2026, Vol. 43文章信息
- 李云辉, 彭鑫, 杨坤, 等.
- LI Yunhui, PENG Xin, YANG Kun, et al.
- 基于TACE-EGFR信号通路探讨扶正祛邪法抑制COPD大鼠气道黏液高分泌的效应机制
- Explore the effect and mechanism of Fuzheng Quxie method in inhibiting airway mucus hypersecretion in COPD rats based on the TACE-EGFR signaling pathway
- 天津中医药, 2026, 43(8): 1039-1044
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(8): 1039-1044
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.08.12
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文章历史
- 收稿日期: 2026-02-24
引用本文 |
慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆且呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，临床可分为急性加重期和稳定期 [1]。世界卫生组织预测，随着患病率逐渐上升，至2030年，COPD将成为世界第三大死因 [2]。研究显示，近50% 的COPD患者伴有气道黏液高分泌，且气道黏液高分泌是COPD患者持续慢性咳嗽的重要病理因素，也是COPD频繁加重的独立危险因素 [3-4]。气道黏液是呼吸道的重要防御屏障，具有清除有害物质、保持气道湿润等功能，当黏液聚集并阻塞气道后可引起肺通气功能障碍，同时降低黏液纤毛清除功能和气道局部防御功能，从而加重感染，增加AECOPD发生的风险，故应调节气道黏液高分泌状态，降低气道内细菌负荷，打破其恶性循环，这将有利于减少AECOPD的发生频率，延缓COPD患者病情恶化。相关研究表明香烟烟雾会激活肿瘤坏死因子转换酶（TACE），进而裂解pro-TGF-α并释放成熟可溶性转化生长因子-α（TGF-α），结合并激活表皮生长因子受体（EGFR）级联，促进合成大量黏蛋白，从而导致气道黏液高分泌 [5-6]。课题组前期研究发现扶正祛邪中药补肺颗粒可以改善COPD患者咳嗽咳痰症状，提高生活质量和活动能力，减少急性加重次数 [7]；改善气道黏液高分泌状态，减少气道细菌定植，降低气道和全身炎症反应的作用 [8-9]，但其对TACE-EGFR信号通路的调控作用尚不清晰。本次研究拟基于TACE-EGFR信号通路探讨扶正祛邪中药补肺颗粒抑制气道黏液高分泌，降低气道细菌负荷发挥扶正祛邪作用的效应机制。
1 实验材料 1.1 实验药物扶正中药（党参20 g，熟地黄20 g，山萸肉20 g等）、扶正祛邪中药（补肺颗粒：党参20 g，熟地黄20 g，山萸肉20 g，赤芍20 g，当归20 g，黄芩15 g，蜜麻黄6 g，陈皮10 g，蜜紫菀20 g，甘草5 g等）均由天津中医药大学第二附属医院提供。乙酰半胱氨酸片（批准文号：H20080325，规格：0.2 g× 10片）。
1.2 实验动物雄性SPF级Wistar大鼠，体质量（200±20）g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK（津）2021-0003，动物伦理批号：YSY-DWLL-2024487。饲养条件：温度20~26 ℃，湿度40%~70%，通风次数为15次/h全新风，光照为12 h明、12 h暗。
