类风湿关节炎(RA) 是一种累及周围关节的多系统性炎症性自身免疫性疾病，病程呈慢性、进行性、侵蚀性，导致关节功能障碍，甚至致残。对于本病的治疗，临床首选甲氨蝶呤(MTX) 等慢作用药，亦称缓解病情的抗风湿性药物(DMARDs)，但此类药物作用效果较慢且存在肝肾毒性，骨髓抑制，生殖抑制等不良反应以致患者依从性较差。英夫利昔单抗(Infliximab) 是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗肿瘤坏死因子α (TNF-α) 单克隆抗体。临床观察表明在RA的极早期阶段应用抗TNF-α有利于缓解病情和延缓关节破坏^[1]。大型临床研究也证实Infliximab +MTX治疗RA的疗效明显优于单用MTX的疗效，能迅速改善RA的各项症状、体征和实验室炎性活动指标^[2]。但其价格昂贵，且易诱发结核等不良反应。本科使用健脾补肾活血中药临床观察则发现其安全性好，疗效稳定，且能改善体质，提高机体抵抗力，减少感染机会，但其起效较慢，难以在短期内快速抑制本病的炎症活动。因此，本研究以英夫利昔单抗作为诱导缓解药物，先迅速改善患者的症状，6次输注病情获得缓解后，以联合口服中药健脾补肾活血方剂作为增强维持治疗，继续控制症状、延缓炎症的进一步破坏，从而使治疗更加方便、有效、安全。临床观察，效果显著，现将研究报道如下。

1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 入选标准

1) 符合2009年美国风湿病学会(ACR) 与欧洲风湿病联盟(EULAR) 联合发布的类风湿关节炎诊断标准。2) 符合以下标准，判定病情为活动性：DAS28>2.4。3) 年龄18~65岁。4) 经过至少3个月至少1种DMARDs耐受剂量治疗无效。5) 筛查时如果受试者正在服用DMARDs，需在试验前4周停止服用。6) 筛查时如果受试者正在服用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，则剂量至少已稳定4周。7) 筛查时如果受试者正在口服皮质激素，则剂量(相当于泼尼松的剂量) 必须稳定在≤10 mg/d至少已4周。8) 筛查时如果受试者正在使用物理治疗如针灸、理疗、红外线照射、激光治疗等，则治疗至少已稳定2周。

1.1.2 主要的排除标准

1) 血沉(ESR) 或C反应蛋白(CRP) 正常，或X线片分级Ⅳ级。2) 以前接受过抗肿瘤坏死因子(TNF) 药物治疗。3) 拒绝服用中药者。4) 正处于急、慢性感染期，查体时发现有泌尿系、心肺、口咽、五官等感染征象者。5) 乙肝表面抗原阳性，或丙肝、抗人类免疫缺陷病毒(HIV) 抗体检查阳性者，或既往有病毒性肝炎病史者。6) 现患或有活动性结核病史者，X线片怀疑有结核者，3个月内有结核病接触史者，胸片检查阴性但结核菌素试验(PPD) 检查怀疑阳性者(72 h后测定皮肤硬结直径≥10 mm)。7) 恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。8) 患有严重心血管、肝功能损害[天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)>正常值上限2倍]、肾功能损害(血清肌酐>177 μmol/L) 和血液、内分泌系统病变及病史者以及有多发性硬化病史者。9) 孕妇、哺乳期妇女。

1.1.3 伴随治疗

1) 筛查时如果受试者正在口服皮质激素，在整个研究期间剂量应该保持不变，如需停用者应详细记录。2) 可伴随使用稳定剂量的一种NSAIDs，在整个研究期间剂量应该保持不变，如需停用者应详细记录。3) 可伴随使用无抗炎作用的止痛药(如对乙酰氨基酚或曲马多)，但应详细记录并在随访的当天不能使用，直至临床评价及血标本收集完成后。4) 可以使用非排除标准所列的一些治疗急性或慢性疾病的药物。5) 可伴随使用用于心血管事件预防的阿司匹林(剂量 < 300 mg/d)。

