2026, Vol. 43文章信息
- 王钰瑶, 王泰一.
- WANG Yuyao, WANG Taiyi.
- 三七皂苷R1抗心肌缺血再灌注损伤的药理作用及其机制研究进展
- Research progress on the pharmacological effects and mechanisms of notoginsenoside R1 against myocardial ischemia⁃reperfusion injury
- 天津中医药, 2026, 43(8): 1062-1070
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(8): 1062-1070
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.08.15
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文章历史
- 收稿日期: 2026-03-17
引用本文 |
2. 山东中医药大学针灸研究院，济南 250355;
3. 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室，济南 250355;
4. 山东中医药大学山东省中医药基础理论创新与应用研究重点实验室，济南 250355
心肌缺血再灌注损伤是急性心肌梗死后患者血运重建后的常见并发症，可导致无复流现象，心律失常，心脏重构，甚至心力衰竭 [1]。据统计，2002—2021年急性心肌梗死病死率呈上升趋势，农村地区尤为显著 [2]，心肌缺血再灌注核心机制涉及氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、炎症反应及程序性细胞死亡 [3]。尽管梗死后的血运重建技术已显著提升救治率，但针对心肌缺血再灌注损伤的特异性保护药物仍严重缺乏。例如传统抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸因靶点单一、疗效有限且副作用明显，难以在临床推广 [4]，所以需要更合适的抗心肌缺血再灌注药物迫在眉睫。
中医将心肌缺血再灌注损伤视为“瘀血”到“毒、虚、滞”的动态演变，属于本虚标实，虚实夹杂 [5]。本虚为心气或阳气亏虚，从而导致“虚气”内生，从西医的角度理解为能量代谢障碍或线粒体自噬减少，导致心肌细胞损伤，心脏功能受阻。而标实为痰、瘀、毒、滞，再灌注时的氧化应激和炎症反应等被视为“热毒”“浊毒”或“留滞” [6]。所以“瘀毒互结”是关键点，传统认为冠心病主在“血瘀”，但再灌注阶段造成的二次损伤更符合“毒邪”致病特点，瘀血郁久化热生毒，毒损心络，导致病情恶化。所以治疗心肌缺血再灌注不能单纯去“活血化瘀”，而需根据病机阶段进行双向调节 [7]。
中药多靶点、多通路协同作用的优势为防治心肌缺血再灌注损伤提供新思路。三七（Panax notoginseng）的主要活性成分三七皂苷R1具有显著的心肌保护作用 [8]。研究表明，其在改善心肌缺血再灌注方面作用模式与中医“益气、活血、解毒”理论高度契合，但分子机制尚未形成系统整合 [9]。因此，本文从氧化应激，线粒体功能，微循环障碍，炎症反应，细胞死亡等方面系统梳理三七皂苷R1对心肌缺血再灌注损伤的药理作用及分子机制，为其作为潜在心肌缺血保护候选药物的研发提供理论依据。
1 三七皂苷R1的性质三七皂苷R1来源于中药三七的干燥根及根茎。三七作为传统活血化瘀代表药物，素有“止血不留瘀，化瘀不伤正”之美誉，三七最主要的活性成分有3种，分别是人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1，三七皂苷R1为三七特有的单体成分 [10]。它是一种两亲性但以亲水为主的达玛烷型四环三萜皂苷，为原人参三醇型（PPT型）皂苷。PPT型的三七皂苷R1与原人参二醇型（PPD型）的主要区别是分子母核结构的C-6位上有羟基取代，这种结构让三七皂苷R1亲水性更强 [11]。由于分子极性大，其在脂质中的溶解度较低，研究指出，它在模拟胃酸的温和酸性条件下容易发生降解。但在高温下（如60 ℃）与某些酶反应时保持稳定，具有热稳定性 [12]。离体肠吸收实验显示，十二指肠的吸收率高于空肠、回肠和结肠，在模拟人体胃肠道环境中容易降解，数据显示普通溶液约为0.27 h，说明吸收快但消除也快 [13]。所有的皂苷类化合物都具有生物利用度低的局限性，这也是中药现代化研究中需要解决的关键问题。尽管生物利用度低，三七皂苷R1仍被报道在心血管领域中具有多种生物活性。