1.3 主要试剂Rat MUC5AC（凡科维，货号：F3611-B）；Rat TACE（凡科维，货号：F21491-B）；Rat TGF-α（凡科维，货号：F3049-B）；Anti-EGFR（BOSTER，货号：A00023-4）；Anti-TACE（BOSTER，货号：BM4966）；Mouse Anti β-Tubulin（中杉金桥，货号：TA-10）；Goat Anti-Rabbit IgG（二抗，中杉金桥，货号：ZB-2301）；Goat Anti-MOUSE IgG（二抗，中杉金桥，货号：ZB-2305）；BCA试剂盒（BIOSHARP，货号：BL521A）等。
1.4 主要仪器低温高速离心机（北京新时代北利医疗仪器设备有限公司，型号：GTR16-2）；实时定量PCR仪（ThermoFisher Scientific，型号：QuantStudio 1）；普通PCR仪（珠海黑马医学仪器有限公司，型号：Hema9700）；高速低温组织研磨仪（武汉赛维尔生物科技有限公司，型号：KZ-Ⅲ-F）；纯水仪（宁波丹斯博，型号：CANSH）；恒温箱（上海一恒，型号：DHP9121B）；酶标检测仪（北京普朗科技有限公司，型号：DNM-9602）；医用离心机（北利，型号：DT5-3）；电泳仪（北京六一，型号：DYY-6C）；电泳槽（北京六一，型号：DYCZ-40D）；转膜槽（北京六一，型号：DYCZ-40G）；全自动化学成像分析仪（GE Healthcare Bio-Sciences AB，型号：Amersham lmager 600）；雪科制冰机（雪科IMS，型号：IMS-50）。
2 实验方法 2.1 实验分组动物选用SPF级健康雄性Wistar大鼠，40只大鼠按体质量随机分为空白对照组、模型组、扶正中药组、扶正祛邪中药组和乙酰半胱氨酸组共5组，每组8只。
2.2 COPD动物模型构建采用香烟烟雾暴露联合细菌滴注法制备AECOPD大鼠模型 [10]。大鼠购入适应性饲养1周后进行造模，每天于染毒箱（70 cm×48 cm×38 cm）经自动烟熏装置香烟烟雾暴露持续5 h，每连续熏烟5 d后休息1 d，如此循环进行，持续3个月，其间空白对照组呼吸正常新鲜空气。香烟烟熏3个月后，大鼠麻醉，操作台固定，喉镜下气管内缓慢滴注肺炎链球菌琼脂悬液0.15 mL（细菌浓度为1×1012 ~3×1012 CFU/mL），并注入少量空气以保证全部细菌进入气管，将动物直立并适度摇动，使细菌尽量均匀分布于两肺。放置大鼠平躺至苏醒。麻醉和手术操作造成的死亡为非感染性死亡，均在术后1 h内发生，不纳入。术后1 h未死亡动物纳入实验，保证样本数量。模型组及各干预组均按照上述方法操作构建AECOPD模型，空白对照组不做处理。模型建立后，正常饲养1个月，即认为其进入了COPD稳定期，此时开始给予药物干预。
2.3 干预措施药物剂量参照陈奇的《中药药理实验方法》中动物体表面积比率换算等效剂量。空白对照组：采用灭菌生理盐水1 mL/100 g灌胃，1次/d，疗程1个月。模型组：采用灭菌生理盐水1 mL/100 g灌胃，1次/d，疗程1个月。扶正中药组：扶正中药配置成0.54 g/mL水溶液，1 mL/100 g灌胃，1次/d，疗程1个月。扶正祛邪中药组：扶正祛邪中药配置成1.4 g/mL水溶液，1 mL/100 g灌胃，1次/d，疗程1个月。乙酰半胱氨酸组：乙酰半胱氨酸片配制成3.6mg/mL水溶液，mL/100g灌胃，1次/d，疗程1个月。
2.4 标本采集造模结束后，所有大鼠以2%戊巴比妥钠100 mg/kg腹腔麻醉后，乙醇消毒，打开胸腔，5.0 mL注射器经心脏取血2~4 mL，去针头沿管壁缓缓注入促凝管中，4 ℃静置2~3 h，4 ℃、3 000 r/min（离心半径10 cm）离心15 min后吸取上清液获得血清，-80 ℃冰箱保存，同时收集肺组织、分离肺动脉，左肺置于福尔马林溶液中固定，右肺组织中叶经液氮速冻后于-80 ℃冰箱保存，以备后续检测。
2.5 实验步骤 2.5.1 肺组织病理学切片左肺取材，10%福尔马林固定后，常规脱水，石蜡包埋、切片、HE染色，镜下观察各组肺组织病理形态学的改变。
2.5.2 肺部细菌学检查取部分肺组织，制备组织匀浆液，稀释后将其接种至琼脂培养板上，培养48 h后观察菌落形成情况。
2.5.3 血清和肺泡灌洗液气道黏液高分泌相关因子检测采用ELISA法检测血清及肺泡灌洗液中TACE、TGF-α、黏蛋白5AC（Mucin 5AC，MUC5AC）的含量，操作步骤参照试剂盒使用说明书。