1.2 临床资料

全部病例来源于2010年7月-2012年7月江西中医药大学附属医院门诊及住院类风湿关节炎患者。

选取患者采用随机数字表法分组方式分为试验组及对照组。

试验组患者30例，其中男8例，女22例，年龄28~62岁，平均(38.3±12.5) 岁。病程最长22 a，最短10个月，平均病程(5.6±4.07) a。

对照组患者30例，其中男12例，女18例，年龄35~63岁，平均(43.6±10.4) 岁。病程最长18 a，最短1 a，平均病程(4.8±3.9) a。

两组年龄性别构成比及病程比较，差异无统计学意义。

1.3 给药方式

试验组入组后在0、2、6、14、22、30周时间点输注英夫利昔单抗，每次剂量为3 mg/kg，同时给予中药每日1剂，每次150 mL，口服，每日2次。MTX 10 mg，每周1次，口服。

中药汤剂组成：穿山龙30 g，鸡血藤15 g，徐长卿15 g，苏木15 g，鬼箭羽15 g，杜仲15 g，骨碎补20 g，续断30 g，鳖甲30 g，黄芪30 g，淮山药15 g，扁豆15 g，蚕砂15 g。每剂煎煮为汤剂300 mL，真空袋灌装。制剂由江西中医学院附属医院制剂室生产。

对照组入组后在0、2、6、14、22、30周时间点输注英夫利昔单抗，每次剂量为3 mg/kg，静脉输注，同时给予MTX 10 mg，每周1次，口服。

1.4 观察项目

所有入选患者每4周随访1次，评价病情的活动程度变化及不良事件。

评价病情的活动程度变化及健康状况评估包括：1) 患者对疾病的评估、医生对疾病的评估：均采用美国国家卫生研究所(NIH) 制定的VAS水平视力对照表，以0~100 mm计算。2) 健康评估问卷(HAQ)：参照Fries制订的HAQ内容逐一评估计算总分。3) 疾病活动指数(DAS/DAS28)：根据关节压痛数(0~28)、关节肿胀数(0~28)、血沉(ESR，mm/h)、VAS结果评估患者总体健康评价(mm) 计算DAS/ DAS28分数。

所有入选患者每4周随访1次，记录中医证候积分。包括关节疼痛，关节肿胀，关节压痛，晨僵，身重困倦，畏寒喜暖，乏力，腰膝酸软，舌脉(苔白，脉多沉细带弦，尺脉多弱)。各项以0~3分计。

1.5 疗效评价 1.5.1 安全性评价

研究期间定期进行安全性评价，包括：体格检查/生命体征，血、尿常规，血生化，心电图，胸部X线片。每次随访时记录中途退出、不良事件以及严重不良事件。

1.5.2 有效性评价

主要的疗效判断标准为在研究结束时仍达到ACR20的受试者比例。

次要的疗效判断标准为在研究结束时仍达到ACR50，ACR70及DAS28评分小于2.4的受试者比例。

ACR20/50/70的评价标准：1) 触痛关节数；2) 肿胀关节数；3) 患者对疼痛的评估；4) 患者对疾病活动的整体评估；5) 医生对疾病活动的整体评估；6) 患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)；7) 急性时相反应物ESR及CRP。对7项指标进行评估。ACR20：触痛关节数减少20%~50%；肿胀关节数减少20%~50%；其余5项中3项好转20%~50%。ACR50：触痛关节数减少50%~70%；肿胀关节数减少50%~70%；其余5项中3项好转50%~70%。ACR70：触痛关节数减少＞70%；肿胀关节数减少＞70%；其余5项中3项好转＞70%。

1.5.3 中医证候疗效评价

参考中药新药临床研究指导原则^[3]制定。

1.5.3.1 疾病疗效判定标准

显效：主要症状、体征整体改善率≥75%。血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常。进步：主要症状、体征整体改善率≥50%。血沉及C反应蛋白有改善。有效：主要症状、体征整体改善率≥30%。血沉及C反应蛋白有改善或无改善。无效：主要症状、体征整体改善率＜30%。血沉及C反应蛋白无改善。

主要症状、体征是指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间(min)、双手平均握力(mmHg)、疼痛水平视力对照表数值等5项。整体改善率是指以上5项指标的改善百分率即([治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%]相加后求其平均值。

1.5.3.2 证候疗效判定标准

临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

计算公式(尼莫地平法)：([治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%

1.6 统计方法

应用SPSS 19.0软件，计量资料采用均数±标准差(x±s)，符合正态分布计量资料比较采用两独立样本t检验，偏态分布计量资料比较采用秩和检验，计数资料的比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

