2026, Vol. 43文章信息
- 宋俊丽, 师辉辉, 陈广侠, 等.
- SONG Junli, SHI Huihui, CHEN Guangxia, et al.
- 丹知青娥方通过PCSK9/LDLR通路降脂作用机制研究
- Research on the lipid-lowering mechanism through the PCSK9/LDLR pathway by Danzhi Qing'e Formula
- 天津中医药, 2026, 43(7): 910-917
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(7): 910-917
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.07.13
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文章历史
- 收稿日期: 2026-04-20
引用本文 |
2. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300381;
3. 天津中医药大学第二附属医院，天津 300250
高脂血症是一种以血浆脂蛋白代谢紊乱为主要特征的代谢性疾病[1]，是动脉粥样硬化、脂肪肝等疾病的重要危险因素[2-3]，发病率逐年上升[4]，已成为全球性重大公共卫生问题，探索有效治疗方法意义重大。目前，临床常用他汀类和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等降脂药，但他汀类药物存在肝功能异常等不良反应[5-6]。PCSK9抑制剂多为注射剂型，依从性较差。相比之下，中医药治疗高脂血症疗效确切、不良反应低，临床应用广泛。
丹知青娥方（DZQEF）由《太平惠民和剂局方》青娥丸”化裁而来，由杜仲、补骨脂、丹参和知母4味药组成，具有补阳调阴、活血化瘀之效，临床多用于妇女围绝经期综合征[7]。实验室前期发现补骨脂素可抑制PCSK9表达而降血脂[8]。然而，DZQEF是否也具有降脂作用及其分子机制报道很少。本研究利用网络药理学、分子对接及体内外实验探究其降脂机制，旨在为后续DZQEF的深入研究及临床应用提供实验依据。
1 材料 1.1 动物60只6月龄经产型健康Sprague-Dawley大鼠，体质量（275±22）g，SPF级。购于北京华阜康生物科技股份有限公司，合格证号：SCXK（京）2024-0003。饲养于天津中医药大学动物饲养中心，每笼10只，室温由空调控制在（22±2）℃，相对湿度58%~65%。垫料每周更换两次。动物伦理批件编号为TCM-LAEC2022083-2。
1.2 细胞HepG2细胞出自天津中医药大学研究院生物学部。
1.3 主要试剂MEM（含NEAA，货号PM150410，武汉普诺赛生命科技有限公司）；青链霉素、胎牛血清、胰酶（货号C3420-0100、C04001-0500、C3530-0500，天津市中奥天元科技发展有限公司）；磷酸缓冲盐溶液（PBS，货号G4202，武汉赛维尔科技有限公司）；Dil-LDL试剂盒（货号YB-0011，南京宝灵科生物技术）；LDLR抗体、PCSK9抗体、山羊抗兔（货号A20808、A21909、AS014，武汉爱博泰克有限公司）；高脂饲料（货号D12492，北京科澳协力饲料有限公司）。
1.4 主要仪器HERAcell VIOS 160i CO2培养箱（美国Thermo公司）；HFsafe-1500LC（A2）生物安全柜（中国Heal Force公司）；5427R冷冻离心机（离心半径9.5 cm，德国eppendorf）；5804R高速离心机（离心半径16.4 cm，德国eppendorf）；尼康eclipse ts2倒置显微镜（日本Nikon公司）；TECAN Spark多功能酶标仪（瑞士Tecan公司）；脱色摇床TS-1000型（中国Kylin-Bell仪器）；Mini-P4（1.0 mm）电泳槽、powerpac basic型电泳转膜仪、ChemiDoc MP化学发光凝胶成像系统（美国伯乐BIO-RAD）；BS-240VET全自动生化仪（中国迈瑞）。