2 三七皂苷R1对心肌缺血再灌注损伤保护作用 2.1 抗氧化应激氧化应激是心肌缺血再灌注损伤的核心机制 [14]。缺血期间氧气供应不足，导致线粒体电子传递链受阻，三磷酸腺苷（ATP）合成减少 [15]。再灌注时血流恢复，线粒体呼吸链迅速恢复活性，中性粒细胞浸润及黄嘌呤氧化酶等氧化酶系统被激活，引发活性氧（ROS）爆发性产生 [16]。过量ROS可引发脂质过氧化、蛋白质氧化及DNA损伤，进一步破坏线粒体膜结构，诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放及钙离子超载，或触发内质网应激激活各种死亡相关信号通路，同时通过核因子-κB（NF-κB）等相关通路促进炎症反应，最终导致心肌损伤 [17]。
由此可见，通过抑制氧化应激防治再灌注损伤是预后的良好策略。有研究者采用Langendorff离体心脏灌注系统建立SD大鼠心肌缺血再灌注模型，并结合缺氧/复氧（H/R）诱导的H9c2心肌细胞模型，评估了三七皂苷R1的心肌保护作用。结果显示，三七皂苷R1具有直接清除自由基的能力，并增强抗氧化酶活性。三七皂苷R1通过抑制内质网应激相关分子葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的表达并抑制转录因子6（ATF6）的表达、蛋白激酶R样内质网激酶（PEPK）、肌醇需要酶1（IRE1）通路的激活，从而抑制C/EBP同源蛋白（CHOP）、磷酸化cJun氨基末端激酶（p-JNK）及含半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶-12（Caspase-12）、Bcl-2相关死亡促进因子（BAD）等促凋亡信号分子的活化，最终减轻由氧化和内质网应激引起的心肌损伤 [18]。
所以氧化应激不仅是心肌缺血再灌注发生发展的关键驱动因素，同时也是连接细胞死亡、炎症反应等相关信号的桥梁。因此，仅通过单一方式清除ROS往往难以完全阻断损伤级联反应，而三七皂苷R1通过调控氧化应激相关信号网络进行多层级干预可能更具治疗意义。
2.2 改善心肌线粒体功能障碍线粒体功能障碍同样是心肌缺血再灌注损伤的核心病理机制之一 [19]。再灌注阶段血流恢复后ROS爆发加剧了线粒体损伤，诱发mPTP的异常开放，导致线粒体膜电位崩溃、肿胀及破裂，释放细胞色素C（Cyt C）等促凋亡因子，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）级联反应，最终诱导心肌细胞凋亡 [20]。此外，可导致线粒体动力学失衡及PTEN诱导的假定激酶蛋白1/PARK2基因编码的E3泛素连接酶（PINK1/Parkin）、BCL2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3/FUN14结构域包含蛋白1（BNIP3/FUNDC1）、AMP激活蛋白激酶/雷帕霉素的机械靶点（AMPK/mTOR）等介导的线粒体自噬受损，致损伤线粒体累积 [21]。因此，线粒体功能失衡可通过放大氧化应激及细胞死亡反应，进一步加重心肌损伤 [22]。
研究表明，三七皂苷R1在改善线粒体功能方面具有明显作用。在H/R诱导的AC16心肌细胞模型中，三七皂苷R1可通过抑制Parkin、Pink1的过度表达，进一步抑制微管相关蛋白1轻链3βⅡ型（LC3BⅡ）表达并上调隔离体1蛋白（p62）水平，抑制线粒体过度自噬，维持线粒体数量和结构的完整性，减轻心肌细胞损伤 [23]。三七皂苷R1预处理上游通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、核呼吸因子1（Nrf1）及核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）促进线粒体生物发生，上调融合蛋白线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白1（Mfn2）、视神经萎缩蛋白1（Opa1）和下调分裂蛋白动力相关蛋白1（Drp1）、线粒体裂变蛋白1（Fis1），防止线粒体过度分裂；同时下游下调Pink1、Parkin及B细胞淋巴瘤2（BCL2）、BNIP3表达，防止线粒体过度自噬，最终增加ATP生成，清除ROS，减轻细胞损伤 [24]。三七皂苷R1还可抑制Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶1（ROCK1）的活性，恢复ATP合酶δ亚基（ATP5D）的表达及功能，线粒体ATP合成酶活性增强，ATP生成增加，进而恢复心肌细胞能量供应，减少坏死和凋亡并改善心脏收缩功能 [25]。
