2026, Vol. 43文章信息
- 王玉茜, 张艳, 张卫丽.
- WANG Yuqian, ZHANG Yan, ZHANG Weili.
- 连翘苷调控SphK1/S1P/S1PR1通路对H2O2诱导的心肌细胞损伤的影响
- Effect of phillyrin on H2O2-induced cardiomyocyte damage by regulating the SphK1/S1P/S1PR1 pathway
- 天津中医药, 2026, 43(7): 886-893
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(7): 886-893
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.07.10
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文章历史
- 收稿日期: 2026-03-28
引用本文 |
氧化应激在心血管疾病的病理机制中扮演关键角色，其中活性氧（ROS）作为细胞信号传导的重要介质，其积累过量则是心血管疾病发展的关键病理因素[1]。研究表明，氧化应激失衡与心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、心力衰竭等多种心血管疾病的发病机制密切相关[2-3]。在正常生理环境中，ROS产生与内源性抗氧化防御系统保持动态平衡。然而，当机体遭遇缺血缺氧、炎症刺激或代谢紊乱等病理状态时，氧化还原平衡被打破，而心肌组织对氧化应激损伤尤为敏感，进而导致心肌细胞凋亡[4]。因此，探索能够抑制氧化应激反应，减轻心肌损伤的药物对治疗心血管疾病尤为关键。连翘苷（Phi）是木犀科植物连翘中的关键活性成分，属于木脂类化合物，其包括多种药理作用，如抗炎、抗氧化、抗菌等[5-6]。研究表明，Phi可改善心脏肥大小鼠心功能，有效缓解去甲肾上腺素诱导的心脏肥大和炎症反应[7]。猜测Phi可能对H2O2诱导的心肌细胞损伤也具有显著改善作用。但目前尚无研究阐明Phi对H2O2诱导的心肌细胞损伤的潜在保护机制。鞘氨醇激酶1（SphK1）/1-磷酸鞘氨醇（S1P）/1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）信号轴是细胞代谢与信号传导关键枢纽。相关研究表明，抑制SphK1/S1P/S1PR1轴能够改善心肌缺血再灌注损伤大鼠心功能障碍和心肌细胞凋亡[8]。所以，本研究通过H2O2诱导的心肌细胞氧化应激损伤模型，探究Phi对心肌细胞的保护作用及其分子机制。
1 材料与方法 1.1 细胞株及培养条件采用H9c2心肌细胞系[购自亿泽丰生物科技（上海）有限公司，货号：YCL-0349]作为实验模型。选用DMEM高糖培养基，添加10%优质胎牛血清，补充1%青霉素-链霉素双抗进行培养，培养环境为37 ℃，5%CO2浓度，培养至对数生长期进行相关实验。
1.2 试剂及相关仪器Phi（货号：BK-DZ0912）购自帛科生物技术公司；CCK-8试剂盒（货号：CCK001）购自博鹭腾生物科技；5-乙炔基-2’-脱氧尿嘧啶核苷（EDU）细胞增殖试剂盒（货号：C10338）购自锐博生物科技；细胞凋亡检测试剂盒（货号：BES-20242CR）购自博尔森生物科技；乳酸脱氢酶（LDH，美国Linco）、活性氧（SOD，美国Linco）、过氧化氢酶（CAT，美国Linco）、丙二醛（MDA，美国eBioscience）酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（货号：HZ-E13272、HZ-E13664、HZ-E13557、HZ-0058E）购自沪震实业公司；ROS检测试剂盒[2’，7’-二氯二氢荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）荧光法，货号：LKG1659]购自科梦达生物科技；JC-1检测试剂盒、活化的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9（Cleaved Caspase-9）抗体（货号：RA20023、APRab00817）购自恩玑生命科技公司；Bax、SphK1、S1PR1抗体（货号：K002397P、K001579P、K008954P）购自索莱宝科技公司；细胞周期蛋白D1（CyclinD1）、S1P抗体（货号：bs-20596R、bs-19355R）购自博奥森生物技术；多功能酶标仪（型号：BioTek0001）购自隐智科学仪器公司；流式细胞仪（型号：FACSCanto Ⅱ）购自北嘉美仪生物科技；荧光显微镜（型号：MF43-N）购自莱弗思生物实验器材公司。
