丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎，入心、肝二经，味苦，微寒。丹参最早记载于《神农本草经·上品·草》中，记有“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破癥除瘕，止烦满，益气”、“味苦，微寒”。在《千金方》、《圣惠方》、《必救方》、《肘后方》中记载。现代研究发现，丹参主要成分包括脂溶性和水溶性两部分，其中脂溶性成分是丹参酮类，主要有丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、三氢丹参酮Ⅰ等；水溶性成分主要是酚酸类，有丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯、原儿茶醛、异阿魏酸等^[1]。丹参具有抗炎、保肝、抗肿瘤、抗血栓、镇静止痛等多种药理作用；临床可用于治疗肝硬化、慢性肾炎、肺炎、消化性溃疡、冠心病以及作为抗肿瘤治疗的辅助药物^[2-6]。

雌激素是源于芳香化酶催化的雄激素转化而形成的类固醇激素，其发挥作用的途径是与靶器官雌激素受体（ER）结合；ER组织分布广泛，包括生殖、骨骼、心血管等系统，为雌激素广泛的生物效应提供基础^[7]。ER介导雌激素与多种疾病的发生发展密切相关，如乳腺癌、胃癌等肿瘤疾病、阿尔茨海默病、骨质疏松和心肌梗死、心力衰竭等多种心脑血管疾病^[8-10]。临床研究表明，长时间或大剂量给予雌激素治疗，不良反应显著，而且有增加肿瘤疾病发生的可能性。相比于雌激素，植物性雌激素因其不良反应小，作用广泛，对生殖、骨骼、心血管、神经等多系统均有作用，目前备受关注^[11]。长久以来，随着中草药植物针对治疗妇女保健和妇科病症的普及，其中所含的植物雌激素发挥了重要的作用。

1 中药丹参雌激素样作用及机制

现有研究表明，植物雌激素可以通过诱导细胞凋亡，调控性激素合成分泌等途径预防、治疗乳腺肿瘤^[12]。有报道指出，在青娥方中加入丹参，可发挥更明显的类雌激素治疗作用，表明丹参具有潜在的用来治疗绝经性疾病的用途；并且，在药用菌提取物I’m-Yunity中加入丹参配伍，对乳腺肿瘤有更好治疗作用^[13-14]。离体实验证实，丹参具有类似于雌激素的作用，可通过ER介导产生促肿瘤和抑肿瘤双重效应，在针对临床使用时，如何规避风险，运用安全且有效性的药物剂量治疗疾病，仍需要进一步实验研究证明^[15-18]。

在动物实验模型中发现，丹参可使小鼠子宫系数升高，明显提高ERα和ERβ蛋白、mRNA表达，使小鼠血清雌二醇（E₂）含量增高，卵泡刺激素和黄体生成素含量降低，和雌激素的作用极为相似，但与雌激素相比丹参雌激素作用能够在无不良反应的情况下，发挥雌激素作用，提高ER在靶组织中表达^[19-21]。大鼠去卵巢手术后，体质量明显增加，丹参的水提物可显著缓解这种作用，有助于萎缩的子宫恢复生长，使子宫系数升高，改善去势小鼠的子宫内膜，使腺体数目增多，子宫内膜增生明显；同时，降低肝脏出现脂肪变性几率，在一定程度上改善血脂，同时抑制丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）的生物活性，其机制与上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化酶（Peroxidase）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，同时下调氧化剂丙二醛（MDA）的生物活性有关^[22-23]。不仅如此，丹参能使乳腺增生模型大鼠异常升高的雌二醇含量降低，孕酮含量有不同程度上调，并能阻止血清中催乳素的过度分泌，抑制异常激素对乳腺组织的不良刺激，调整乳腺增生大鼠体内激素代谢紊乱^[24]。

研究证实，丹参还可通过ER激活AKT通路发挥保护心肌作用。丹参水提物对不同松质骨和类成骨细胞表现出不完全相同的影响，但它能促进成骨细胞分化，防止骨丢失，可能成为预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的新型候选药物^[25-26]。