线粒体功能也连接着氧化应激、细胞死亡等多种病理过程。三七皂苷R1能够通过调控线粒体自噬、促进线粒体生物合成及维持ATP生成等多种途径改善线粒体稳态，从而在多个层面减轻心肌细胞损伤，进而减少心肌细胞凋亡。这种以线粒体稳态为核心的保护作用，与中医里的益气养心、扶正固本的调节思路相契合，通过补气恢复心肌能量代谢和细胞功能稳定性，从整体上改善心肌缺血再灌注损伤。
2.3 抗炎炎症反应也是心肌缺血再灌注损伤发生发展的病理环节之一。再灌注过程中，ROS与受损心肌细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）共同触发炎症反应 [26]。通过上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，促进补体系统活化，促进炎症细胞黏附与浸润 [27]。多条信号通路共同调控炎症反应，其中NF-κB信号通路被认为是关键通路之一，其激活可诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-1β（IL-1β），白细胞介素-8（IL-8）等炎症因子的表达；此外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）等信号通路都共同参与炎症反应的放大与持续 [28]。这些通路相互作用，最终加重心肌细胞死亡、微循环障碍等。
由于炎症反应在心肌缺血再灌注损伤中的发挥关键作用，天然产物从抗炎的角度防治疾病的研究逐渐增多。研究人员在SD大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中发现，三七皂苷R1通过上调维生素D3上调蛋白1（VDUP1）的表达，抑制NF-κB通路的关键磷酸化步骤磷酸化核因子-κB抑制蛋白α（p-IκBα）、磷酸化核因子-κB p65亚基（p-NF-κB P65），阻止NF-κB核转位而抑制炎症通路，抑制TNF-α、IL-1β、IL-8等炎症因子释放，同时三七皂苷R1本身具有清除自由基的能力，降低脂质过氧化产物水平，提高抗氧化酶活性，从而减轻氧化损伤和心肌组织炎症浸润，改善心肌损伤和心功能状态 [29]。三七皂苷R1还能够抑制转化生长因子β激活激酶1（TAK1）的磷酸化，且是其直接靶点，进一步抑制下游c-Jun N末端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38）信号通路，阻断了由JNK/p38介导的炎症信号传递减少心肌细胞凋亡，从而发挥心脏保护作用 [30]。
由此可见，炎症反应在心肌缺血再灌注损伤中通常由多条炎症信号通路共同作用，因此，单纯抑制某一个炎症因子达不到防治疾病的效果，所以，在炎症信号通路中进行多靶点，多层级干预可能更具治疗意义。三七皂苷R1通过调控各炎症信号通路并下调多种促炎因子的表达，在一定程度上改善心肌炎症，与中医理论中清热解毒、活血通络的防治思路有异曲同工之妙，为从整体调控心血管疾病的角度提供了新的研究视角。
2.4 改善微环境心肌缺血再灌注损伤发生发展过程中，常伴随微循环障碍 [31]。其主要与内皮损伤、白细胞浸润、血小板聚集、微血栓形成、心肌水肿及血管痉挛密切相关 [32]。再灌注期间，ROS和炎症因子损伤内皮细胞，导致细胞肿胀，进而减少一氧化氮（NO）生成，血管舒张能力下降。同时，炎性细胞的浸润及ROS与多种蛋白酶的释放，进一步破坏微血管的结构。另一方面，血小板活化与聚集形成微血栓，再灌注后心肌组织水肿以及局部血管痉挛，可对毛细血管产生机械性压迫，从而阻碍血流通过并加重局部灌注不足 [33]。微循环灌注不足会持续造成局部心肌缺氧和代谢障碍，进一步发展为不可逆损伤 [34]。
天然活性成分在调节微循环方面逐渐受到关注。研究发现，三七皂苷R1在心肌缺血复合肿瘤模型中不仅能够发挥保护心肌缺血损伤的作用，还表现出抑制恶性肿瘤生长的双重效应。具体而言，三七皂苷R1能够上调心肌组织中血小板内皮细胞黏附分子-1（CD31）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进心肌组织微血管生成并改善局部血流灌注；与此同时，其在肿瘤组织中则表现出相反的作用，通过降低CD31和VEGF的表达减少肿瘤组织微血管生成，从而抑制肿瘤生长，最终在整体上改善心肌缺血损伤 [35]。