1.3 实验方法 1.3.1 构建模型及Phi浓度筛选根据文献[9]和前期预实验，采用200 µmol/L的H2O2诱导24 h，建立心肌细胞损伤模型。将H9c2细胞和H2O2处理后的H9c2细胞分别接种至96孔板，然后分别加入梯度浓度Phi溶液，浓度为0、2.5、5、10、20、40 µmol/L，每个浓度设置6个复孔，继续培养24 h，每孔加入10 µL CCK-8试剂，避光反应1 h，通过酶标仪测定吸光度后，计算细胞存活率并筛选合适Phi浓度处理细胞。
1.3.2 细胞分组处理将H2O2处理后H9c2细胞随机分为H2O2组、连翘苷低剂量组（L-Phi组）、连翘苷中剂量组（M-Phi组）、连翘苷高剂量组（H-Phi组）、连翘苷高剂量+pcDNA-NC组（H-Phi+NC组）以及连翘苷高剂量+pcDNA-SphK1组（H-Phi+SphK1组）以及未经H2O2处理正常培养的H9c2细胞为NC组。L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组通过前期实验确定细胞Phi处理浓度分别为5、10、20 µmol/L；H-Phi组+NC组细胞通过20 µmol/L Phi和转染SphK1阴性对照同时干预处理24 h；H-Phi组+SphK1组细胞使用20 µmol/L Phi和转染SphK1质粒处理24 h。
1.3.3 检测细胞增殖能力将各组细胞以密度为2×105个/孔进行接种培养24 h，每孔加入100 µL EDU工作液，继续培养2 h，加入4%多聚甲醛固定30 min，每孔继续加入500 µL Click Chemistry反应混合液（避光）反应30 min，DAPI染核处理10 min，使用荧光显微镜观察，Image J软件对荧光信号进行定量分析。
1.3.4 检测细胞凋亡能力收集各组细胞至无菌离心管，PBS进行洗涤处理，随后使用适量缓冲液重悬细胞，取100 µL单细胞悬液转移至标记好的流式检测管中，先加入5 µL Annexin V-FITC荧光标记物，然后加入5 µL碘化丙啶核酸染料，置于室温避光反应15 min，结束后立即补加400 µL缓冲液轻柔混匀。上机前使用先对流式细胞仪进行校准，然后进行上机检测，FlowJo软件分析细胞凋亡率。
1.3.5 乳酸脱氢酶（LDH）释放量以及氧化应激相关因子水平检测细胞进行“1.3.2”细胞分组干预后，吸取细胞培养上清液，按照标准操作进行样本处理，通过ELISA试剂盒处理，并使用酶标仪检测LDH和氧化应激因子（SOD、CAT、MDA）水平。
1.3.6 检测线粒体ROS水平将各组细胞悬液浓度调整至1×105个/孔接种于预先放置无菌细胞爬片的24孔培养板，静置培养24 h。取出DCFH-DA原液并使用专用稀释液进行稀释，新鲜配制10 µmol/L工作液。将各组细胞经过室温固定后，每孔加入100 µL DCFH-DA工作液，避光环境下反应30 min，采用含防淬灭剂的DAPI处理后封片，使用软件分析荧光强度作为ROS水平相对定量。
1.3.7 检测线粒体膜电位（MMP）变化收集各组细胞悬液，加入预冷的JC-1染色工作液（按说明书1∶100稀释于无血清培养基），采用涡旋振荡器低速混匀，严格避光条件下孵育30 min。然后进行3次离心洗涤（离心半径10 cm），去除剩余的JC-1染色液。使用共聚焦显微镜进行观察，其中绿色通道的激发波长485 nm，发射波长535 nm；红色通道的激发波长550 nm，发射波长600 nm，通过Image J软件分析计算红/绿荧光强度比值即为MMP变化。
1.3.8 检测细胞增殖、凋亡及SphK1/S1P/S1PR1通路相关蛋白表达采用改良型RIPA裂解液（含1% 蛋白酶抑制剂混合物）在冰上裂解细胞30 min，随后离心15 min（12 000×g）获取上清液，蛋白质浓度测定采用BCA法，通过标准曲线计算蛋白浓度后，配置分离胶和浓缩胶，上样量30 µg总蛋白/孔。然后进行电泳，半干转印系统将蛋白转移至膜，置于5%脱脂牛奶-TBST溶液中，摇床上封闭1.5 h，一抗CyclinD1（1∶1 000）、Bax（1∶1 500）、Cleaved Caspase-9（1∶1 500）、SphK1（1∶1 200）、S1P（1∶1 200）、S1PR1（1∶1 200）4 ℃摇床过夜反应。二抗孵育采用HRP标记相应种属二抗（1∶5 000），室温振荡反应1 h。通过滴加超敏ECL发光试剂显影，软件进行分析，蛋白表达为目标蛋白与内参β-actin灰度比值，实验重复次数3次。
