神经营养因子（NTFs）是一类对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质，主要分为以下几类。1）神经营养素（NT）家族，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、神经营养因子-4/5（NT-4/5）等。2）胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。3）睫状神经营养因子（CNTF）。这些蛋白质已经成为治疗神经损伤等疾病的潜在药物标靶。

神经性疾病是长期困扰人类的常见病，一直缺乏有效的治疗手段，其主要原因是对神经系统生长发育和神经再生的规律缺乏了解，如老年性痴呆（AD）、帕金森病（PD）及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。文献报道，神经营养因子对其干预治疗取得了显著成绩^[1-2]。由此可见，关于神经营养因子对神经细胞生长发育正常生理功能的维持及神经性疾病的治疗无论从基础研究还是临床研究的角度都具有重要的治疗价值。但NTFs存在半衰期短，不能透过血脑屏障等问题。而中药的多环节、多层次、多靶点的整合调节作用，以及具有的毒副作用小的优势，已被广泛用于神经保护药物的研究与开发。已有研究表明，很多单味中药、组分或复方都具有调控神经营养因子而产生神经保护的作用。因此，本文对国内外学者关于神经营养因子在神经损伤中的研究结果及中药或其有效成分及中药复方对神经营养因子的调节作一综述，为深入研究开发治疗神经性疾病的药物提供参考。

1 神经营养因子对神经损伤的作用 1.1 神经营养素家族 1.1.1 神经生长因子

NGF是1953年由Levi-Montalcini从小鼠肉瘤细胞内分离出的第一个神经营养因子。NGF及其受体广泛分布于中枢神经系统中，在生理情况下具有神经营养作用，能够促进神经元的发育和成熟，在病理状态下又有神经保护作用，能够保护神经元避免损伤，提高存活率，此外还可促进受损神经元的再生和功能恢复^[3]。另有研究证实，局部连续给药具有明显的促进周围神经损伤后的修复与再生作用^[4-5]。可见，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。

1.1.2 脑源性神经生长因子

脑源性神经生长因子（BDNF）是1982年 Barde等^[6]从猪脑脊液中发现的一种具有神经营养作用的碱性蛋白质。BDNF及其受体在神经系统广泛表达，但主要是在中枢神经系统内表达，其中海马和皮质的含量最高。它通过与TrkB的结合而发挥作用，对神经元的生存、分化、生长和神经元正常的生理功能具有维持和促进作用，而且还有增加突触可塑性及神经再生等作用^[7-9]。研究显示BDNF对中枢神经系统疾病如脊髓损伤和帕金森综合征具有潜在的治疗作用^[10-11]。

1.1.3 神经营养因子-3、神经营养因子-4/5

神经营养因子-3（NT-3）、神经营养因子4、5（NT-4/5）相继于1990、1991年发现，主要分布于外周和中枢神经系统内，两者具有相似的生物学活性，具有维持神经元的存活、促进其分化与增殖、诱导轴突生长以及促进损伤神经元修复的功能^[12-13]。在治疗脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症、老年痴呆症等神经性疾病中起重要作用^[14-16]。

1.2 其他神经营养因子 1.2.1 胶质细胞源性神经营养因子

GDNF于1993年由Lin等^[17]从大鼠神经胶质细胞系B49的培养液中纯化并命名的神经营养因子。GDNF具有促进多种中枢神经元的存活的作用，如多巴胺神经元和运动神经元，特别对胆碱能神经元和多巴胺神经元有特异性作用，另外对轴突生长亦有诱导作用。因此，在一些神经退行性疾病如帕金森病治疗上具有广阔前景^[18-20]。在脑缺血性损伤后，GDNF不仅能发挥其神经保护作用，还能促进受损神经元再生^[21]。此外，对运动神经元、神经性疼痛和感觉纤维亦有促进存活、再生作用^[22]，可以看出其在中枢神经系统损伤的修复过程中起一定作用。

1.2.2 睫状神经营养因子

CNTF因最初从鸡的睫状神经节中提取出来，可维持副交感神经节活性而得名，为非靶源性神经营养因子，对中枢和周围神经元都具有促进细存活、分化和损伤修复中的作用，包括对感觉神经元，运动神经元，海马胆碱能神经元，黑质多巴胺能神经元^[23]。现已广泛证明CNTF对损伤后的视神经和脊髓具有显著的保护作用^[24-25]，在视神经损伤的糖尿病大鼠，CNTF可减缓视网膜神经节死亡，提高受损坐骨神经的传导能力，促进受损感觉神经再生，可见，CNTF对糖尿病引起的外周神经病变有潜在治疗作用^[26]。

2 中药对神经营养因子影响 2.1 单味中药及有效成分研究 2.1.1 丹参

丹参乙酸镁能增加缺血半暗带NGF、BDNF的表达^[27]，丹酚酸A、B能提高脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中NGF和BDNF蛋白的含量，对脑缺血-再灌注损伤有一定的神经保护作用，促进神经的再生^[28-29]。

2.1.2 黄芪

黄芪总苷可上调局灶性脑缺血组织BDNF的表达，提高神经元的抗损伤能力^[30]；黄芪甲苷可促进胶质细胞生长，使其分泌NGF，促进海马区神经干细胞（NSC）增殖、分化^[31]；黄芪和红花注射液合用能够上调脑缺血再灌注大鼠BDNF表达^[32]。