微循环障碍不仅是心肌缺血再灌注的重要病理特征，也是连接内皮损伤、炎症反应及细胞死亡的关键环节。三七皂苷R1通过促进血管生成并改善心肌微血管灌注，可在一定程度上缓解局部缺血状态。通过改善血流与组织灌注以恢复心肌功能与中医理论中活血通络、化瘀通脉的思路具有相似性，这为从微循环调控角度干预心肌缺血再灌注损伤提供了新的研究思路。
2.5 调控miRNA微小RNA（miRNA）作为重要的转录后调控因子在心肌缺血再灌注损伤过程中发挥着关键作用 [36]。miRNA通过与靶基因mRNA的3’非翻译区结合，抑制其翻译过程或促进其降解，从而参与调控细胞增殖、分化、凋亡等过程 [37]。再灌注损伤过程中诱导的氧化应激、炎症反应等细胞损伤均可通过激活NF-κB、肿瘤蛋白p53（p53）及缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等转录因子改变多种miRNA的表达谱。同时，受损心肌细胞可通过外泌体释放miRNA参与细胞间信息传递，从而影响周围细胞功能 [38]。因此，异常表达的miRNA被认为在心肌缺血再灌注发展中具有重要调控作用。
研究表明，三七皂苷R1在调控miRNA方面具有一定疗效。在H9c2细胞H/R损伤模型中，三七皂苷R1通过上调miR-132表达，直接结合并抑制其靶基因肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）的表达，降低乳酸脱氢酶和丙二醛等水平从而保护心肌细胞。而抑制miR-132则削弱其保护作用，提示miR-132可能是三七皂苷R1发挥作用的重要调控分子 [39]。在葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的心肌细胞模型中，三七皂苷R1能够上调miR-21的表达水平，miR-21直接靶向抑制磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）的表达，而PTEN的下调可解除其对磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的抑制，进而激活蛋白激酶B（Akt），从而抑制线粒体凋亡通路，保护心肌细胞免受缺血/缺氧损伤并抑制心肌细胞凋亡 [40]。
由此可见，miRNA在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要调控作用，而三七皂苷R1可通过调控miR-132、miR-21等miRNA及其下游信号通路，在一定程度上减轻心肌细胞损伤。然而，目前关于三七皂苷R1调控miRNA的研究仍相对有限，其在复杂信号网络中的作用机制也尚不够明确。不过从调节整体上下游网络与中医理论中的整体调节的理念非常契合性，也为从分子层面研究中药改善心肌缺血再灌注损伤提供了新的研究思路。
2.6 调控细胞死亡心肌缺血再灌注损伤可诱导多种形式的心肌细胞死亡，包括坏死、凋亡、焦亡及铁死亡等，这些不同类型的细胞死亡在疾病不同阶段相互交织，共同推动心肌损伤的病程发展。
2.6.1 调控细胞凋亡细胞凋亡是心肌缺血再灌注损伤的重要病理机制，再灌注阶段通过ATP快速恢复、ROS及炎症反应级联激活 [41]。通过死亡受体（TNFα/TNFR1）触发外在凋亡通路，线粒体通路中mPTP开放、Cyt C释放及Bcl-2家族失衡引发内在凋亡，同时单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）、Janus激酶2/信号转导因子和转录激活因子3（JAK2/STAT3）抑制及（Notch1）等多通路协同调控，共同造成心肌细胞凋亡 [42]。
