随机对照试验(RCTs)采用随机化的机制分配受试者,使得除了干预措施之外的其他已知和未知的混杂因素(如疾病的严重程度、治疗动机等)在各组之间得到均衡,减少混杂因素引起的各种潜在偏倚,实现组间基线的可比性,分离出具体的干预效应。目前,RCTs被公认为是评价医疗干预措施的金标准^[1],已广泛用于各系统疾病干预措施的开发评价研究,是循证医学证据和实践的基石。然而,在实施RCTs的过程中,经常出现患者治疗偏好的问题,即有些患者对某种干预方式情有独钟,坚决要采用他们偏好的干预方式,不愿意接受随机分配。为了解决患者治疗偏好的问题,研究者们提出了很多方法,其中最主要的就是患者偏好随机对照试验。2008年英国医学研究理事会(MRC)在更新《复杂干预设计及评价框架》中,将患者偏好随机对照试验推荐为研究"复杂干预"的方法^{[2, 3]}。本文重点介绍几种常用的患者偏好设计方案,并评价各个设计方案的优缺点,并探讨其在中医领域的可行性。

在临床试验研究过程中,实现随机化的理想是期望受试者按方案进行。在实施过程中,受多种因素的影响,经常出现有偏好的受试者,部分患者可能对某种干预方式情有独钟,坚决采用偏好的干预方式,而不愿意接受随机分配的治疗方案,患者对治疗的偏好必将对RCTs结果造成了较大影响,尤其是非盲的RCTs ^{[4, 5]}。例如:1)有强烈偏好的患者常常拒绝进入传统RCTs,或拒绝接受随机分配的方案。这些患者的缺失将影响结果的普遍性,导致最终结果出现偏倚,从而削弱试验的外部有效性^[6]。2)即使招募到偏好的患者,并将他们随机分配,也面临诸多问题:一方面难于开展盲法;另一方面容易出现偏倚的结果。那些接受偏好治疗的患者能够更好的遵守治疗方案,并报告更好的治疗结果。而对那些有偏好治疗的患者可能会意志消沉,在随访过程中不准确报告结果,甚至退出试验,影响试验的内部有效性。特别是非盲试验,偏好患者清楚他们正在接受的治疗方法,更加容易受到自身偏好的影响。3)患者对治疗的偏好直接影响患者的依从性和参与试验的动力,给患者无形的心理压力,使患者产生了心理效应或其他进展效应^[5]。一项肌肉骨骼疾病的偏好随机对照试验的Meta分析发现,患者的治疗偏好影响治疗效果,偏好组患者的治疗效果优于随机组患者^[7]。

为了纳入治疗偏好的患者,研究者对传统RCTs进行了改进,衍生出多种患者偏好随机对照试验的设计方案,主要包括患者偏好二阶段设计(Wennberg设计、Rücker设计)、全面队列设计(Brewin设计和Olschewski设计)、预随机设计和Korn设计等。这些设计方案纳入有治疗偏好的患者,使用随机分配和患者选择偏好相结合的方式,对患者开展治疗。

简称为Wennberg设计。该设计方案将受试者随机分为两组:偏好组和随机组。偏好组的患者按照患者的偏好开展对应的治疗;随机组的患者按照随机分配方案分成两组(A干预,简称A;B干预,简称B,下同)^{[8, 9]},见图 1。Wennberg设计可以比较偏好组和随机组的治疗结果是否一致,从而计算偏好效应。但是,该设计随机组的患者也可能包含有治疗偏好的患者,也会出现传统RCTs出现的问题:有强烈偏好的患者可能会拒绝参与试验、退出试验、或报告不准确的结果。另外,该方案只有部分患者接受随机分配,其外部有效性减低^[7]。为了探讨不同课程对糖尿病偏好患者的影响,Noel等^[10]开展了研究,研究结果表明,偏好组患者和随机组患者的血糖下降水平是一致的。偏好组患者中,参加课程的患者在6个月随访后有较低的血清胆固醇;随机组患者中,参加课程患者的体质量减轻、身体功能得到改善。

