天津中医药大学学报  2017, Vol. 36 Issue (6): 409-413

文章信息

王萌, 赵珺睿, 刘志东
WANG Meng, ZHAO Jun-rui, LIU Zhi-dong
中药注射剂配伍稳定性研究方法的研究进展
Research progress on the compatibility stability study methodology of traditional Chinese medicine injections
天津中医药大学学报, 2017, 36(6): 409-413
Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2017, 36(6): 409-413
http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2017.06.03

文章历史

收稿日期: 2017-08-21
中药注射剂配伍稳定性研究方法的研究进展
王萌, 赵珺睿, 刘志东     
天津中医药大学中医药研究院, 天津 300193
摘要: 中药注射剂是中国特有的新型中药剂型,具有功效独特、生物利用度高、作用迅速等特点,在治疗中药优势病种、多发病及抢救急危重症中发挥了重要的作用。中药注射剂在日常临床使用中无法避免与其他药物联合使用。然而,近年来部分中药注射剂配伍后出现不良反应的临床报道逐年增多,从而影响其临床推广应用。基于此,文章对中药注射剂配伍过程中稳定性变化情况,特别是对现有的中药注射剂配伍稳定性研究方法进行综述,并对中药注射剂配伍稳定性研究前景进行展望。
关键词: 中药注射剂     配伍稳定性     安全性    
Research progress on the compatibility stability study methodology of traditional Chinese medicine injections
WANG Meng, ZHAO Jun-rui, LIU Zhi-dong     
Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: Traditional Chinese Medcine injection is an innovative pharmaceutical dosage form of traditional Chinese medicine preparations, with the advantage of high efficacy, high bioavailability, and rapid reaction in the treatment of certain kind of diseases. In routine clinical application, TCM injections were adopted with other medicine inevitably. However, in recent years, ADR (adverse drug reaction) reports of TCM injections in drug combination were increased. In this paper, the compatibility stability studies of TCM injection were reviewed.
Key words: traditional Chinese medicine injection     compatible stability     safety    

中药注射剂(TCMIs)是中国特有的新型中药剂型,因其兼具中医特有的治疗效果及注射剂快速起效的作用特点,在呼吸道感染及心脑血管循环功能障碍等疾病的临床治疗中应用广泛。近年来,TCMIs发展迅速,随着其在临床上的大面积推广使用,其与其他药物联用配伍而带来的不良反应事件报道日益增多,引起社会各界广泛关注。究其原因,被认为绝大程度上与联合配伍使用过程中不当操作、医护人员对此认识不足或忽略配伍中中医辨证论治治则不当有关[1]。然而,不论不良反应产生原因是人为因素还是客观的药物间相互作用,由于药物联合应用后引发的注射剂稳定性降低,对其质量带来明显的影响,也极有可能为其安全性带来巨大隐患。文章在对TCMIs配伍稳定性研究现状了解的基础上,对现有的TCMIs配伍稳定性研究方法进行综述,并对TCMIs配伍稳定性的研究前景进行展望,力求从技术方法层面,为保障TCMIs质量及临床用药安全的发展提供技术参考。

1 TCMIs配伍稳定性研究现状

TCMIs是指饮片经提取、纯化制成的专供注入人体的溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的无菌制剂[2]。TCMIs将传统中药临床治疗优势与现代化制剂技术相结合,具有疗效确切、生物利用度高、作用迅速等特点。TCMIs在治疗中医传统优势病种,特别是部分急重症方面具有显著优势,现已广泛运用于临床[3-4]

柴胡注射剂是1941年由八路军“野战卫生部卫生材料厂”研制而成[5],是中国第一个投入临床应用的中药注射剂品种。2015版《中国药典》一部中收录TCMIs 5个,分别是止喘灵注射液、注射用双黄连、注射用灯盏花素、灯盏细辛注射液、清开灵注射液。其余各地方标准及部颁标准中记录的TCMIs品种约有70个[6]。目前,拥有已上市中药注射剂品种的生产厂家216家[7],注册批准文号1 290个[8],其中有20个品种(106个批准文号)属于国家中药保护品种,药品剂型以小容量注射液为主。