在心肌缺血再灌注模型中，三七皂苷R1可通过激PI3K进而磷酸化Akt，进一步抑制了线粒体途径的凋亡，调节Bcl-2家族蛋白信号通路减轻心肌细胞凋亡同时降低炎症因子水平，减轻心肌损伤 [43]。在OGD/R模型中，三七皂苷R1通过激活JAK2，使STAT3磷酸化，激活的STAT3二聚体转位入细胞核，调节下游凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax和裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Cleaved Caspase-3）的表达，抑制心肌细胞凋亡，缩小梗死面积 [44]。此外，三七皂苷R1可通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路（Wnt/β-Catenin）信号通路，上调下游Bcl-2，下调Bax和Cleaved Caspase-3，抑制MMP下降，减少心肌细胞凋亡，缩小梗死面积，改善心脏功能减少心肌细胞凋亡 [45]。在H/R条件下，三七皂苷R1还可特异性上调雌激素受体α（ERα）和G蛋白偶联受体30（GPR30）的表达，而不影响ERβ，进一步介导PI3K激活Akt信号通路，最终通过上调Bcl-2和抑制Bax、Caspase-3的表达，从而抑制H9c2凋亡，并保护心肌细胞免受H/R损伤 [46]。此外，三七皂苷R1还能三七皂苷R1激活了细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2），使其磷酸化，激活其下游的激酶p90核糖体S6激酶（P90RSK），使其磷酸化Bad，而解除了对Bcl-2的抑制作用，进而抑制了Caspase-9和Caspase-3，抑制心肌细胞凋亡 [47]。
2.6.2 调控细胞焦亡细胞焦亡依赖NLRP3炎症小体激活Caspase-1并裂解气体皮素D（GSDMD）或是直接激活Caspase-4/5/11，切割GSDMD形成膜孔道，引起细胞膜破裂并释放IL-1β和IL-18等炎症因子 [48]。
多项研究表明，三七皂苷R1在调控细胞死亡方面具有明显的心肌保护作用。例如，在抑制细胞焦亡方面，三七皂苷R1还能通过降低Caspase-1和GSDMD蛋白表达水平，抑制心肌细胞焦亡，从而减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤 [49]。
2.6.3 调控铁死亡铁死亡表现为细胞内铁代谢失衡、脂质过氧化失控及抗氧化系统崩溃。其中转铁蛋白受体1（TFR1）上调促进铁吸收，核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬加速铁释放；同时，系统Xc-功能障碍导致谷胱甘肽（GSH）耗竭使谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，Nrf2被抑制削弱抗氧化防御等 [50]。最终破坏线粒体结构与功能，导致心肌细胞死亡。
在铁死亡调控方面，三七皂苷R1能够抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的活性，促进Nrf2解离并向细胞核位移，进而激活下游抗氧化相关基因表达，例如血红素氧合酶-1（HO-1）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、GPX4等，维持线粒体结构稳定并抑制铁离子过载，从而阻断心肌细胞铁死亡 [51]。三七皂苷R1通过激活SLC7A11的表达，促进谷胱甘肽合成，同时上调GPX4，GPX4利用GSH将有毒的脂质过氧化物（LPO）还原为无毒的脂质醇，从而清除脂质过氧化，抑制心肌细胞铁死亡，改善心肌纤维化和心脏功能重塑 [52]。
心肌缺血再灌注损伤诱发的凋亡、焦亡、铁死亡等细胞死亡方式虽机制不同，但有着氧化应激与线粒体功能障碍等共同上游机制。三七皂苷R1可以调控各上游层级发挥多途径协同保护作用，例如通过激活PGC-1α/Nrf2通路促进线粒体生物发生，调节Drp1/Mfn2平衡维持线粒体动力学稳态，从源头抑制ROS爆发、mPTP开放及Cyt C释放，阻断凋亡与铁死亡触发，或者通过PI3K/Akt、Keap1/Nrf2等信号通路增强抗氧化酶SOD、GPX4活性，系统性清除ROS。通过以上游通路为靶点同时抑制下游关键蛋白共同阻断MIRI中多种细胞死亡通路，体现了多靶点整合干预的独特优势，与中医“整体调衡”理念相契合，为防治心肌损伤提供了新思路。三七皂苷R1改善心肌缺血再灌注机制见图 1。