2.5.4 TACE-EGFR通路表达使用Western blot法检测肺组织TACE、EGFR相关蛋白表达量，具体方法参照试剂盒说明。使用实时定量荧光PCR法检测肺组织TACE、EGFR等相关基因表达水平，以18s rRNA为内参，采用2-ΔΔCt法比较分析各基因表达，具体方法参照试剂盒说明，PCR引物序列见表 1。
| 名称 | 引物序列(5’-3’) |
| 18s rRNA | 上游: GACACGGACAGGATTGACAGAT |
| 下游: TGCCAGAGTCTCGTTCGTTATC | |
| TACE | 上游: CAAGGCTCAAGAGTGCTTCCA |
| 下游: GCAGGTGTCGTTGTTCAGGTA | |
| EGFR | 上游: TGGCTGGCTATGTTCTCATTGC |
| 下游: AGTTGGACAGGACGGCTAAGG |
采用SPSS26.0统计软件包，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组比较进行单因素方差分析，以P < 0.05表示差异具有统计学意义。
3 结果 3.1 大鼠一般情况造模过程中共4只大鼠死亡，其中模型组2只、扶正祛邪中药组2只。造模完成时，空白组饮食正常，体质量上涨，形体饱满强壮，毛发白净有光泽，无明显咳嗽，口鼻无分泌物，以手触碰反应灵敏，呼吸平稳。其余各组每日饮食量减少，体质量上涨减少，毛发枯黄无光泽，有明显咳嗽动作，口鼻有少量分泌物，以手触碰，反应迟缓，呼吸短浅急促。至药物干预完成时，空白组情况基本同前，模型组上述症状有所加重，各干预组精神状态好转，进食量上涨，扶正祛邪中药组综合改善情况更为明显。
3.2 大鼠肺组织HE染色HE染色结果提示正常组大鼠肺组织中支气管及肺泡结构完整，黏膜下未出现明显的炎细胞浸润。模型组大鼠支气管结构出现明显损伤，大量支气管上皮细胞脱落，黏膜下出现大量炎细胞浸润，肺泡结构紊乱，进而扩张融合形成大量肺大泡；与模型组相比，各干预组同样出现支气管结构损伤及明显的黏膜下炎细胞浸润，伴不同程度的肺泡扩张，但相较模型组有明显改善，其中以扶正祛邪中药组改善最为显著。见图 1。
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| 图 1 大鼠肺组织HE染色（×200） Fig. 1 HE Staining of rat lung tissue (×200) |
肺组织匀浆稀释后接种于平板，研究发现空白对照组无明显菌落生长，模型组、乙酰半胱氨酸组与扶正中药组菌落密集满平板生长，扶正祛邪中药组菌落数仍较多，但较模型组及其余治疗组明显减少。见图 2。
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| 图 2 大鼠肺组织匀浆细菌培养 Fig. 2 Bacterial culture of rat lung tissue homogenate |
与空白对照组比较，模型组大鼠血清及肺泡灌洗液TGF-α、TACE与MUC5AC水平显著升高（P < 0.01）。与模型组比较，乙酰半胱氨酸组、扶正祛邪中药组大鼠血清TGF-α水平显著下调（P < 0.05或P < 0.01），扶正祛邪中药组大鼠肺泡灌洗液TGF-α水平显著下调（P < 0.05）。与模型组比较，乙酰半胱氨酸组、扶正组与扶正祛邪中药组大鼠血清及肺泡灌洗液TACE、MUC5AC水平均显著下调（P < 0.01）。见表 2、3。
| 分组 | 动物数 | TGF-α(ng/L) | TACE(pg/mL) | MUC5AC(μg/L) |
| 空白对照组 | 8 | 2189.36±124.42 | 70.73±3.98 | 6.92±0.37 |
| 模型组 | 6 | 2721.79±38.03## | 109.07±3.54## | 13.52±0.35## |
| 乙酰半胱氨酸组 | 8 | 2501.36±51.70* | 91.82±9.50** | 11.97±1.37* |
