2017, Vol. 36文章信息
- 苏依拉其木格苏依拉其木格, 白龙白龙, 乌日罕乌日罕, 孟永梅孟永梅
- Suyilaqimuge, BAI Long, WU Ri-han, MENG Yong-mei
- 慢性心力衰竭中医主要证候要素与理化指标相关性研究
- Study on the correlation between TCM syndromes factors and physical and chemical indicators of chronic heart failure
- 天津中医药大学学报, 2017, 36(3): 191-196
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2017, 36(3): 191-196
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2017.03.09
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文章历史
收稿日期: 2017-03-04
2. 内蒙古医科大学蒙医药学院, 呼和浩特 010110
2. Mongolia Medical College, Inner Mongolia Medical University, Huhhot 010110, China
心力衰竭（简称心衰）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因之一[1]。对于慢性心力衰竭（CHF）中医尚没有与之相对应的病名，如前所述是属于“心痹”、“心悸”、“胸痹”、“怔忡”、“喘证”、“痰饮”、“水肿”、“积聚”、“肺胀”、“支饮”、“心水”“惊悸”、“癥瘕”等疾病范畴[2-4]。笔者利用临床横断面调查方法，对所纳入的CHF病例，首先进行中医辨证分型，临床采集血样，收集每个患者的一般资料、四诊信息及理化指标，检测神经激素（NT-proBNP）及心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白I（cTnI），探讨CHF主要证候要素与理化指标之间的关系。现报道如下。
1 资料与方法 1.1 临床资料 1.1.1 研究对象病例来源于2009年4月—2010年12月内蒙古医学院附属医院心内科、急诊心内科、蒙医科等患者，性别不限。在中医理论指导下，遵循临床流行病学的研究原则，采用横断面调查方法，信息采集以面访方式进行调查。健康组来自于本院体检中心。
1.1.2 设计分组CHF组148例，主要证候要素组分别是：CHF血瘀证组59例，CHF非血瘀证组89例；CHF阴虚证组51例，CHF非阴虚证组97例；CHF阳虚证组40例，CHF非阳虚证组108例。健康对照组50例。
1.1.3 诊断标准CHF诊断标准，严格按照CHF诊断标准及分期（2007年中国慢性心衰诊断治疗指南，CHF心功能分级参照美国纽约心脏病学会（NYHA）1928年标准。证候诊断标准依据2002年国家食品与药品监督管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》，1986年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的血瘀证诊断标准及1986年全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会修订的虚证辨证标准。病例纳入标准：1）有基础心脏病史、CHF症状、体征、超声心动图检查，符合CHF诊断标准者；2）基础心脏病为冠心病、高原性心肌病、扩张型心肌病；3）18岁＜年龄≤80岁。病例排除标准：1）合并急性心肌梗死、心源性休克、严重心律失常伴有血流动力学改变。2）目前并发感染：① 发热；② 血象升高，白细胞计数>10×109/L，中性粒细胞>85%；③ 胸部X线片提示有片状阴影。3）合并严重的肝功能不全（肝功能指标值>正常值2倍）、肾功能不全[内生肌酐清除率（Ccr）>20%，肌酐（Cr）>3或>265 μmol/L]、血液系统等原发病、恶性肿瘤。4）妊娠或哺乳期妇女；精神病、传染病患者。病例剔除标准：入组后所获得的临床资料不全，无法进行统计和分析评价者，予以剔除。