1.4 统计学方法实验数据主要利用GraphPad Prism 9进行处理。数据采用均数±标准差（x±s）表示，首先进行方差齐性检验，满足方差齐性假设后实施单因素方差分析进行组间比较，进一步采用SNK-q检验进行两两比较。以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 实验结果 2.1 Phi对细胞活力影响与0 µmol/L相比，2.5、5、10、20、40 µmol/L处理的H9c2细胞存活率无统计学意义（P > 0.05）；而处理H2O2诱导的H9c2细胞存活率升高（P<0.05）。根据实验结果，使用5、10、20 µmol/L进行后续细胞处理浓度。见图 1、图 2。
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| 图 1 Phi对H9c2细胞存活率影响（x±s，n=6） Fig. 1 Effect of Phi on the survival rate of H9c2 cells (x±s, n=6) |
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| 注：与0 µmol/L比较，*P<0.05。 图 2 Phi对H2O2诱导的H9c2细胞存活率影响（x±s，n=6） Fig. 2 Effect of Phi on H2O2-induced H9c2 cell viability (x±s, n=6) |
H2O2组与NC组相比，细胞EDU阳性细胞率、CyclinD1表达降低（P<0.05）；L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组与H2O2组相比，细胞EDU阳性细胞率、CyclinD1表达升高（P<0.05）；与H-Phi组、H-Phi +NC组相比，H-Phi + SphK1组细胞EDU阳性细胞率、CyclinD1表达降低（P<0.05）。见图 3、图 4、表 1。
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| 图 3 各组细胞增殖变化（×200） Fig. 3 Cell proliferation in each group (×200) |
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| 注：A，NC组；B，H2O2组；C，L-Phi组；D，M-Phi组；E，H-Phi组；F，H-Phi+NC组；G，H-Phi+SphK1组。 图 4 细胞增殖相关蛋白检测 Fig. 4 Detection of cell proliferation-related proteins |
| 组别 | n | EDU阳性细胞率(%) | CyclinD1 |
| NC组 | 6 | 42.84±5.37 | 1.02±0.15 |
| H2O2组 | 6 | 10.26±1.92* | 0.37±0.04* |
| L-Phi组 | 6 | 15.43±1.68# | 0.46±0.05# |
| M-Phi组 | 6 | 24.72±2.53# | 0.68±0.07# |
| H-Phi组 | 6 | 36.95±4.36# | 0.91±0.11# |
| H-Phi+NC组 | 6 | 38.69±4.25 | 0.89±0.09 |
| H-Phi+SphK1组 | 6 | 17.38±2.79△▽ | 0.56±0.07△▽ |
| 注：与NC组比较，*P<0.05；与H2O2组比较，#P<0.05；与H-Phi组比较，△P<0.05；与H-Phi+NC组相比，▽P<0.05。 | |||
H2O2组细胞凋亡率、Bax、Cleaved Caspase-9表达高于NC组（P<0.05）；L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组细胞凋亡率、Bax、Cleaved Caspase-9表达低于H2O2组（P<0.05）；H-Phi+SphK1组细胞凋亡率、Bax、Cleaved Caspase-9表达高于H-Phi组、H-Phi+NC组（P<0.05）。见图 5、图 6、表 2。