整个研究过程中试验组有1例，对照组有3例未能完成观察过程，其中2例因病情未能控制在第3次使用后失访，其余2例因为第5次使用后出现肺结核，未进行第6次使用，但观察资料详细，可以列入比较。

2.1 两组入选病例进行人口学基线特征比较和基线时疾病状况比较

见表 1、表 2。结果提示，在基线时两组患者年龄病程及疾病情况相似，经统计学分析无差异(P>0.05)，有研究分析意义。

2.2 两组疗效比较 2.2.1 疗程结束后到达ACR20/50/70的例数

疗程结束后达到ACR20/50/70的例数相近，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3。

2.2.2 疗程结束后DAS疗效判断与DAS28＜2.4例数

疗程结束后DAS疗效判断及DAS28＜2.4例数两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表 4、表 5。

2.2.3 治疗前后两组的临床症状指标比较

两组治疗后的关节疼痛数，关节肿胀数，晨僵时间，疼痛VAS评分，HAQ评分均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)；组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表 6。

2.2.4 实验室指标观察比较

两组治疗后血沉及C反应蛋白均明显下降，较治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)；两组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表 7。

2.2.5 治疗前后中医证候比较

两组治疗前证候评分差异无统计学意义，治疗后证候评分均较治疗前改善，差异有统计学意义(P＜0.01)；治疗后试验组证候评分较对照组改善明显，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 8。

2.2.6 中医疗效评价

两组中医证候疗效评价试验组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 9。

2.3 不良反应

两组治疗后出现不良反应的例数对照组明显高于试验组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 10。

3 讨论

尪痹之名，是焦树德教授根据《内经》、《金匮要略》等中医经典的有关论述，结合临床体会，经过多年的反复推敲而创立的，于1981年首先提出并被国家标准《中医临床诊疗术语》和《实用中医内科学·痹证》所采用。尪痹即指具有关节变形、骨质受损、肢体僵曲，筋缩肉卷而不能屈伸的痹病。焦树德教授经过多年对中医经典的研究和继承，参考近代文献，结合自己的临床体会，对这种痹病的因、证、脉、治，进行了归纳整理，统称为“尪痹”。

从临床实际看，尪痹不但包括类风湿关节炎，而且可以包括现代医学中很多存在关节变形、关节疼痛的疾病，如骨关节炎、大骨节病、结核性关节炎等，其中以类风湿关节炎多见。这一类疾病在临床上属于多发病、难治病。由于关节疼痛、变形严重影响患者的生活质量。随着疾病的发展，受累关节的增加最终将导致生活不能自理，甚至影响全身其它器官，出现危及生命的危急重症。因此对尪痹的研究和辨证治疗有重要的临床意义。

中医学认为，尪痹(类风湿关节炎) 是由于人体正气虚衰之营卫失和，气血不足，阴阳失调，脏腑亏虚等内因加之外感风、寒、暑、湿侵袭，或与痰浊瘀血毒邪等因素共同作用而导致其发生、发展和病情的不断变化。因此治疗上以扶正祛邪为大法。

导师喻建平临床研究尪痹数十年，认为分析尪痹之病因病机，应考虑肾为先天之本，为生命之源，脾为后天之本，为生化之源，且《内经》认为“肾主骨”，“脾主肉”，故脾肾两脏在尪痹的发病中起关键作用，治疗当以补肾健脾为要。该病病势缠绵难愈，病久成瘀，瘀血阻络贯穿病程。瘀血不去，新血难生，肌肉骨骼无新血滋养则难以恢复，故治疗中同时应注意祛瘀生新。根据这一理论，课题组在临床上使用健脾补肾活血治法治疗类风湿关节炎每获良效^[4-5]。健脾补肾活血汤剂由穿山龙、徐长卿、苏木、鬼箭羽、鸡血藤、杜仲、骨碎补、续断、蚕砂、黄芪、淮山药、扁豆、茯苓组成，并可于临床中根据患者情况随证加减。其组方中，黄芪、山药、茯苓、扁豆健脾益气，脾健则湿邪易祛，气旺则邪不可干；蚕砂祛风除湿、和胃健脾；徐长卿、苏木、穿山龙、鬼箭羽活血化瘀又可祛风湿；鸡血藤养血柔筋、通络舒筋，兼助活血化瘀；杜仲、续断、骨碎补则有补肾壮骨的作用。