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| 注：GPR78，G蛋白偶联受体78；ROS，活性氧；ATF6，激活转录因子6；IRE1，肌醇需求酶1；PERK，蛋白激酶RNA样内质网激酶；eIF2α，真核翻译起始因子2α；CHOP，C/EBP同源蛋白；JNK，c-Jun N末端激酶；Caspase-12，半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-12；Bax/Bad，Bcl-2相关X蛋白/Bcl-2相关死亡促进因子；VDUP1，维生素D3上调蛋白1；TAK1，转化生长因子-β激活激酶1；p-IκBα，磷酸化核因子κB抑制蛋白α；p-NF-κB p65，磷酸化核因子-κB p65亚基；p38，p38丝裂原活化蛋白激酶；IL-8，白细胞介素-8；IL-1β，白细胞介素-1β；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；ERK1/2，细胞外信号调节激酶1/2；P90RSK，P90核糖体S6激酶；p-Bad，磷酸化Bad蛋白；JAK2，Janus激酶2；STAT3，信号转导及转录激活因子3；Wnt，Wnt信号通路蛋白；β-Catenin，β-连环蛋白；ERα，雌激素受体α；GPR30，G蛋白偶联受体30；PI3K，磷脂酰肌醇3激酶；Akt，蛋白激酶B；Caspase-3，半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3；Caspase-9，半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-9；Caspase-1，半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1；GSDMD，气体皮素D；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；HO-1，血红素加氧酶-1；Nrf2，核因子E2相关因子2；Keap1，Kelch样ECH相关蛋白1；SLC7A11，溶质载体家族7成员11；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PINK1，PTEN诱导的激酶1；Parkin，帕金森蛋白；BNIP3，Bcl-2/腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3；LC3B-Ⅱ，微管相关蛋白1轻链3B-Ⅱ；p62，自噬接头蛋白p62；ROCK，Rho相关卷曲螺旋激酶；ATP5D，ATP合酶δ亚基；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α；Nrf1，核因子E2相关因子1，Opa1，视神经萎缩蛋白1；Mfn2，线粒体融合蛋白2；Mfn1，线粒体融合蛋白1；CD31，血小板内皮细胞黏附分子-1；VEGF，血管内皮生长因子；miR-132，微小RNA-132，HBEGF，肝素结合性表皮生长因子；miR-21，微小RNA-21，PTEN，磷酸酶与张力蛋白同源物。 图 1 NG R1对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用机制 Fig. 1 Mechanism of NG R1 in the treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury |
单一的三七皂苷虽然可以通过不同信号通路多维度治疗心肌缺血再灌注损伤，但是其生物利用度有限，单体组合物的协同作用可以进一步增强其药物作用。
三七皂苷R1通过与人参皂苷R1联用可改善心肌缺血再灌注损伤，组合物通过激活Unc-51样激酶1（ULK1），进一步激活磷酸甘油酸变位酶家族成员5（PGAM5）。而PGAM5，使位于线粒体外膜的FUNDC1的Ser13位点发生去磷酸化。活化的FUNDC1与自噬标志蛋白LC3B结合，介导受损线粒体被自噬体包裹。最终共同通过清除受损线粒体，减少线粒体途径的细胞凋亡，保护心脏微血管内皮细胞（CMECs）的结构和功能（如血管舒张、屏障完整性），从而改善心脏功能 [53]。而三七皂苷R1与丹参活性成分3，4-二羟基苯乳酸（DLA）联合应用时，达到了分工协作的作用，可在多个病理环节产生协同保护作用。缺血阶段三七皂苷R1通过抑制Ras同源基因家族成员A（RhoA）/ROCK1信号通路，上调ATP5D，恢复复合物V的活性，促进ATP生成，维持细胞结构完整。再灌注阶段DLA直接与沉默信息调节因子-1（Sirt-1）结合并激活它，Sirt-1上调泛醌氧化还原酶亚基A10（NDUFA10）的表达，修复复合物I的功能，减少电子泄漏，从而抑制氧化应激和凋亡。DR组合（三七皂苷R1+DLA）同时修复了呼吸链的入口（复合物I）和出口（复合物V），既保证了能量供应，又遏制了氧化损伤，因此比单用R1或DLA效果更好 [54]。