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| 图 5 各组细胞凋亡变化 Fig. 5 Changes in apoptosis in each group |
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| 注：A，NC组；B，H2O2组；C，L-Phi组；D，M-Phi组；E，H-Phi组；F，H-Phi+NC组；G，H-Phi+SphK1组。 图 6 细胞凋亡相关蛋白检测 Fig. 6 Detection of apoptosis-related proteins |
| 组别 | n | 细胞凋亡率(%) | Bax | Cleaved Caspase-9 |
| NC组 | 6 | 1.29±0.18 | 0.42±0.06 | 0.39±0.05 |
| H2O2组 | 6 | 38.45±4.63* | 1.02±0.14* | 0.98±0.12* |
| L-Phi组 | 6 | 29.74±3.57# | 0.78±0.08# | 0.75±0.09# |
| M-Phi组 | 6 | 17.36±1.96# | 0.62±0.07# | 0.56±0.08# |
| H-Phi组 | 6 | 8.67±1.34# | 0.49±0.05# | 0.43±0.06# |
| H-Phi+NC组 | 6 | 9.12±0.97 | 0.51±0.06 | 0.42±0.05 |
| H-Phi+SphK1组 | 6 | 24.68±3.02△▽ | 0.75±0.09△▽ | 0.69±0.08△▽ |
| 注：与NC组比较，*P<0.05；与H2O2组比较，#P<0.05；与H-Phi组比较，△P < 0.05；与H-Phi+NC组比较，▽P<0.05。 | ||||
H2O2组细胞SOD、CAT水平比NC组低，LDH、MDA水平比NC组高（P<0.05）；L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组细胞SOD、CAT水平比H2O2组高，LDH、MDA水平比，H2O2组低（P<0.05）；H-Phi+ SphK1组细胞SOD、CAT水平比H-Phi组、H-Phi+ NC组低，LDH、MDA水平比H-Phi组、H-Phi+NC组高（P<0.05）。见表 3。
| 组别 | n | SOD (U/mL) | CAT (U/mL) | LDH (U/L) | MDA (mmol/L) |
| NC组 | 6 | 79.24±9.35 | 13.75±1.89 | 38.57± 5.38 | 1.95±0.23 |
| H2O2组 | 6 | 21.86±3.42* | 2.49±0.28* | 126.72±18.96* | 8.24±0.97* |
| L-Phi组 | 6 | 29.75±3.28# | 4.37±0.54# | 97.43±10.65# | 6.89±0.73# |
| M-Phi组 | 6 | 52.37±6.59# | 6.22±0.68# | 73.29± 9.31# | 5.02±0.64# |
| H-Phi组 | 6 | 68.53±7.64# | 11.85±1.72# | 49.96± 6.69# | 2.69±0.28# |
| H-Phi+NC组 | 6 | 67.08±7.16 | 11.29±1.45 | 47.68± 5.83 | 2.53±0.31 |
| H-Phi+SphK1组 | 6 | 36.92±4.37△▽ | 4.56±0.64△▽ | 91.54±11.42△▽ | 6.37±0.65△▽ |
| 注：与NC组比较，*P<0.05；与H2O2组比较，#P<0.05；与H-Phi组比较，△P<0.05；与H-Phi+NC组比较，▽P<0.05。 | |||||
与NC组比较，H2O2组细胞MMP降低，ROS荧光强度升高（P<0.05）；与H2O2组比较，L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组细胞MMP升高，ROS荧光强度降低（P<0.05）；与H-Phi组、H-Phi+NC组比较，H-Phi+SphK1组细胞MMP降低，ROS荧光强度升高（P<0.05）。见图 7、图 8、表 4。