而现代药理研究证明，该法组方药物对免疫调节具有一定作用，这也符合类风湿关节炎现代医学机制的治疗准则。现有药理学研究证明，杜仲具有增强机体非特异免疫功能，对细胞免疫显示双相调节作用^[6]，并能促进成骨细胞的增殖。骨碎补具有促进骨损伤的骨质生长，改善骨质疏松作用。续断具有抗骨质疏松，促进骨损伤的愈合作用。鳖甲具有调节免疫、增加骨密度等作用。穿山龙具有调节免疫，镇痛抗炎等作用^[7-11]。徐长卿具有镇痛、镇静、调节免疫的作用。苏木具有调节免疫、镇痛等作用。鸡血藤具有改善血液循环、调节免疫等作用。蚕砂具有抗肿瘤、保肝、抗病毒、补血、抗炎、抗菌及治疗糖尿病等作用^[12-15]。茯苓具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫等作用。黄芪具有调节免疫系统、抗炎抗骨质疏松等作用。扁豆具有调节免疫、抗炎等作用。山药也具有调节免疫作用^[16-19]。

经临床多年使用本法治疗尪痹(类风湿关节炎) 取得良好效果，并于临床中发现该方能改善患者体质，提高机体免疫能力。但该法仍有不足之处，如治疗周期较长，起效不能迅速，难以在短期内快速抑制本病的炎症活动。

近年来生物制剂的研发及临床使用成为风湿病学科的研究重点及发展方向。研究发现，生物制剂起效快，疗效显著，但费用昂贵，需于医院进行静脉滴注，且易增加临床感染率，特别是肺部感染如肺结核。这些在一定程度上制约了生物制剂的使用。

鉴于上述两种药物各有优缺点，本研究选取英夫利昔单抗作为诱导缓解药物，先迅速改善患者的症状，6次输注病情获得缓解后，以联合口服中药健脾补肾活血方剂作为增强维持治疗，继续控制症状、延缓炎症的进一步破坏，从而使治疗更加强效、方便、有效、安全。

研究结果显示，英夫利昔单抗能快速缓解类风湿关节炎的临床症状及炎症活动，并能持续。60例患者中仅有2例效果不佳在使用第3次后退出治疗，且这2例患者为病程较长，关节破坏较为严重的患者。其余患者均在第1次使用后就有良好反应，且在观察周期结束时两组均有14例达到ACR20标准，对照组ACR50共8例、ACR70共5例，试验组ACR50共13例、ACR70共9例。两组相比较疗效无差异。这提示英夫利昔单抗对于中早期的患者有良好的作用效果，但对于晚期关节严重致残者只能稍微减轻疼痛症状，从临床药物经济学角度上，对于关节严重破坏的晚期患者，如无必要，不推荐常规使用。

主要常见的不良反应有胃肠不适，白细胞下降，反复外感，输液反应及结核。对照组发生的2例结核均出现在使用第5次的时候，发现结核后停用英夫利昔单抗，并给予抗结核治疗。其余不良反应经对症处理后缓解，继续给予治疗，无需停药。对照组出现2例肺结核患者，占对照组患者的6.67%，总患者群体的3.33%，这个比例远远高于国外的报道^[20]，分析考虑可能跟选取患者数量较少有关。结核感染后给予标准抗结核治疗，改用常规DMARDs抗风湿药物加用中药，患者病情仍然得到一定程度的改善。对照组共出现4例输液反应，临床予对症处理后症状缓解，患者能坚持治疗。加用中药组则未出现结核感染，仅仅出现1例输液反应，经对症处理后继续坚持治疗。3例输液反应均出现在第5次治疗时期，这与临床报道相似^[21-22]。在观察周期内未出现其他不良反应。

研究结果提示，英夫利昔单抗联合健脾补肾活血中药汤剂治疗类风湿关节炎疗效疗效可靠，同时健脾补肾活血中药具有提高机体的抵抗能力，减少药物临床不良反应的效果，临床应用可明显改善疗效，提高患者治疗的依从性。