1.2 方法患者入院当天或第2天进行以下检查，分别为：血常规包括白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、中性粒细胞百分比（NEUT#）、淋巴细胞百分比（LYM#）、单核细胞百分比（MONO#）、平均血小板体积（MPV）、血红蛋白含量（HGB）、红细胞平均血红蛋白含量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）。肾功能包括尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、二氧化碳结合力（CO2-CP）。肝功能：包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。血清离子及电解质：包括钾（K）、钠（Na）、氯（Cl）、钙（Ca）、磷（P）、镁（Mg）。血脂包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。心肌酶谱包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）。以上项目的检测分别由内蒙古医学院附属医院检验科完成，以保证检测方法与结果的一致性。用酶联免疫吸附（ELISA）方法检测Nt-proBNP及cTnI。
1.3 统计分析采用SPSS 18.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）描述，计量资料组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用构成比描述，计数资料组间比较用卡方检验，各项检测指标与中医证候的相关性分析采用Spearman相关分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般情况比较CHF住院患者共计148例，男女比例0.83:1，年龄33~80岁，平均年龄（64.6±11.2）岁。健康对照组50例，男女比例1.5:1，年龄22~76岁，平均年龄（43.9±13.0）岁，见表 1。符合入选标准的病例，需采集患者一般资料、中医四诊信息及理化指标。所纳入的病例，伴有冠心病病史114例，伴有高原性心肌病病史36例，伴有扩张型心肌病病史3例，伴有陈旧性心肌梗死病史27例，伴有糖尿病病史21例，伴有高脂血症病史11例。148例CHF患者各年龄段性别构成比情况来看，年龄分布以71~80岁年龄段所占比例最大，占总例数38.5%。148例CHF患者在总体性别构成比的计算结果，差异无统计学意义（P＞0.05），30~70岁之间的各段男女例数相当，70岁以上患者中女性患者显著多于男性患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
| 组别 | 男 | 女 | |||||
| 例数 | 比例(%) | 平均年龄(岁) | 例数 | 比例(%) | 平均年龄(岁) | ||
| CHF组 | 67 | 45.3 | 64.4±11.2 | 81 | 54.7 | 64.8±11.2 | |
| 健康组 | 30 | 60 | 43.4±12.9 | 20 | 40 | 42.8±13.1 | |
| 例(%) | |||
| 年龄(岁） | 男 | 女 | 合计 |
| 31~40 | 3(2.0) | 1(0.7) | 4(2.7) |
| 41~50 | 9(6.1) | 6(4.0) | 15(10.1) |
| 51~60 | 18(12.2) | 15(10.1) | 33(22.3) |
| 61~70 | 21(14.2) | 18(12.2) | 39(26.4) |
| 71~80 | 16(10.8) | 41(27.7) | 57(38.5) |
以证候要素为观察指标，分为CHF组与健康对照组、血瘀与非血瘀证组、阴虚与非阴虚证组、阳虚与非阳虚证组之间观察临床常规检查如血常规、心肌酶、血脂、肝功能、肾功能、血清离子之间的理化指标进行比较分析[5]。结果见表 3、表 4、表 5、表 6。
| 组别 | 例数 | WBC(109/L) | LYM#(109/L) | MONO#(109/L) | NEUT#(109/L) | RBC(1012/L) | HGB(g/L) | MCH(pg) | MCHC(g/L) | MPV(fL) | TG(mmol/L) | AST(U/L) | GGT | BUN(mmol/L) | UA(μmol/L) | NT-proBNP(ng/L) | cTnI(ng/mL) |
| 健康组 | 50 | 6.16±1.15 | 2.15±0.45 | 0.43±0.14 | 3.50±1.03 | 5.01±0.47 | 154.40±17.10 | 30.66±2.12 | 341.32±10.80 | 10.69±1.11 | 2.56±1.92 | 21.23±6.26 | 20.29±16.26 | 5.70±1.48 | 304.64± 84.57 | 117.90± 50.68 | 0.14±0.05 |