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| 图 7 各组细胞ROS水平变化（×400） Fig. 7 Changes of ROS level in each group (×400) |
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| 图 8 各组细胞MMP变化（×400） Fig. 8 Cell MMP changes in each group (×400) |
| 组别 | n | MMP(红/绿荧光强度比) | ROS荧光强度 |
| NC组 | 6 | 1.25±0.16 | 2.36±0.29 |
| H2O2组 | 6 | 0.34±0.04* | 13.82±1.67* |
| L-Phi组 | 6 | 0.46±0.07# | 10.51±1.18# |
| M-Phi组 | 6 | 0.81±0.09# | 7.27±0.92# |
| H-Phi组 | 6 | 1.09±0.12# | 3.75±0.58# |
| H-Phi+NC组 | 6 | 1.12±0.14 | 3.59±0.46 |
| H-Phi+SphK1组 | 6 | 0.59±0.06△▽ | 8.64±0.95△▽ |
| 注：与NC组比较，*P<0.05；与H2O2组比较，#P<0.05；与H-Phi组比较，△P<0.05；与H-Phi+NC组比较，▽P<0.05。 | |||
H2O2组与NC组相比，细胞SphK1、S1P、S1PR1表达升高（P<0.05）；L-Phi组、M-Phi组、H-Phi组与H2O2组相比，细胞SphK1、S1P、S1PR1表达降低（P<0.05）；H-Phi+SphK1组与H-Phi组、H-Phi+NC组相比，细胞SphK1、S1P、S1PR1表达升高（P<0.05）。见图 9、表 5。
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| 注：A为NC组；B为H2O组；C为L-Phi组；D为M-Phi组；E为H-Phi组；F为H-Phi+NC组；G为H-Phi+SphK1组。 图 9 细胞SphK1/S1P/S1PR1通路相关蛋白检测 Fig. 9 Detection of SphK1/S1P/S1PR1 pathway-related proteins in cells |
| 组别 | n | SphK1 | S1P | S1PR1 |
| NC组 | 6 | 0.34±0.06 | 0.41±0.05 | 0.38±0.04 |
| H2O2组 | 6 | 0.98±0.11* | 1.04±0.13* | 0.96±0.11* |
| L-Phi组 | 6 | 0.79±0.08# | 0.86±0.11# | 0.74±0.09# |
| M-Phi组 | 6 | 0.61±0.09# | 0.65±0.07# | 0.59±0.06# |
| H-Phi组 | 6 | 0.45±0.05# | 0.49±0.06# | 0.43±0.05# |
| H-Phi+NC组 | 6 | 0.43±0.06 | 0.52±0.05 | 0.41±0.04 |
| H-Phi+SphK1组 | 6 | 0.75±0.09△▽ | 0.81±0.08△▽ | 0.69±0.07△▽ |
| 注：与NC组比较，*P<0.05；与H2O2组比较，#P<0.05；与H-Phi组比较，△P<0.05；与H-Phi+NC组比较，▽P<0.05。 | ||||
心血管系统功能障碍与氧化还原失衡存在显著关联。在生理状态下，基础浓度的ROS作为重要的信号传导介质，参与调控血管内皮功能及平滑肌细胞增殖，影响心肌细胞收缩-舒张等过程。然而，当ROS的产生与清除失衡，导致其浓度超过生理阈值时，会引起氧化应激反应，造成线粒体功能障碍，最终诱发不可逆的心肌细胞损伤，加速心血管疾病进展[10-11]。因此，维持氧化-抗氧化系统动态平衡和抑制心肌细胞凋亡，已成为心血管系统疾病防治的重要研究方向。H2O2作为重要的ROS成员，因其可控的氧化应激诱导能力，被广泛用于建立体外心肌损伤模型。本研究通过200 µmol/L H2O2诱导H9c2心肌细胞氧化损伤模型，结果显示，细胞存活率、EDU阳性细胞率、MMP减少，凋亡率、ROS水平增加，与周云洁等[12]研究结果一致，提示细胞氧化应激损伤模型成功建立。