图 1 Wennberg二阶段随机设计的示意图

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简称为Rücker设计。该设计方案将受试者随机分为两组:偏好组和随机组。随机组的患者随机分成两组。偏好组的患者按照对象的偏好分成偏好人群和无偏好人群,偏好人群按照患者的偏好开展治疗;无偏好人群采取随机分组方法开展治疗^[11]。见图 2。

图 2 Rücker两阶段随机设计的示意图

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Rücker设计可以招募到有治疗偏好的患者,增加了研究的内部有效性。虽然偏好效应的估计较为复杂,但是可以从两个随机组(随机组、偏好组中无偏好人群)中的效应中分离出干预效应和偏好效应^[12]。该设计对无偏好患者开展随机化,可以了解偏好组和随机组患者的治疗结果是否一致。Rücker设计中,随机组和偏好组的比较容易受到混淆因素的影响,如受到患者人口学特征的影响。如果随机组患者存在强烈的偏好,可能不愿意接受随机分配的治疗方法,导致其退出试验,从而影响偏好效果的估计,导致该设计的外部有效性减低。另外,该设计比较复杂,难于实施^[11]。

Brewin等^[13]提出全面队列设计,用于处理RCTs研究中部分患者的偏好问题:该设计按照患者的意愿将患者分为偏好某种治疗方法的人群(偏好组)和接受随机分配的人群(随机组),偏好组患者给予他们偏好的治疗方法,随机组患者采取随机分配的方法,所有患者(不论其是否随机)都用相同方法进行随访。Olschewski提出类似的部分患者偏好RCTs^[14],该设计根据患者是否同意随机分组分为:不同意随机分组的患者和同意随机分组的患者,其他和Brewin设计一致,见图 3。全面队列设计与Wennberg设计的区别在于:按照患者的意愿将患者分为偏好组和随机组,而不是按照随机原则。

上图：Brewin设计；下图：Olschewski设计 图 3 全面队列设计示意图

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全面队列设计可以招募到不愿意参加随机试验的患者,即招募到有治疗偏好的患者,几乎所有符合条件的患者都可进入该设计。全面队列设计还可以了解偏好患者所占的比例、患者的偏好特征。该设计随机组的样本量一般等于传统RCTs的样本量;偏好组的样本量也需要足够大,以致可以比较有偏好和无偏好患者,随机分配和非随机分配患者的治疗效果,并对偏好效应进行估计。如果随机组和偏好组患者的特征相似,全面队列设计可提供外部有效性的证据,因此,研究人员建议使用该设计代替传统的RCTs^[15]。

全面队列设计也存在一定的不足^[16],主要包括:1)任何偏好组的比较都是不可靠的,因为存在未知和不可控制的混杂因素(如随机组和偏好组患者基线资料的不一致)影响研究的内部有效性。2)由于医学的专业性,不可能完全让患者决定治疗方法。另外,患者的偏好可能会随时间变化而变化;患者在不同时间的偏好可能不一样,影响其治疗方案的稳定。3)如果大量患者存在治疗偏好,会增加研究的成本。如果极少数患者存在治疗偏好,则该设计是不可行的。没有偏好人群的比例,难以计算每种治疗需要的样本量,也增加了获得资助的难度。

为了了解抑郁症患者对抗抑郁药物的偏好对治疗效果是否存在影响,Bedi等^[16]开展了全面队列设计。按照患者的偏好分为偏好组和随机组,随机组患者随机分配使用抗抑郁药或咨询,偏好组患者按照患者的偏好给予抗抑郁药或咨询。随机组和偏好组患者的基线特征无差异,研究结果显示患者的偏好对治疗效果没有影响。为了了解通风管对分泌性中耳炎患儿的疗效,Rovers等^[17]开展了全面队列设计^[15],该研究纳入随机组患者187例和非随机患者133例,研究结果发现,随机组患者和偏好组患者的听力水平没有差别。