1.5 药物 1.5.1 动物实验药物的配制丹知青娥方各组分由天津中医药大学第二附属医院提供，按补骨脂∶杜仲∶知母∶丹参=1∶2∶1∶2混匀。造模成功后连续灌胃给药6周，给药体积均为10 mL/kg。对照组及模型组给予等量的0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）；根据大鼠体表面积折算法计算得丹知青娥方对于大鼠给药的临床等效剂量为24 g/70 kg×6.3= 2.16生药g（/kg·d），实验选取每天2.5 g/kg、5 g/kg和10 g/kg丹知青娥方进行大鼠灌胃给药；阿托伐他汀片以每天10 mg/kg剂量灌胃给药。以上各组药物均以0.5% CMC-Na制成混悬液，4 ℃保存，使用前室温放置1 h，充分摇匀。
1.5.2 细胞给药称质量丹知青娥方100 mg溶于1 mL DMSO混匀，0.22 µm针头式无菌过滤器过滤，制备成100 mg/mL丹知青娥方储液，分装-20 ℃保存。
2 方法 2.1 丹知青娥方对HepG2细胞脂质吸收的影响 2.1.1 体外细胞实验HepG2细胞在含胎牛血清10%、青链双抗1%及含非必需氨基酸（NEAA）的必需基础培养基（MEM）培养基中于37 ℃、5%CO2细胞培养箱培养。
2.1.2 荧光显微镜观察细胞对Dil-LDL的吸收作用及酶标仪荧光检测对数期生长HepG2细胞以1×105个细胞/孔接种96孔板中，各组用50、75、100 µg/mL的浓度进行培养，24 h后弃掉孔中溶液，每孔加入Dil-LDL 16 µg/mL溶液，并在37 ℃下培养4 h。弃去培养基，每孔PBS 100 µL轻洗2次，再加入4%多聚甲醛50 µL固定细胞20 min，清洗两次后加入PBS 100 µL，使用荧光显微镜观察荧光强度，并用酶标仪在激发光517 nm、发射光571 nm处测定荧光值。
2.2 丹知青娥方治疗高脂血症网络药理学及分子对接 2.2.1 丹知青娥方活性成分的筛选及靶点预测检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）、症状映射数据库（SymMap，http://www.symmap.org/）、中药分子机制生物信息学分析工具（BATMAN-TCM，http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）、中医百科全书数据库（ETCM，http://www.tcmip.cn/ETCM/）和本草组鉴数据库（HERB，http://herb.ac.cn/）检索出杜仲、丹参、知母和补骨脂的有效成分进行合并去重。将有效成分依次输入PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）获得对应的Canonical SMILES，在SwissAD-ME（http://www.swissadme.ch）上以胃肠道吸收（GI absorption）为“High”和类药性（Drug likeness）前五个中满足两个及两个以上为“YES”为依据筛选活性成分。将活性成分的SMILES输入SwissTargetPrediction平台（http://www.swisstargetprediction.ch），获取其潜在的预测靶点。Uniprot数据库（https://www.uniprot.org/）对靶点信息进行详细比对，并对基因名称进行标准化校正。
2.2.2 高脂血症相关治疗靶基因的获取以“Hyperlipidemia”为检索词分别在人类基因组数据库（GeneCards，https://www.genecards.org/）、孟德尔遗传数据库（OMIM，http://www.omim.org/）、遗传药理学与药物基因组学数据库（PharmGKB，https://www.pharmgkb.org）和药物靶标数据库（TTD，https://db.idrblab.net/ttd/）4个数据库检索出疾病的相关靶基因进行合并去重，与药物活性成分靶点在Venny（http://liuxiaoyuyuan.cn）作韦恩图取交集获得共同靶点，从而获得丹知青娥方治疗高脂血症的靶基因。
2.2.3 交集靶点基因本体论（GO）富集与京都基因和基因组百科全书（KEGG）信号通路分析为了阐明潜在治疗靶点的生物学功能，并筛选该靶点所涉及的相关信号通路，将交集基因导入基因功能注释、可视化和集成发现生物信息学工具（DAVID，https://david.ncifcrf.gov/）进行GO和KEGG分析。GO富集分析从生物过程（BP）、细胞组成（CC）和分子功能（MF）3个方面描述交集靶点的生物学功能。以P Value小于0.05%降序为条件，GO选择BP、CC、MF前10位、KEGG选择前10位分别运用微生信（http://bioinformatics.com.cn/?keywords=pathway）将分析结果可视化。