连翘作为木犀科连翘属的代表性药用植物，其活性成分Phi在现代医药领域获得广泛关注，尤其在心血管系统保护方面展现出卓越的治疗潜力。杨宁等[13]研究表明，Phi能够促进缺氧诱导H9c2心肌细胞存活，抑制氧化应激反应和细胞凋亡。柳洋等[14]研究发现，Phi能够降低高糖诱导的H9c2心肌细胞氧化应激和炎症反应，抑制细胞凋亡，促进增殖，减轻细胞损伤。本研究结果显示，经过Phi处理后，H2O2诱导H9c2心肌细胞存活率、EDU阳性细胞率、CyclinD1表达、MMP水平增加，凋亡率、Bax、Cleaved Caspase-9表达、ROS水平减少，说明Phi能够抑制H2O2诱导的心肌细胞凋亡，减少ROS释放，减轻线粒体损伤，促进其增殖。MDA是脂质过氧化反应的终末代谢产物，其浓度反映氧化应激损伤严重程度[15]。当心肌细胞等组织细胞受到ROS的攻击导致膜结构损伤时，LDH会从受损细胞中大量释放，可间接反映心肌细胞损伤程度[16]。SOD、CAT是机体重要的内源性抗氧化酶，能够有效清除细胞内ROS，与心血管疾病等多种病理过程密切相关[17]。本研究结果显示，H2O2诱导H9c2心肌细胞SOD、CAT水平降低，LDH、MDA水平升高，与谷文健等[18]研究结果一致。经过Phi处理后，细胞LDH、MDA水平降低，抗氧化酶水平升高，提示Phi能够抑制氧化应激反应，减轻心肌细胞损伤。这些研究结果提示Phi可能通过抑制氧化应激反应，减轻ROS造成的线粒体细胞损伤，抑制细胞凋亡。
SphK1能够通过催化鞘胺醇磷酸化生成S1P，而S1P可通过特异性转运蛋白分泌至细胞外，以自分泌或旁分泌方式激活细胞表面S1PR1，与心血管疾病的发病机制密切相关[19]。任宏强等[20]研究表明，抑制S1P/S1PR1通路能够抑制心肌梗死后心肌凋亡，促进血管再生，有效缓解心力衰竭的发生和发展。Piao等[21]研究发现，抑制SphK1/S1P/S1PR1通路，能够改善动脉粥样硬化小鼠的血管内皮屏障功能，减少氧化应激和主动脉斑块面积，对抗动脉粥样硬化具有重要意义。本研究结果显示，H2O2诱导H9c2心肌细胞SphK1、S1P、S1PR1表达升高，经过Phi处理后，细胞SphK1、S1P、S1PR1表达降低，猜测Phi可能通过抑制SphK1/S1P/S1PR1通路，减轻H2O2诱导的心肌细胞损伤。进一步通过转染SphK1质粒和高剂量Phi同时处理细胞，结果显示细胞存活率、MMP减少，凋亡率、ROS、氧化应激相关因子增加，证实Phi能够减轻H2O2诱导的心肌细胞损伤，可能与抑制SphK1/S1P/S1PR1通路有关。
本研究从氧化应激和细胞信号通路的角度，为Phi的心肌保护作用提供新的分子机制解释。氧化应激介导的心肌细胞损伤是多种心血管疾病的共同病理基础，在这一过程中，过量的ROS会攻击细胞膜、蛋白质和DNA，破坏线粒体功能，导致细胞凋亡、心肌功能恶化[10-11]。因此，寻找高效、低毒、靶向性强的干预策略，以阻断氧化应激级联反应，是心血管药理领域的研究热点与关键方向。本研究发现，Phi可以呈剂量依赖性地提升H2O2损伤后H9c2细胞的活力与增殖能力，同时显著降低细胞凋亡率、LDH释放及MDA含量，并提升SOD和CAT活性，证实Phi具有强大的抗氧化应激和抗凋亡能力。更具创新性的是，本研究首次将Phi的上述保护作用与SphK1/S1P/S1PR1信号通路直接关联，明确了该通路在Phi心肌保护中的关键地位，并通过SphK1过表达回复实验进一步验证，过表达SphK1可以逆转Phi的细胞保护效果，强有力地支持Phi通过抑制SphK1/S1P/S1PR1通路减轻心肌氧化损伤这一核心结论。该结果不仅揭示了Phi作为传统中药活性成分的多靶点、多通路药理特性，展现出其在防治氧化应激性心肌损伤中的良好治疗潜力与临床转化价值；同时也明确提示了SphK1/S1P/S1PR1轴可作为防治心肌氧化损伤的重要药物靶点，为后续针对该通路的新型小分子抑制剂或调节剂的研发，提供重要的实验依据与全新的研发思路。
综上所述，Phi可能通过抑制SphK1/S1P/S1PR1通路激活，抑制氧化应激反应，减轻细胞凋亡，改善H2O诱导心肌细胞损伤，为开发新型心肌保护药物提供重要依据。后续研究将通过构建动物模型，进一步探索Phi在体内的具体作用机制。
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