| CHF组 | 148 | 6.97±2.03* | 1.75±0.62* | 0.52±0.19* | 4.48±1.97* | 4.81±0.65* | 145.00±26.22* | 29.79±1.95* | 229.66±11.33* | 11.10±1.03* | 2.04±0.86* | 25.89±19.59* | 45.74±44.71* | 6.81±3.94* | 341.35±117.86* | 253.92±109.57* | 0.23±0.14* |
| 注：与健康组比较，*P＜0.05。 | |||||||||||||||||
| 组别 | 例数 | HGB(g/L) | MCH(pg) | MCHC(g/L) | HBDH(U/L) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | TBIL(μmol/L) | DBIL(μmol/L) | IBIL(μmol/L) | BUN(mmol/L) | Cr (μmol/L) | UA(μmol/L) |
| CHF非阳虚证组 | 108 | 147.87±24.90 | 30.03±1.68 | 331.07± 9.44 | 156.26±64.71 | 4.77±1.18 | 1.97±1.52 | 14.82± 6.89 | 3.99±2.45 | 10.80±5.52 | 6.37±3.98 | 74.68±26.33 | 322.41±101.82 |
| CHF阳虚证组 | 40 | 137.28±28.40* | 29.14±2.45* | 325.85±14.79* | 183.23±88.60* | 4.24±0.95* | 1.55±0.70* | 21.59±16.38* | 6.35±6.30* | 15.29±12.59* | 7.99±3.62* | 103.10±63.08* | 392.50±142.27* |
| 注：与CHF非阳虚证组比较，*P＜0.05。 | |||||||||||||
| 组别 | 例数 | TG(mmol/L) | BUN(mmol/L) |
| CHF非血瘀证组 | 89 | 1.69±0.95 | 7.30±4.73 |
| CHF血瘀证组 | 58 | 2.20±1.77* | 6.08±2.72* |
| 注：与CHF非血瘀证组比较，*P＜0.05。 | |||
| 组别 | 例数 | Cr(μmol/L) |
| CHF非阴虚证组 | 97 | 86.97±45.41 |
| CHF阴虚证组 | 51 | 73.60±31.33* |
| 注：与CHF非阴虚证组比较，*P＜0.05。 | ||
对以上各证候要素出现差异的各项理化指标与CHF各证候要素组进行相关性分析，采用计量资料的Spearman相关分析，逐一进行分析。上述有差异的指标有血常规指标（WBC、LYM#、MONO#、NEUT#、RBC、HGB、MCH、MCHC、MPV）、肝功能（AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL）、肾功能（BUN、Cr、UA）、血脂（TC、TG）、HBDH、cTnI、NT-proBNP等22项指标，以上阳性理化指标结合有无CHF及3个证素组来进行相关性分析。
2.3.1 CHF与各项理化指标之间的相关关系统计结果显示，与CHF关联非常显著的有LYM#、MONO#、NEUT#、HGB、MCH、MCHC，显著关联的有WBC、RBC、MPV、cTnI。其中CHF与WBC、NEUT#、MPV、cTnI等4个指标正相关，相关系数分别是0.171、0.250、0.142、0.149；与LYM#、MONO#、RBC、HGB、MCH、MCHC等6个指标呈负相关，相关系数分别是-0.312、-0.236、-0.174、-0.268、-0.230、-0.444。其余指标未显示出有关联性，结果见表 7。
| 检测项目 | 相关系数 |
| WBC | 0.171* |
| LYM# | -0.312** |
| MONO# | -0.236** |
| NEUT# | 0.250** |
| RBC | -0.174* |
| HGB | -0.268** |
| MCH | -0.230** |
| MCHC | -0.444** |
| MPV | 0.142* |