2.2.4 “复方药物-成分-靶点-疾病-通路”网络的构建Cytoscape 3.9.1软件中导入丹知青娥方的活性成分靶点、交集靶基因数据和KEGG前10信号通路，构建“复方药物-成分-靶点-通路-疾病”相互作用网络图。
2.2.5 分子对接为了验证核心成分与PCSK9之间的相互作用关系，使用AutoDockTools 1.5.7进行分子对接分析。在蛋白质结构数据库（PDB，https://www.rcsb.org）检索获得PCSK9蛋白结构文件。“复方药物-成分-靶点-疾病-通路网络图”分析得到的degree值≥30的核心活性成分，从Pubchem数据库中下载2D sdf格式文件作为对接配体分子。使用OpenBabel 2.4.1将sdf格式的文件转化为mol2格式，以便进行后续对接分析。分子对接验证利用AutoDockTools 1.5.7。对接结果使用PyMOL 2.6进行可视化分析。
2.3 丹知青娥方对高脂血症大鼠的影响 2.3.1 动物造模及分组建立高脂血症大鼠模型：60只大鼠普通饲料适应性喂养1周，通过随机数字表将体质量随机分为对照组10只和造模组50只，对照组和造模组体质量无差异。对照组继续喂养普通饲料，造模组喂养高脂饲料16周，每周同一时间称质量，每两周取模型组血清测血脂4项水平。造模组大鼠体质量显著高于对照组，且血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高则提示造模成功。
分组：通过随机数字表将造模组按LDL-C水平随机分组，每组LDL-C水平无差异。实验共分6组，每组10只，分别为对照组、模型组、丹知青娥方10 g/kg组、丹知青娥方5 g/kg组、丹知青娥方2.5 g/kg组、阿托伐他汀组。
2.3.2 血清TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平检测取一部分血4 ℃静置2 h后离心15 min（3 500 r/min，4 ℃，离心半径9.5 cm），取上清40 µL，用超纯水稀释3倍，采用全自动生化仪检测血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT水平。2.3.3蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠肝LDLR、PCSK9蛋白表达取适量大鼠肝细胞置于含2颗3 mm研磨珠和200 µL裂解液（RIPA∶PMSF∶磷酸酶抑制剂=100∶1∶2）的1.5 mL离心管中，置组织研磨仪中研磨（60 Hz，120 s）后冰上静置20 min，离心15 min（4 ℃，14 000 r/min，离心半径9.5 cm），取上清液4 µL在酶标仪562 nm处进行BCA蛋白定量。根据测得数值配液，金属浴100 ℃条件下煮沸5 min。按每孔10 µL蛋白质总量上样，SDS-PAGE电泳分离后转到PVDF膜上（按对应分子量大小选择转膜时间：LDLR 20 min、PCSK9和GAPDH 15 min），倒入5%脱脂奶粉孵育盒中室温封闭2 h，剪切合适后放入含一抗的15 mL离心管中4 ℃过夜。接着用TBST洗6 min，重复3次。放入二抗孵2 h后用TBST按同样方法洗，用化学发光液处理后Tanon ECL高敏成像系统检测LDLR、PCSK9、GAPDH3个蛋白的表达。其中抗体孵育稀释比为，LDLR、PCSK9和GAPDH∶TBST=1∶1 000，山羊兔抗：TBST=1∶10 000，山羊鼠抗∶TBST=1∶5 000。
2.4 统计学方法使用SPSS 25.0、Image J和Graph prism 9.5等软件对相应数据进行统计学分析和图表绘制。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），方差分析结果显示存在显著性差异后，则进一步使用Dunnett多重比较检验进行两两比较，P < 0.05认为差异有统计学意义。