与人参皂苷Rg1联用通过增强线粒体自噬，清除受损线粒体，保护血管内皮细胞。与DLA联用通过修复复合物V与修复复合物I，分别从能量供应不足和氧化应激两个方面改善了心肌损伤。这两种联用方案均通过多靶点、协同增效的方式，解决了单一药物难以全面覆盖的心肌缺血再灌注损伤的复杂病理机制，与中医复方中的整体治疗观念极为契合。
4 讨论综上所述，三七皂苷R1在心肌缺血再灌注损伤中具有较为明确的心肌保护作用。大量实验研究显示，三七皂苷R1能够通过抑制氧化应激、炎症反应，调控细胞死亡、改善线粒体稳态并缓解微循环障碍等多种途径减轻心肌损伤。这些结果提示，三七皂苷R1并非作用于单一信号通路或分子，而是对复杂病理网络进行多层级调控。从目前研究基础来看，三七皂苷R1的证据仍主要来源于细胞和动物实验，其直接作用靶点及关键上下游尚未完全明确。同时已有研究提示三七皂苷R1膜透性较差、口服生物利用度较低，这在一定程度上限制了其作为单体候选药物进一步发展的前景 [55]。因此，三七皂苷R1虽然在基础药理研究中表现出良好的保护潜力，但若仅以单体药物开发为目标，其临床应用价值仍有待进一步验证。
相比之下，含三七皂苷R1的中成药在心肌缺血再灌注损伤的防治中在临床已经有一定的研究。以稳心颗粒 [56-59]为例，其可以同时作用于钠通道（NaV1.5）、L型-钙通道（ICa，L）、钾通道（Ito），从离子通道层面实现多靶点协同调控，主要通过抑制晚钠电流，提高心室颤动阈值，减少再灌注心律失常，还通过微小核糖核酸-1（miR-1）/蛋白激酶C（PKC）通路保护间隙连接蛋白43（Cx43），抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）通路调节钙稳态 [60]。除此之外含有三七皂苷R1的复方制剂还有复方丹参滴丸 [61-62]、血塞通 [63]等都已开展多项研究，并在一定程度上显示出较好的治疗效果。而血塞通中首要发挥作用的单体为人参皂苷R1和三七皂苷R1[64]。总结来说，这类制剂在改善心肌缺血状态、减轻再灌注相关损伤方面具有显著优势。这表明，相较于单体成分，含三七活性成分的复方或中成药在临床实践中可能更具可行性，但复方成本较高。所以，由于单一成分的局限性与复方的成本考虑，在药物开发过程中，活性成分组合物的研究逐渐受到关注。例如，DLA与三七皂苷R1协同作用 [54]提示，对于心肌缺血再灌注这种机制复杂的疾病，成分协同可能更有利于实现多靶点干预作用，成分的合理配伍也可能成为除单体药物开发外的另一条可行性研究。在病理机制明确的疾病中，仅仅靠单体作用是不够的，所以在机制清晰基础上保留中医药整体调节的优势探究三七皂苷R1与其他活性成分能否按一定比例配伍优化成合理的小分子组合药是非常必要的。
尽管目前关于三七皂苷R1的研究已取得显著进展，但整体来看仍存在一些局限性。三七皂苷R1的口服生物利用度较低、体内代谢较快，这在一定程度上影响其体内药效发挥。其次，现有机制研究多集中于信号通路表面的相关性分析，不同通路之间的上下游关系及关键调控节点仍有待进一步阐明。此外，关于三七皂苷R1与其他天然活性成分协同作用的研究仍较为有限，其最佳配伍比例及作用机制尚需进一步探讨。因此，未来研究可通过构建心脏靶向纳米递药系统、构建新型药物载体制剂或通过自组装技术，提高三七皂苷R1在心肌组织中的富集程度，从而改善其生物利用度。另一方面，可结合蛋白组学、分子对接及化学蛋白质组学等技术手段探索三七皂苷R1的直接作用靶点，并进一步解析其关键调控网络，此外，探究三七皂苷R1与其他心血管药物的联合应用也是通过多靶点，多成分协同调控病理网络不可缺少的手段。
5 结论总体而言，三七皂苷R1在改善心肌缺血再灌注损伤方面具有重要作用，其多靶点、多通路调控的特点为天然药物改善心血管疾病提供了新的研究思路。然而，目前大部分研究仍主要是基础动物实验，其直接作用靶点及深层次机制网络需要进一步明确，单体药物的开发也有一定的局限性。因此，未来研究应在探索直接靶点与深层网络机制的基础上，进一步研究药物自组装及靶向递送研发，还有活性成分之间合理配伍的协同调控，以推动天然活性成分由单体基础研究向成分协同调控方向发展，并为心肌缺血再灌注损伤的防治提供新的研究方向与理论依据。
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