| 扶正中药组 | 8 | 2579.42±140.02 | 85.34±1.48** | 11.27±0.10** |
| 扶正祛邪中药组 | 6 | 2270.15±56.97** | 83.99±2.04** | 10.77±0.86** |
| 注：与空白对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。 | ||||
| 分组 | 动物数 | TGF-α(ng/L) | TACE(pg/mL) | MUC5AC(μg/L) |
| 空白对照组 | 8 | 3618.47±205.56 | 114.52±5.74 | 15.12±0.32 |
| 模型组 | 6 | 4239.50±68.49## | 163.23±6.85## | 23.96±0.91## |
| 乙酰半胱氨酸组 | 8 | 3959.73±283.28 | 132.49±8.23** | 18.29±1.04** |
| 扶正中药组 | 8 | 4032.48±178.78 | 138.39±6.09** | 18.46±1.11** |
| 扶正祛邪中药组 | 6 | 3810.15±81.49* | 136.78±1.51** | 17.17±1.07** |
| 注：与空白对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。 | ||||
与空白对照组比较，模型组大鼠肺组织EGFR、TACE蛋白表达显著增多（P < 0.01）；乙酰半胱氨酸组与扶正祛邪中药组EGFR蛋白表达显著下降（P < 0.05）；乙酰半胱氨酸组、扶正中药组及扶正祛邪中药组TACE蛋白表达均显著下降（P < 0.01），其中扶正祛邪中药组TACE蛋白下降最为显著（P < 0.01）。见图 3、表 4。
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| 注：A，空白对照组；B，模型组；C，乙酰半胱氨酸组；D，扶正中药组；E，扶正祛邪中药组。 图 3 大鼠肺组织TACE、EGFR蛋白表达电泳 Fig. 3 Electrophoresis of TACE and EGFR protein expression in rat lung tissue |
| 分组 | 动物数 | EGFR | TACE |
| 空白对照组 | 8 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 |
| 模型组 | 6 | 3.34±0.51## | 1.88±0.03## |
| 乙酰半胱氨酸组 | 8 | 1.93±0.22* | 1.49±0.09** |
| 扶正中药组 | 8 | 2.77±0.67 | 1.64±0.06** |
| 扶正祛邪中药组 | 6 | 2.27±0.96* | 1.19±0.04** |
| 注：与空白对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。 | |||
与空白对照组比较，模型组大鼠肺组织EGFR、TACE mRNA表达显著增多（P < 0.01）。与模型组比较，乙酰半胱氨酸组、扶正中药组及扶正祛邪中药组EGFR、TACE mRNA表达显著下降（P < 0.01）；其中与乙酰半胱氨酸组相比，扶正祛邪中药组TACE mRNA表达下降最为显著（P < 0.01）。见表 5。
| 分组 | 动物数 | EGFR mRNA | TACE mRNA |
| 空白对照组 | 8 | 1.00±0.02 | 1.00±0.02 |
| 模型组 | 6 | 1.52±0.36## | 1.76±0.16## |
| 乙酰半胱氨酸组 | 8 | 1.15±0.16** | 1.35±0.17** |
| 扶正中药组 | 8 | 1.27±0.06** | 1.27±0.06** |
| 扶正祛邪中药组 | 6 | 1.11±0.04** | 1.24±0.08** |
