊/入院顺序”“就诊日期”及“住院号奇偶数”为分组依据，归为高偏倚风险。5篇（1.18%）文献明确提及了分配隐藏方法，文献总体选择性偏倚风险不明。18篇（4.29%）文献明确提及盲法，其中11篇（2.60%）为双盲研究，1篇为针对研究评估人员的盲法。盲法的报告有利于评估研究实施偏倚和测量偏倚风险。然而，以中药汤剂为干预措施的RCT，由于患者可以主观识别中药汤剂口味，且模拟剂的制备存在明显技术瓶颈，增加了盲法实施的难度。

3.2 中医辨证分型欠统一

辨证论治为中医药治疗的核心特色之一，423篇RCTs中，166篇（39.24%）明确提及中医证型，证型报告频率不足50%。此外，部分研究涉及的证型名称未进行规范化处理，其证型表述含义相近但用词存在差异，以“气阴两虚、瘀血阻络证”为例，其相关的同义表述共16种，这些表述往往涉及同义词的替用与文字顺序的调换，如：“血瘀络阻、气阴两虚证”“气阴两虚兼血瘀证”“气阴两虚、络脉瘀阻证”等，这些不规范的表述为后续开展二次研究带来了不便。

3.3 结局指标名称欠规范

在统计过程中，研究者发现部分研究的结局指标名称存在不规范、不准确的问题，如“血糖”“血脂”“餐后血糖”“黄斑厚度”等，其中“黄斑厚度”这一结局指标的使用率达8.51%。此类指标的指代不明，可能对二次研究人员产生误导。“黄斑中心凹厚度”这一结局指标是评估DME患者病情的重要指标之一，其增厚与视力下降密切相关 ^[15]，本研究发现该结局指标的同义表述包括“黄斑中心视网膜厚度”“黄斑中心凹视网膜厚度”“黄斑中心凹1 mm直径视网膜厚度”等。385种结局指标中逾半数应用率小于1%，结局指标种类繁杂，增加了研究人员整合信息的难度。

3.4 复合结局指标欠完善

“总有效率”共被使用283次，为本研究中使用频次最高的结局指标，应用率66.90%，占全部指标使用频次的10.00%。然而，近年来有学者指出 ^[16]，该指标存在一定误用情况。“总有效率”等复合结局指标使用的主要依据是2002年出版的《中药新药临床指导原则（试行）》 ^[10]。以总有效率为代表的疗效型复合结局指标，结局指标间异质性较大，且部分结局指标的评价标准基于研究者自身的主观评价，缺乏客观量化的标准。这些主观指标为中医药治疗的特有指标，因此，该类指标的误用可能使高质量Meta分析难以开展。

3.5 主次结局指标欠明确

423篇RCTs中，仅5篇（1.18%）报告了主要结局指标与次要结局指标。CONSORT声明中明确指出 ^[17]：试验方案必须预先定义主要、次要结局指标。注明试验的主要、次要结局指标，对明确研究侧重点有重要作用，有利于计算更精确的样本量，有效控制Ⅰ、Ⅱ类错误，增强实验总体可信度，控制实验成本，避免资源浪费。

3.6 经济结局指标欠补充

患者治疗支出是试验设计人员需考虑的因素，而中医药因其简便廉验的经济学效益，在减轻患者经济负担方面有一定作用。本研究检索得到的文献中，尚无评估患者住院时间的结局指标，2篇文献提及患者用药种数，但仅作为试验的基线评估，而非结局指标。《健康中国行动（2019—2030年）》 ^[18]指出，糖尿病作为中国4大慢性病之一，长期管理仍需要社会与个人共同参与。因此，将糖尿病及其并发症管理的经济负担纳入试验研究的结局指标，不仅有利于患者控制疾病进展，还有利于证明中医药治疗具有良好效益，加速中医药成果转化。

3.7 改进措施

RCT应采用低偏倚风险的随机法，报告分配隐藏和盲法情况，降低方法学偏倚，有研究指出，当样本量为100~200例且分层因素为2~ 3个且每个因素仅有2个水平时，推荐使用分层区组随机而非随机数字表法 ^[19]；当干预措施为中药汤剂时，传统意义上的盲法存在一定困难，但可采用对结论分析人员的盲法。其次，应明确主次结局指标，主要结局指标集中反映对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件 ^[20]，DR及其进展导致的DME是糖尿病患者失明的主要原因，因此失明往往是DR患者最为关心的终点事件，建议用失明例数或失明率作为主要结局指标；当难以获取失明这一终点事件时，可采用替代指标评估黄斑水肿程度，建议选取仪器可测量且与失明发生相关性强的指标。此外，应当优化复合结局指标，复合结局指标的测量工具应当是领域共识，避免自拟疗效标准；尽管部分文献采用了较为明确的分级评价，如“治愈率”“愈显率”等，但该类结局指标使用率仍然较低。最后，研究人员应当完善经济学指标，明确患者完成治疗所承受的经济负担。

3.8 本研究的不足与展望

本研究存在以下几点问题：1）纳入文献的类型仅为RCT。2）未统计试验注册情况、测量工具与随访时点等数据。3）因纳排标准导致研究过程中部分文献信息缺失，增加了偏倚风险。4）欠缺Delphi法的实施，未达成不同结局指标重要程度的共识。

综上所述，本研究通过检索建库至今所有中医药治疗DR的RCT，对当前RCT的结局指标进行了初步分析。未来拟在本研究基础上进一步研究，纳入可供循证医学研究的高质量文献，以及文献更全面的信息，严格把控研究纳排与统计过程，减少研究的偏倚风险，同时实施Delphi问卷调查，强化结局指标共识，进一步推动中医药高质量发展与国际化发展。