Zelen^[18]提出预随机设计,预先将患者随机分配到试验组(A)和对照组(B)。分配到A组的患者,获得他们的知情同意。如果他们愿意接受A干预,则采取A干预;否则,采取B干预。对分配到B组的患者都采用B干预。分析时采用意向性分析方法(ITT),把原本分配到A组,但接受B干预的患者放在A组进行分析。见图 4。

图 4 预随机设计示意图

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预随机设计存在以下缺点^[18]:1)只有部分患者接受知情同意,B组患者没有接受知情同意,不符合伦理学原理。2)如果B组患者对A有强烈偏好,会导致其退出试验。另外,如果没有B组患者的知情同意,难于观察他们的其他变量。3)预随机设计的统计分析也存在一定问题。如果部分A组患者拒绝参加A干预,必将影响A干预的治疗效果。这时需要比较A组患者中参加A干预和不参加A干预患者的特征。

考虑到预随机设计的不足,Zelen对其进行改进,增加B组患者的知情同意:即如果B组患者愿意接受B干预,则采取B干预;否则,采取A干预,称为预随机双知情设计。预随机双知情设计跟预随机设计一样,如果部分患者拒绝参加随机分配的干预,必将影响治疗效果的估计。另外,该设计与传统RCTs比较,没有特别的优势^[19]。

以上的设计都是基于患者的偏好,而Korn设计(医生偏好设计)是基于医生的偏好。医生采取客观的筛选程序,来判断患者合适的治疗方法:A干预、B干预和无偏好组。医生开展讨论对上一阶段无偏好的患者进行进一步评估,按照讨论结果开展合适的治疗方法:A干预、B干预和无偏好组。最终没有偏好的患者采取随机分配方法开展治疗^[20]。见图 5。

图 5 Korn设计示意图

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Korn设计主要依赖医生的意见开展治疗,这点符合医学的要求,毕竟医学是非常专业的,很多时候患者并不清楚哪种治疗更适合自身病情。但是Korn设计完全依赖医生的意见,而不考虑患者的偏好,并不符合实际情况。另外,Korn设计的实施非常困难,比如难于确定最佳的客观筛选标准^[20]。

随着循证医学的广泛普及,临床医师在临床实践中越来越重视患者的治疗偏好或治疗意愿。开展治疗决策时考虑患者的偏好,为研究人员和临床医生提出了新的挑战。为了纳入有治疗偏好的患者,研究人员或临床医生根据偏好的特点,对传统RCTs进行改进,衍生出各种偏好的设计方案。

目前已出现患者偏好二阶段设计(Wennberg设计、Rücker设计)、全面队列设计(Brewin设计和Olschewski设计)、预随机设计和Korn设计等。研究人员和临床医生可以根据研究目的、疾病特点等特征,选择合适的患者偏好RCTs。全面队列设计的应用最为广泛,该设计可以根据偏好组和随机组患者的治疗效果,估计偏好效应;而且其操作方便,几乎可以招募到所有的患者,已被建议代替传统的RCTs。Wennberg设计、Rücker设计都是二阶段随机设计,这两种设计可以招募到有治疗偏好的患者,可以估计患者的偏好效应。但是这两种设计在第一阶段都是对患者采取随机分组,无法避免传统RCTs出现的问题;无法处理部分患者的偏好问题。预随机设计没有考虑所有患者的知情同意,不符合伦理学原理。Korn设计主要依赖医生的偏好,因此其特别适合于专业性较强的疾病或干预方法,比如手术治疗。但是Korn设计没有考虑患者的偏好,不符合实际情况;而且操作比较复杂,一定程度上影响它的使用。

中医药更加偏向个体化治疗,临床医师通过对患者的辨证论治,为患者采取最佳的治疗方案。因此,在循证医学理论体系的指导下,借用患者偏好或医生偏好RCTs的设计方案,建立符合中医自身规律和特点的研究方案,无疑为建立适合中医特色的研究体系拓展了新的思路。