| 注：与空白对照组比较，##P < 0.01；与模型组比较，**P < 0.01。 | |||
COPD属于“咳嗽”“喘证”和“肺胀”等范畴，“肺脾肾虚、痰瘀互结”是COPD的核心病机，正如《诸病源候论·咳逆短气候》所记载“肺虚为微寒所伤则咳嗽，嗽则气还于肺间则肺胀，肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆，短乏气也”，久病肺气亏虚是其发病的基础和主要因素，肺为脾之子，肺气亏虚日久，子病及母，子盗母气，必损及脾胃而致脾气亏虚，肺脾亏虚，日久及肾，最终导致肺脾肾三脏亏虚，机体水液代谢功能障碍，痰饮之邪壅阻气道，使COPD患者临床表现为比较明显的“痰”的症状，痰液久稽则入络致成无形之痰，瘀血形成，形成痰瘀互结之势，导致COPD反复急性加重。因此，基于上述认识学科带头人孙增涛教授制定健脾益肾补肺、化痰祛瘀平喘治则，在《永类钤方》补肺汤的基础上化裁，研制出用于COPD稳定期的中药复方——补肺颗粒，其主要组成为党参、熟地黄、山萸肉、蜜麻黄、当归、赤芍、黄芩、陈皮、蜜紫菀和甘草，方中党参补中益气、培土生金为君，熟地黄、山萸肉滋阴补肾、金水相生为臣；蜜麻黄平喘宣肺，当归、赤芍活血化瘀，黄芩清热解毒，陈皮、蜜紫菀行气化痰共为佐药；甘草调和诸药，为之使药。全方共奏补肺健脾益肾扶助正气，宣肺化痰散瘀祛邪外出之功。
气道黏液高分泌状态是导致COPD急性加重的重要因素之一，研究表明过量的黏液除了导致气流限制、通气灌注失调和气体交换异常，还会损伤黏液纤毛清除功能和气道防御功能，导致合并感染、细菌定植，出现感染加重及恶化 [11]。在气道黏液高分泌的相关作用机制中，EGFR发挥着重要的介导作用，EGFR也称为ErbB1/HER1，是一种170 KDa的膜蛋白，这种膜蛋白能够与被蛋白酶水解激活的各种配体结合，如表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）以及TGF-α等。当配体与EGFR家族成员结合后，会导致受体发生构象变化，从而促进其在细胞膜上形成同源或异源二聚体 [12]。二聚体中的一个受体分子会磷酸化另一个受体分子的酪氨酸激酶亚结构域中的激活环上的特定位点，从而使其完全激活。进一步招募激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路 [13]，介导黏蛋白合成，促进气道黏液高分泌。研究表明COPD相关危险因素如香烟烟雾暴露等可通过EGFR信号通路，并经复杂的下游信号转导过程，使黏蛋白高表达 [14-15]。TACE又称为ADAM-17，是锚定于细胞膜的细胞表面的蛋白质，具有显著的金属蛋白酶水解活性，它可促进前体TGF-α分子水解脱落，后者随后可与EGFR通过配体-受体相互作用而诱导EGFR磷酸化 [16]，从而激活其下游的细胞外信号调节激酶（ERK1/2）等信号通路而使黏蛋白分泌增加 [17]，加重气道黏液高分泌。相关研究指出，气道黏液中的黏蛋白的糖基含量可占蛋白总质量的90%以上，高度糖基化的黏蛋白作为细菌胞壁选择素家族的配体，易致细菌于气道内定植。同时高度硫酸化的黏液易造成气道微环境酸化，将恶化抗生素杀菌条件，使杀菌效能明显降低，严重影响临床治疗呼吸道感染的效果 [18]。本次研究发现，扶正祛邪中药补肺颗粒干预能降低COPD大鼠肺组织TACE、EGFR mRNA及蛋白表达，下调慢性阻塞性肺疾病大鼠血清及肺泡灌洗液TGF-α、TACE与MUC5AC水平，抑制气道黏液高分泌。
综上所述，补肺颗粒可能通过抑制TACE表达，减少TGF-α水解脱落，从而抑制EGFR复合信号通路激活，减轻MUC5AC等黏蛋白表达，抑制气道黏液高分泌，降低细菌负荷，综合发挥扶正祛邪效应。
| [1] |
Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2025 report [EB/OL]. (2024-11-12)[2026-01-10]. https://goldcopd.org/2025-gold-report/.