3 结果 3.1 丹知青娥方对HepG2细胞Dil-LDL摄取的影响与对照组相比，给药组荧光均增强，100 µg/mL组荧光显著（P < 0.01）。见图 1、图 2。
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| 注：CON为对照组。 图 1 各组HepG2细胞Dil-LDL摄取显微图（×40） Fig. 1 Dil-LDL uptake micrographs of HepG2 cells in each group (×40) |
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| 注：CON为对照组；与对照组相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 图 2 各组HepG2细胞Dil-LDL摄取情况 Fig. 2 Dil-LDL uptake of HepG2 cells in each group |
从TCMSP、SymMap、BATAMAN-TCM、ETCM、HERB、PubChem、SwissADME筛选出丹知青娥方活性成分共238个：丹参89个、杜仲48个、知母78个、补骨脂23个。从SwissTargetPrediction获得活性成分相对应的预测靶点：杜仲2 543个，丹参4 376个，知母1 396个，补骨脂3 217个。从GeneCards、OMIM、PharmGKB和TTD 4个数据库筛选出高脂血症相关靶基因2 061个。与丹知青娥方活性成分靶点取交集获得共同靶点324个。
3.2.2 GO、KEGG富集分析结果为探索丹知青娥方治疗高脂血症的作用机制，将324个潜在作用靶点导入DAVID数据进行GO功能与KEGG通路富集分析（P < 0.05）并可视化靶点数量前10的条目和通路。GO提示与降脂有关的生物过程是胆固醇代谢过程（cholesterol metabolic process）。KEGG提示脂质和动脉粥样硬化（Lipid and atherosclerosis）是关键通路之一。两者均包含目的基因LDLR。以上结果表明，丹知青娥方治疗高脂血症可能是通过胆固醇代谢过程联合脂质和动脉粥样硬化通路发挥作用。见图 3。
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| 图 3 GO功能富集（A）及KEGG信号通路（B）分析结果 Fig. 3 GO functional enrichment (A) and KEGG signaling pathway (B) analysis results |
将丹知青娥方活性成分靶点、作用于高脂血症的关键靶点和KEGG前10通路导入Cytoscape 3.9.1软件中构建“复方药物-成分-靶点-疾病-通路”网络模型。见图 4。
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| 注：目的基因LDLR（黄色），脂质和动脉粥样硬化通路（蓝色）。 图 4 丹知青娥方治疗高脂血症“复方药物-成分-靶点-疾病-通路”网络模型 Fig. 4 "Compound-component-target-disease-pathway"network model of DZQEF for treating hyperlipidemia |
从网络药理学分析结果中筛选degree值≥30的分子与PCSK9对接，分子按Degree unDir降序排序。选取与PCSK9蛋白结合能最低的前10个分子进行可视化分析。见图 5。通常认为结合能越低相互作用潜力越强，一般认为结合能小于-5 kcal/mol分子与靶点可能存在显著的相互作用，结合能小于-7 kcal/mol两者之间结合稳定且具有较高的生物活性[9]。结果可知，10种成分与PCSK9结合能均小于-7 kcal/mol，表明它们之间具有良好的对接活性。见表 1。
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| 注：（1）Neotigogenin；（2）tanshinaldehyde；（3）miltirone Ⅱ；（4）Asiatic Acid；（5）przewaquinone c；（6）Brosimacutin D；（7）Helenalin；（8）bavachin；（9）Corylifol C；（10）bavachinin；（11）Visualization of PCSK9 protein。 图 5 PCSK9与核心活性成分的分子对接可视化图 Fig. 5 Molecular docking visualization of PCSK9 and core active ingredients |