| cTnI | 0.149* |
| AST | 0.132 |
| GGT | 0.120 |
| TBIL | 0.770 |
| DBIL | 0.040 |
| IBIL | 0.960 |
| BUN | 0.109 |
| Cr | -0.460 |
| UA | 0.136 |
| TC | 0.047 |
| TG | -0.600 |
| NT-proBNP | 0.570 |
| HBDH | -0.180 |
| 注：*P＜0.05；**P＜0.01。 | |
与CHF血瘀证非常关联的指标是TG并呈正相关，相关系数为0.220，与DBIL有关联呈负相关，相关系数为-0.179。其余指标未显示出有相关性，结果见表 8。
| 检测项目 | 相关系数 |
| WBC | -0.057 |
| LYM# | 0.620 |
| MONO# | 0.036 |
| NEUT# | -0.091 |
| RBC | 0.050 |
| HGB | 0.047 |
| MCH | -0.005 |
| MCHC | -0.006 |
| MPV | -0.018 |
| cTnI | 0.060 |
| TC | 0.107 |
| AST | 0.059 |
| GGT | 0.056 |
| TBIL | -0.134 |
| DBIL | -0.179* |
| IBIL | -0.088 |
| BUN | -0.144 |
| Cr | -0.069 |
| UA | -0.073 |
| TG | 0.220** |
| NT-proBNP | -0.031 |
| HBDH | -0.017 |
| 注：*P＜0.05；**P＜0.01。 | |
CHF阴虚证非常关联的有HBDH且呈负相关，结果见表 9。
| 检测项目 | 相关系数 |
| WBC | -0.095 |
| LYM# | -0.026 |
| MONO# | -0.050 |
| NEUT# | -0.086 |
| RBC | -0.036 |
| HGB | -0.017 |
| MCH | 0.090 |
| MCHC | 0.092 |
| MPV | -0.110 |
| cTnI | -0.060 |
| TC | 0.001 |
| AST | 0.014 |
| GGT | -0.054 |
| TBIL | -0.056 |
| DBIL | -0.004 |
| IBIL | -0.047 |
| BUN | -0.026 |
| Cr | -0.114 |
| UA | -0.120 |
| TG | 0.006 |
| NT-proBNP | -0.154 |
| HBDH | -0.252* |
| 注：*P＜0.01。 | |
CHF阳虚证与BUN、Cr、UA等3项指标非常关联，与LYM#、HGB、MCH、HBDH、TC有关联性。其中CHF阳虚证主要与LYM#、BUN、Cr、UA、HBDH等5项指标呈正相关；与HGB、MCH、TC呈负相关, 其余各指标未显示出有关联性，其结果见表 10。
| 检测项目 | 相关系数 |
| WBC | -0.087 |
| LYM# | 0.172* |
| MONO# | -0.082 |
| NEUT# | -0.006 |
| RBC | -0.139 |
| HGB | -0.188* |
| MCH | -0.188* |
| MCHC | -0.153 |
| MPV | 0.017 |
| cTnI | 0.175 |
| TC | -0.205* |
| AST | 0.124 |
| GGT | 0.121 |
| TBIL | 0.146 |
| DBIL | 0.139 |
| IBIL | 0.110 |
| BUN | 0.278** |
| Cr | 0.286** |
| UA | 0.225** |
| TG | -0.096 |
| NT-proBNP | 0.107 |
| HBDH | 0.177* |
| 注：*P＜0.05；**P＜0.01。 | |
以上数据经SPSS 18.0软件进t检验和Spearman相关分析的结果得知，CHF的阳性指标有WBC、LYM#、MONO#、NEUT#、RBC、HGB、MCH、MCHC、MPV、AST、GGT、BUN、UA、TG、cTnI、Nt-proBNP等，以CHF为因变量，以上16项指标为协变量，构建神经网络模式图，至少进行3次检测，取其平均值，结果显示该模型的准确性为89.1%，具体见图 1A所示。
|
| 图 1 神经网络模式图 |