2 丹参酮类成分雌激素样作用及机制

总丹参酮是丹参中一类脂溶性菲醌化合物，其中包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等单体成分。现有研究表明，用子宫重量法和阴道涂片法可以证明丹参酮有较温和的雌激素活性^[27]。动物实验中，总丹参酮治疗去卵巢大鼠，可明显提高脂肪和肝组织内芳香化酶蛋白表达，在一定程度上治疗了下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）功能异常；并且，总丹参酮可通过增强电针调整HPOA异常功能的作用^[28]。不仅如此，总丹参酮的雌激素样生物活性表现为抑制孕酮的过分分泌，可使导致痛经的一种前列腺素F2（PGF2）含量降低，从而抑制子宫肌肉的强烈收缩^[29]。总丹参酮雌激素样活性还表现为对骨质疏松症有一定缓解治疗作用，可减慢骨吸收，减少骨丢失，配合补钙剂对绝经后骨质疏松症有一定程度治疗作用，总丹参酮可降低维甲酸致小鼠骨质疏松模型中雌激素下降程度^[30-31]。

2.1 丹参酮Ⅰ雌激素样作用及机制

丹参酮Ⅰ是丹参中丹参酮类单体化合物之一。体外细胞实验表明，丹参酮Ⅰ具有抑制乳腺肿瘤细胞增殖的作用，孙艳玲等^[31]从分子水平探讨了丹参酮Ⅰ发挥抗雌激素样作用的可能机制，即具有ER亚型调节功能，通过影响ERα和ERβ的表达来发挥作用，并且，其对ERα表达的促进作用更为明显。丹参酮Ⅰ对ER受体阳性乳腺癌细胞MCF-7和ER受体阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231均有明显抑制作用，使其生长周期停滞于DNA合成期，并且其效果呈剂量-时间依赖关系，其机制与降低细胞bcl-2/bax比例、抑制PI3K/Akt/Mtor信号通路，抑制Aurora A基因功能，从而诱导细胞调亡、激活半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶以及调节黏附分子有关^[32-35]。同样，在人乳腺肿瘤细胞荷瘤裸鼠模型中发现，丹参酮Ⅰ明显抑制瘤体生长，并具有浓度和剂量依赖性^[36]。由此可见，丹参酮Ⅰ可通过抑制细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，调节相关蛋白表达的方式发抑制乳腺肿瘤的作用，表现雌激素样作用。

2.2 丹参酮ⅡA雌激素样作用及机制

丹参酮ⅡA是丹参另一种丹参酮类单体化合物，现有相关实验和临床试验研究表明丹参酮ⅡA通过雌激素效应发挥一定抗肿瘤的作用，尤其是针对乳腺肿瘤。体外实验发现，丹参酮ⅡA通过上调人乳腺肿瘤细胞MDA-MB-231（ER－）的ER、孕激素受体（PR）、血管内皮生长因子（VEGF）及bcl－2的表达水平，增加凋亡相关基因ADPRTL1、CYP1 A1表达，降低BCRP/ABCG2多耐药基因等表达，发挥抗肿瘤作用；相反，丹参酮ⅡA对人乳腺肿瘤细胞MCF－7（ER+）仅有轻度上调cerb B-2表达的作用；深入研究其抗肿瘤机制发现，丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用机制与调节细胞增殖和分化相关DNA合成，如：ERα、c-fos、nm23-1和c-myc等基因表达，以此控制细胞增长与凋亡，并反转肿瘤细胞的恶性表型；与丹参酮ⅡA相似，丹参酮ⅡA磺酸钠可抑制人乳腺肿瘤细胞（ER+）生长，诱导其凋亡，但是对（ER－）人乳腺肿瘤细胞则无明显效果^[37-43]。丹参酮ⅡA同样可通过调节细胞G蛋白偶联受体（GPER），进而抑制乳腺肿瘤T47D细胞和SKBR3细胞的增殖。不仅如此，丹参酮ⅡA可通过下调宫颈肿瘤和乳腺肿瘤细胞内p-ERK和cyclin D蛋白的表达，子宫内膜肿瘤Ishikawa细胞cyclin D蛋白的表达，实现抗肿瘤增殖效应^[44-48]。在裸鼠模型中发现，丹参酮ⅡA同样可通过诱导凋亡、下调bcl-2和p53蛋白表达，发挥抑制肿瘤生长的作用，并且相对于他莫昔芬（选择性雌激素受体调节剂，用于治疗晚期乳腺肿瘤和卵巢肿瘤），其作用表现更强；而丹参酮ⅡA磺酸钠则可上调去卵巢小鼠延髓中催乳素释放肽的表达，从而减缓肿瘤发生发展^[49-51]。