|
| [2] |
POLLOK J, VAN AGTEREN J E, ESTERMAN A J, et al. Psychological therapies for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease[J]. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2019, 3(3): CD012347. |
| [3] |
SHEN Y, HUANG S, KANG J, et al. Management of airway mucus hypersecretion in chronic airway inflammatory disease: Chinese expert consensus[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2018, 13: 399-407. DOI:10.2147/COPD.S144312 |
| [4] |
BURGEL P R, NESME-MEYER P, CHANEZ P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects[J]. Chest, 2009, 135(4): 975-982. DOI:10.1378/chest.08-2062 |
| [5] |
SCHAPER F, ROSE-JOHN S. Interleukin-6: Biology, signaling and strategies of blockade[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2015, 26(5): 475-487. |
| [6] |
SHAO M X, NAKANAGA T, NADEL J A. Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme in human airway epithelial(NCI-H292) cells[J]. American Journal of Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004, 287(2): L420-L427. DOI:10.1152/ajplung.00019.2004 |
| [7] |
GUO S, SUN Z, LIU E, et al. Effect of bufei granule on stable chronic obstructive pulmonary disease: A randomized, double blinded, placebo-controlled, and multicenter clinical study[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine, 2014, 34(4): 437-444. DOI:10.1016/S0254-6272(15)30043-1 |
| [8] |
封继宏, 祁海燕, 李美凤, 等. 扶正祛邪方对慢性阻塞性肺疾病稳定期模型大鼠肺组织细菌菌落的影响[J]. 中医杂志, 2016, 57(4): 337-341. |
| [9] |
QINGXIN C, MIN F, MENGGE Z, et al. Bioactivity-based ultra-performance liquid chromatography-coupled quadrupole time-of-flight mass spectrometry for NF-κB inhibitors identification in Chinese medicinal Preparation Bufei Granule[J]. Biomedical Chromatography, 2016, 30(8): 1184-1189. DOI:10.1002/bmc.3664 |
| [10] |
张甜甜, 田王斌, 李媛媛, 等. 烟熏联合不同细菌建立大鼠慢性阻塞性肺疾病急性加重期动物模型[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2018, 32(8): 743-746. |
| [11] |
HOCQUIGNY A, HUGEROT H, GHANEM R, et al. Mucoactive drugs and multiple applications in pulmonary disease therapy[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2024, 194: 110-117. DOI:10.1016/j.ejpb.2023.12.001 |
| [12] |
TSAI C J, NUSSINOV R. Emerging allosteric mechanism of EGFR activation in physiological and pathological contexts[J]. Biophysical Journal, 2019, 117(1): 5-13. DOI:10.1016/j.bpj.2019.05.021 |
| [13] |
LILL N L, SEVERN I. Where EGF receptors transmit their signals[J]. Science Signaling, 2012, 5(243): pe41. |
| [14] |
YU H, LI Q, KOLOSOV V P, et al. Regulation of cigarette smoke-mediated mucin expression by hypoxia-inducible factor-1α via epidermal growth factor receptor-mediated signaling pathways[J]. Journal of Applied Toxicology, 2012, 32(4): 282-292. DOI:10.1002/jat.1679 |
| [15] |
LI Q, LEI R X, ZHOU X D, et al. Regulation of PMA-induced MUC5AC expression by heparin in human bronchial epithelial cells[J]. Molecular and Cellular Biochemistry, 2012, 360(1-2): 383-391. DOI:10.1007/s11010-011-1078-9 |
| [16] |
LISI S, D'AMORE M, SISTO M. ADAM17 at the interface between inflammation and autoimmunity[J]. Immunology Letters, 2014, 162(1 Pt A): 159-169. |
| [17] |
TJABRINGA G S, AARBIOU J, NINABER D K, et al. The antimicrobial peptide LL-37 activates innate immunity at the airway epithelial surface by transactivation of the epidermal growth factor receptor[J]. Journal of Immunology, 2003, 171(12): 6690-6696. DOI:10.4049/jimmunol.171.12.6690 |
| [18] |
聂晓红, 周向东. 铜绿假单胞菌感染与气道微环境改变[J]. 临床肺科杂志, 2006, 11(1): 68-70. |