同样CHF阳虚证的阳性指标有LYM、HGB、MCH、MCHC、HBDH、TC、TG、TBIL、DBIL、IBIL、BUN、Cr、UA等，以CHF阳虚证为因变量，以上13项指标为协变量，构建神经网络模式图，至少进行3次检测，取其平均值，结果显示该模型的准确性为79.3%，具体见图 1B所示。
以上结果可以看出，结合临床常规化验指标及中医理论来更好地为中医辨证佐证。
3 讨论CHF是各种心脏病导致的心功能不全的一种心脏循环障碍综合征[6-8]。中医药在调整患者的机体免疫功能、减少心衰的复发、提高患者生活质量等方面具有很好的疗效[9]。证候要素是存在于群体中的共性表现，是对证候进行分解分析的产物[10]。本研究以临床CHF患者为研究对象，以理化指标为切入点，阐明CHF主要证候要素与理化指标之间的相关关系，为CHF中医临床辨证客观化提供些许依据，得到以下结果：CHF主要证候要素组与理化指标之间的相关性分析，CHF与WBC、NEUT、MPV、cTnI等呈正相关，与LYM#、MONO#、RBC、HGB、MCH、MCHC等呈负相关；CHF血瘀证与TG呈正相关，与DBIL呈负相关；CHF阴虚证与HBDH呈负相关；CHF阳虚证与LYM#、BUN、Cr、UA、HBDH等呈正相关，与HGB、MCH、TC呈负相关。还发现，NT-proBNP对于CHF组与健康对照组相比较有统计学差异（P＜0.05），这与文献报道相一致[11-12]；但是在CHF各证候要素组间此项指标无统计学差异（P＞0.05）。对于cTnI相关分析来看，cTnI与CHF显著关联且呈正相关。CHF患者cTnI和心肌重构的关系密切，cTnI所致的心肌损伤可引起心肌重构，心肌重构又可引起心肌细胞的降解和结构蛋白的丢失，继而导致cTnI升高。由此认为CHF不断恶化是由于心肌损伤和心肌重构形成恶性循环，即使心衰病因去除后CHF仍然不断进展，原因就在于此。降低cTnI是切断这种恶性循环的标志，可抑制心衰的进程。由于神经内分泌长期慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，一些阻滞神经内分泌系统激活的抑制剂比如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等可能具有减少心肌损伤和降低cTnI的作用[13]。
神经网络作为一种智能信息处理系统，可以充分逼近任意复杂的非线性关系，较好避免数据处理中可能混杂的主观因素，客观如实地反映研究对象，有较好的获取数据规则的能力[14]。它是计算智能和机器学习研究的最活跃的分支之一，也是一个非线性的数据建模工具集合，它包括输入层和输出层、一个或多个隐藏层，神经元之间的连接赋予相应的权重，训练算法在迭代过程中不断调整这些权重，从而使得预测误差最小化并给出预测精度。神经网络可以用作分类、聚类、预测等。白云静等[15]使用反向传播网络（BP网络）对类风湿关节炎和糖尿病肾病临床证候资料进行处理，分别建立证候BP网络模型，准确率均超过80%。本研究依据阳性指标进行神经网络得出，CHF的模型准确性为89.1%；CHF阳虚证的模型准确性为79.3%。由此可看出，结合临床常规化验指标与中医理论来更好为中医辨证佐证。目前为止，证候分类研究还处于探索性阶段，尤其在本研究中所使用的神经网络，能否真正指导临床，在CHF疾病的诊断及证候归属判别中有多大利用价值还需要继续研究。对于中医证候的研究仍需要中医学、数学、统计学、系统科学和信息科学等多学科合作，针对模糊性、非线性、复杂性等特点，在集成多学科理论与技术的基础上进行创新，建立符合中医证候特点的分类算法，为中医证候研究提供更为合理有效的科学方法[16]。
辨证论治是中医学的基本特点之一，也是中医学精华所在[17]。CHF以本虚标实多见，本虚以气虚为主，标实以血瘀多见，近年来水饮等实性证候因素在CHF中所占比例有所提高。CHF中医病机可用“虚”、“瘀”、“水”概括，益气、活血、利水为心衰的治疗大法[18-19]。证候的改变除了体质因素、环境因素外，还存在治疗因素，目前的研究多数停留在探讨阶段，还没有真正体现临床应用价值。所以今后只有深入研究理化指标与其疾病、证候的关系，才能真正用于指导临床，实现中医辨证论治的个体化治疗模式的优势[20]。本研究通过临床与基础的实验数据，寻找了一些CHF主要证候要素与理化指标之间的相关关系，得到了一些理化指标与CHF的相关特征，为CHF中医临床辨证客观化提供些许依据。此结果能否直接指导临床疾病的诊断，需要进一步深入研究。希望能为证候规范化研究带来新的发展契机。
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