丹参酮ⅡA对血管疾病同样有一定预防、治疗作用。从炎症角度讲，丹参酮ⅡA由于其祛瘀、活血调经的药性，降低子宫内膜异位组织内VEGF的mRNA及蛋白表达，下调子宫内膜组织白介素2、E₂蛋白分泌，有效抑制血管新生，缓解血管内皮炎性反应，减轻组织纤维化增生；同时，通过调节内皮功能，降低氧化应激和炎症反应，对动脉粥样硬化过程中的血管内皮损伤具有保护作用，虽与雌激素有类似作用，但两者的保护机制不完全相同^[52-53]。淀粉样蛋白沉积是造成动脉粥样硬化发病重要因素之一，丹参酮ⅡA能够通过下调ER信号，抑制PI3K/Akt通路激活，减少淀粉样蛋白沉积产生，从而发挥降低动脉粥样硬化病变的可能^[54]。不仅如此，丹参酮ⅡA可由ER非基因组作用介导，产生直接血管舒张作用，同时激活内皮型一氧化氮合成酶和钙动员实现生物作用；丹参酮ⅡA的抗炎作用是通过ER的活性和抑制诱导型一氧化氮合酶来实现的^[55-56]。同时，由于丹参酮ⅡA强烈的类雌激素活性，也可作为抑制IGF-IIR信号阻断心脏肥大的新型选择性ER调节剂，并且，中药复方丹参酮ⅡA对肌管肥大的合成代谢作用就是由ER介导^[57-58]。

3 新丹参内酯雌激素样作用及机制

新丹参内酯是由K-H. Lee从丹参中提取分离得到的新化合物^[59]。在体外实验发现，新丹参内酯可以明显抑制人乳腺癌细胞（ER+/ER－）生长，在针对乳腺癌的治疗中，ERα mRNA的转录下调可以有助于新的丹参内酯对ER乳腺癌细胞的选择性活性。和抗雌激素试剂三苯氧胺的联合用药对于MCF－7（ER+）细胞的生长有协同效应。研究结果表明新丹参内酯是治疗ER乳腺肿瘤有潜力的药物^[60]。

雌激素替代疗法，为绝经后妇女补充雌激素、孕激素，有效的解决了绝经综合征。但是，随着雌激素的使用增加，人们发现，雌激素替代疗法具有明显的不良反应如乳腺增生、崩漏，尤其是显著增加了妇科肿瘤患病率^[61-62]。研究发现，植物中含有一种结构与功能均与雌激素类似的成分，即植物性雌激素，在发挥雌激素样作用同时，降低雌激素作用的不良反应。植物雌激素虽然作用广泛，相对于雌激素来说安全性更高，但也有相关文献指出，植物雌激素同样具有不利作用；如抑制动物生殖系统及生长发育、诱发生长障碍、导致肿瘤等不良反应。体外细胞实验发现，低剂量植物雌激素可引起乳腺增生，促进乳腺肿瘤细胞生长；大豆异黄酮（一种植物雌激素）具有诱导细胞染色体变异，增加化学致癌风险的可能^[63-64]。同时，Teede等^[65]发现，正常血压的男性和绝经妇女食用含大豆蛋白（一种植物雌激素）的食物时，出现α-脂蛋白水平增加的情况，并且在男性体内发现有血管功能降低的情况。综上所述，使用植物雌激素时，一定要慎重，不同年龄、不同症状需注意使用的种类、纯度和剂量大小，并严格遵守有关医生的建议和指导。