2.1.3 人参

人参能够拮抗高皮质激素血症致海马组织内BDNF和GDNF表达的下降，从而减轻了神经元的损伤^[33]；人参皂苷Rbl可增加缺血性脑组织中GDNF的表达，从而促进脑神经组织的修复^[34]。人参皂苷Rg1升高大鼠神经干细胞BDNF蛋白表达，提示人参皂苷Rg1可促进大鼠神经干细胞增殖，并对其有保护作用^[35]。

2.1.4 三七

三七可提高急性局灶性脑缺血大鼠BDNF表达^[36]；三七总皂苷、三七三醇皂苷通过上调脑缺血大鼠脑内NGF、BDNF和其受体TrkA、TrkB的表达，促进神经元重塑，对缺血性脑组织起保护作用^[37-38]。

2.1.5 川芎

川芎嗪可提高重型脑损伤后脑组织BDNF的表达，预防神经元损伤^[39]；促进脊髓NGF、BNDF、NT-4、NT-3的表达，对受损的脊髓神经元起到修复作用^[40-41]。

2.1.6 远志

远志能够提高慢性应激抑郁大鼠海马区BDNF和TrkB mRNA的表达，促进损伤神经元恢复，发挥抗抑郁作用^[42]。远志总皂苷可提高阿尔茨海默病模型大鼠海马CAl区BDNF及其受体TrkB表达，改善其认知功能^[43]。

2.1.7 淫羊藿

淫羊藿可升高帕金森病（PD）模型小鼠黑质-纹状体中BDNF含量，保护神经元，从而达到改善PD临床症状^[44]。淫羊藿苷能够提高线粒体损伤模型大鼠和P8系快速老化小鼠脑内NGF、BDNF的表达，提示其具有良好的治疗阿尔茨海默病的应用前景^[45-46]。

2.1.8 其他

提高神经营养因子表达，促进神经再生的中药或有效成分还有姜黄素^[47]、梓醇^[48]等。

2.2 复方研究 2.2.1 理血剂

脑络欣通复方能促进BDNF、GDNF蛋白的表达，从而促进脑内受损神经元的存活与修复^[49-50]。清热化瘀方（牛角、地龙、丹参、赤芍、石菖蒲等）通过上调脑缺血后BDNF mRNA及蛋白的表达水平，以减少神经元凋亡，使神经元避免损伤^[51]。补肾活血方（何首乌、川芎、益智仁、人参、丹参等）通过调节血管性痴呆模型小鼠脑组织BDNFmRNA的表达，对受损的神经元起到修复和保护作用^[52]。醒脑通脉化瘀方（黄芪、丹参、当归、川芎等）提高急性脑梗死患者血清BDNF表达，改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度，提高患者日常生活能力^[53]。

2.2.2 补益剂

安神补脑液（何首乌、淫羊藿、鹿茸等）通过提高海马BDNF含量，从而改善睡眠剥夺鼠的学习记忆能力^[54]。脑力苏胶囊（人参、枸杞子、熟地黄、三七粉、灵芝等）、四物汤（川芎、熟地黄、白芍、当归）可明显提高血管性痴呆小鼠颅内BDNF的表达，促进神经再生，从而提高血管性痴呆鼠的学习记忆能力^[55]。左归丸、右归丸、地黄饮子均可提高脑缺血损伤大鼠脑组织匀浆上清液中NGF、BDNF的表达，促进缺血损伤后的神经元修复和再生^[56]。 补益肝肾中药复方（杜仲、淫羊藿、桑寄生、鹿角胶、何首乌、熟地黄）能够提高缺血性卒中肝肾不足证模型大鼠NT-3的表达，促进神经损伤后的修复^[57]。侯氏黑散方（菊花、防风、桔梗、川芎、生白术、红参等）上调脑缺血大鼠海马BDNF、Akt的表达，减轻缺血性脑损伤^[58]。

2.2.3 和解剂

四逆散（柴胡、枳实、赤芍、炙甘草）和生慧汤（熟地黄、石菖蒲、山茱萸、柏子仁等）的1:1合方可上调BDNF蛋白以及相关通路蛋白的表达，从而改善学习记忆和脑损伤^[59]。小柴胡汤（柴胡、黄芩、人参、半夏等）可显著升高CUMS模型大鼠海马内BDNF、NGF及其受体TrkB和TrkA的表达，起到抗抑郁作用^[60]。

2.2.4 安神剂

解郁安神中药复方（柴胡、生龙骨、生牡蛎、酸枣仁等）、酸枣仁汤(酸枣仁、川芎、茯苓、知母、甘草)可上调抑郁模型大鼠海马BDNF和TrkB表达，促进神经元的生存，起抗抑郁作用^[61-62]。开心散（人参、茯苓、远志、石菖蒲）能够增加海马BDNF表达，发挥神经营养作用，改善抑郁症状^[63]。

2.2.5 其他

提高神经营养因子表达，促进神经再生的中药复方还有复方地黄丸^[64]、茸菖胶囊^[65-66]等。

3 小结

综上所述，NTFs能够从多方面对抗神经的损伤并促进损伤后神经元的修复，因此应用NTFs治疗神经元损伤疾病具有广阔的前景。但由于NTFs多为大分子肽，难以通过血脑屏障。而研究显示中药或中药复方具有诱导内源性NTFs的表达，促进神经再生的作用。因此，依据中药的毒副作用小、多因素作用、整体调节等优势，以中药对神经营养因子调节为切入点研究，将会成为治疗神经元损伤的重要途径之一，亦会成为研发神经保护类药的方向，对于中医药创新发展、提高医疗水平具有至关重要的意义。