| 名称 | 类型 | 成分 | 靶点 | PDB编号 | 结合能(kcal/mol) |
| DS58 | DS | Neotigogenin | PCSK9 | 6U26 | -12.66 |
| DS16 | DS | tanshinaldehyde | PCSK9 | 6U26 | -9.64 |
| DS36 | DS | miltirone Ⅱ | PCSK9 | 6U26 | -9.62 |
| DS56 | DS | Asiatic Acid | PCSK9 | 6U26 | -9.42 |
| DS14 | DS | przewaquinone c | PCSK9 | 6U26 | -9.26 |
| BGZ45 | BGZ | Brosimacutin D | PCSK9 | 6U26 | -8.97 |
| DZ12 | DZ | Helenalin | PCSK9 | 6U26 | -8.51 |
| BGZ6 | BGZ | bavachin | PCSK9 | 6U26 | -8.36 |
| BGZ47 | BGZ | Corylifol C | PCSK9 | 6U26 | -8.13 |
| BGZ7 | BGZ | bavachinin | PCSK9 | 6U26 | -7.93 |
与模型组相比，丹知青娥方的疗效与剂量相关：5、10 g/kg丹知青娥方和阿托伐他汀组可显著降低大鼠血清中的LDL-C、TC及TG含量，升高HDL-C含量；5 g/kg剂量可降低血脂4项的整体水平；而2.5 g/kg剂量对血脂4项无显著影响。结果表明，高剂量组丹知青娥方能有效降低高脂血症大鼠的血脂水平。见表 2。
| 组别 | 动物数 | LDL-C(mmoL/L) | HDL-C(mmoL/L) | TC(mmoL/L) | TG(mmoL/L) |
| 正常组 | 8 | 0.25±0.03 | 2.41±0.13 | 4.41±0.14 | 0.32±0.04 |
| 模型组 | 8 | 0.77±0.06** | 1.58±0.09** | 7.61±0.25** | 0.55±0.04** |
| 10 g/kg丹知青娥方 | 8 | 0.66±0.03## | 1.80±0.10## | 6.29±0.25## | 0.42±0.05## |
| 5 g/kg丹知青娥方 | 8 | 0.70±0.04# | 1.78±0.11## | 6.87±0.56## | 0.48±0.06# |
| 2.5 g/kg丹知青娥方 | 8 | 0.77±0.06 | 1.61±0.10 | 7.48±0.22 | 0.52±0.03 |
| 阿托伐他汀 | 8 | 0.53±0.05## | 1.94±0.07## | 5.94±0.22## | 0.41±0.04## |
| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组相比，#P < 0.05，##P < 0.01。 | |||||
与模型组相比，5 g/kg、10 g/kg丹知青娥方和阿托伐他汀组可降低大鼠血清中的AST、ALT含量，而2.5 g/kg剂量对AST、ALT无显著影响。结果表明，丹知青娥方能有效降低高脂血症大鼠的AST、ALT含量。见表 3。
| 组别 | 动物数 | AST(U/L) | ALT(U/L) |
| 正常组 | 8 | 78.7±3.9 | 34.2±1.5 |
| 模型组 | 8 | 173.0±24.0** | 107.2±23.5** |
| 10 g/kg丹知青娥方 | 8 | 127.7±27.0## | 75.6±12.0## |
| 5 g/kg丹知青娥方 | 8 | 132.8±31.6## | 84.5±16.0# |
| 2.5 g/kg丹知青娥方 | 8 | 161.4±33.4 | 101.1±20.5 |
| 阿托伐他汀 | 8 | 118.6±12.4## | 68.4±11.8## |
| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组相比，#P < 0.05，##P < .01。 | |||
与对照组相比，高脂血症大鼠肝脏中PCSK9显著升高，而LDLR的蛋白表达显著降低（P < 0.01）。与模型组相比，2.5 g/kg丹知青娥方和阿托伐他汀两组LDLR表达明显升高（P < 0.05），10 g/kg丹知青娥方组则显著上调LDLR的蛋白表达（P < 0.01）；10 g/kg丹知青娥方和阿托伐他汀两组显著下调PCSK9的蛋白表达（P < 0.01）。见图 6。
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| 注：CON为对照组，Model为模型组。与对照组比较，**P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 图 6 高脂血症大鼠肝PCSK9和LDLR蛋白表达 Fig. 6 Expression of PCSK9 and LDLR proteins in the liver of rats with hyperlipidemia |
高脂血症是常见代谢性疾病，降脂是其治疗的关键途径。他汀类相关不良反应发生率为7.46%[10]及PCSK9抑制剂价格较高[11]限制应用，如今天然药物获得更多关注。
根据临床症状，中医将高脂血症归入“痰浊”湿阻”等范畴[12]。《太平惠民和剂局方》中“青娥丸”可补肾壮骨、乌发延年，在原方补骨脂和杜仲的基础上添加丹参和知母化裁为丹知青娥方。方中杜仲为君，补肾壮骨，《药品化义》：“杜仲，沉下入肾，盖肾欲坚，以苦坚之，以其专攻补肾”。臣药补骨脂温肾助阳，鼓舞肾气以生精，《本草经疏》称其：“补骨脂，能暖水脏；阴中生阳，壮火益土之要药也”。以丹参为佐，活血化瘀，祛瘀通经之效，《本草纲目》言：“活血，通心包络”。知母清热泻火、滋阴润燥，《用药法象》言：“泻无根之肾火，疗有汗之骨蒸，止虚劳之热，滋化源之阴”。诸药合用，共奏补阳调阴、活血化瘀、兼清热之效。临床多用于妇女围绝经综合征，且对伴随血管舒缩症状的绝经期患者效果更为突出，实验室前期多研究对大鼠前列腺及排尿功能的影响[13-15]。以往研究报道丹知青娥方中4味药丹参[16]、知母[17]、杜仲[18]和补骨脂[19]均有降脂的作用，但对全方降脂的报道极少，故初步探究整方对降脂的影响。含补骨脂的复方制剂有肝毒性报道[20-21]，但已解决[22]，临床研究安全性可控[23]。
本研究通过网络药理学预测丹知青娥方治疗高脂血症可能是通过胰岛素（INS）、白细胞介素-6（IL-6）、LDLR等靶基因脂质和动脉粥样硬化信号通路发挥作用。脂蛋白受体基因家族中的重要成员LDLR属于一种表达在肝细胞表面的内吞性受体，是脂质和动脉粥样硬化信号通路的重要组成部分，LDLR活性强弱会影响清除血浆中LDL的快慢，以此来维持细胞胆固醇浓度的动态平衡[24]。PCSK9是细菌枯草蛋白酶家族的第9成员，可以与肝细胞表面的LDLR结合形成PCSK9-LDLR复合物而后在溶酶体中降解，LDLR减少促使血浆中LDL-C水平升高，从而升高血浆胆固醇水平[25]。进一步结合分子对接法和体内外实验，验证丹知青娥方可能通过下调PCSK9蛋白水平，上调LDLR蛋白水平，调控脂质和动脉粥样硬化信号通路进而治疗高脂血症，为治疗高脂血症提供了一种可能的天然安全治疗药物。
本研究存在局限性，实验仅聚焦PCSK9/LDLR通路，初步研究整方对高脂血症大鼠的降脂作用，深层的机制还需进一步探索；在动物实验安排上侧重于检测血液生化指标，缺乏肝脏病理评估；相较于现有的他汀类和PCSK9抑制剂，丹知青娥方需要大样本验证其临床疗效；目前研究主要对其降脂作用进行药效学评价，未对其安全性进行全方位的验证；当前高脂血症动物模型多体现“痰虚瘀互结”的中医证候特点，未来研究应建立不同证候的高脂血症动物模型以更精准验证体质适宜性，并注意脾胃虚寒等体质，需临床辨证加减用药。
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2. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China;
3. The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China