进入21世纪以来,针对市场份额庞大、患者受众广泛的TCMIs,国家药监部门不断加大管理力度,针对目前TCMIs存在着安全风险,进一步加大对TCMIs安全性和质量可控性的研究力度。然而,随着TCMIs在临床应用数量激增,其安全性问题报道也逐渐增多。常见的TCMIs不良反应以过敏反应为主,其余涉及呼吸系统、消化系统、心血管循环系统、泌尿系统、神经系统、血液系统损害和用药局部反应等。2001—2016年,CFDA共发布15期涉及TCMIs不良反应的《药品不良反应信息通报》,在共20品次中双黄连注射液、葛根素注射液、清开灵注射液、穿琥宁注射液等4种中药注射液均被通报两次[9-12]。引起中药注射液不良反应的原因多样,中国科学院院士陈凯先教授指出,TCMIs联合配伍使用不当是TCMIs不良事件发生的重要原因之一[13]。CFDA 2008年12月24日发布的《TCMIs临床使用基本原则》明确指出TCMIs应单独使用,谨慎联合用药。联合使用其他药品时,应谨慎考虑与TCMIs的间隔时间以及药物相互作用等问题。当TCMIs联合配伍使用时,由于物理化学环境改变,TCMIs稳定性极易发生改变,从而影响注射剂质量,特别是对其有效性和安全性造成影响。如活血化瘀类TCMIs因配伍联合使用引起的临床不良反应常有报道。2008年刺五加注射液[14]、2009年香丹注射液和炎琥宁注射剂等均出现过致死报道。活血化瘀类注射剂香丹注射液、藻酸双酯钠注射液、灯盏花素注射液、葛根素注射液、丹参注射液、清开灵注射液、复方丹参注射液、莲必治注射液等与其他注射剂配伍后观察到明显的沉淀反应,稳定性改变明显,极有可能因此引发临床不安全问题[15-17]。500例TCMIs不良反应临床研究中显示,TCMIs单独用药244例,占45.02%,而药物配伍使用合并用药298例,占54.98%。使用双黄连注射剂的4 382份病历中,单独使用的不良反应仅占1.03%,占总数82.79%的双黄连使用者均存在与西药抗生素合用的情况[18-19]

2 TCMIs配伍稳定性研究方法

TCMIs的联合配伍引发的稳定性变化问题,最初是由临床医护人员在实际使用过程中肉眼观察发现的。两种或多种输液剂相混合后,液体溶液浑浊、颜色变化、澄明度下降等外观属性直接影响注射剂质量的物理稳定性。随着研究的逐步深入,配伍注射剂系统的物理、化学稳定性研究相继展开,注射剂主成分含量、有关物质检测和pH变化等多种物理、化学属性被列入检测范围。根据注射剂具体品种特点,选择或建立适当的配伍稳定性研究方法,从而有效开展TCMIs配伍稳定性的规律和机制探索。

2.1 直观观察

TCMIs是在保留改变中药复方疗效的基础上改变中药传统的给药方式、应用现代化制药工艺制备的新型中药制剂。TCMIs的产生明显增加了临床患者使用顺应性。其不断扩大的应用人群无可避免得提高了不良反应通报数量,这使TCMIs的应用近年来备受争议[20]。研究表明除了患者与药物自身的原因之外超过七成的TCMIs不良反应事件是由临床不合理用药等人为原因引起的[21]。同样,现有TCMIs配伍稳定性问题最初也主要由临床医护人员在使用过程中发现。现有直观观察的主要手段包括注射剂外观变化的主观观察法和临床操作记录。

多种TCMIs在与其他药物联合使用后,外观会发生明显变化,主要表现为沉淀的产生或颜色改变等现象。张素波等[22]将15种TCMIs与多种西药注射剂直接置于输液中配伍,结果发现其中9种中、西药注射剂配伍后随即发生明显的颜色变化。穿琥宁注射液是二萜类内酯化合物,其水溶液易氧化变色,在酸性条件下易产生沉淀,故不宜与酸性较强的药物配伍。复方丹参注射液、维脑路通注射液等自身色泽较深的两种药物,在配伍联合应用时,同时注入同种输液剂基质后颜色变化不易被察觉。因而建议临床上应避免同时应用。复方丹参注射液与头孢拉定配伍,溶液即刻混浊并产生乳白色沉淀物。高爱梅等[17]研究TCMIs输液的配伍稳定性,发现配伍有不少药物混合后理化性质发生变化, 主要现象为不溶性微粒的产生,对人体产生极大的危害。汪怡[23]对热毒宁注射液、喜炎平注射液、疏血通注射液、生脉注射液、丹参注射液5种常用TCMIs与果糖注射液配伍使用情况进行观察,发现其外观、澄明度在24 h内未有明显变化。

2.2 澄明度观察

TCMIs内部物理、化学信息丰富,采用适当方法对置于配伍使用环境中的TCMIs的多种物理属性变化进行跟踪检测是评价其配伍稳定性的主要手段。目前TCMIs配伍稳定性研究除直观观察研究外,澄明度、色度、粒径等物理属性检测仍为主要研究内容。

澄明度是TCMIs稳定性考核项目之一,也是评价注射剂等液体制剂质量的主要指标。对注射剂澄明度研究应该符合《中国药典》制剂通则规定[24]。中药复方注射剂在配伍过程中澄明度易于受到影响、发生变化。刺五加注射液与双密达莫、维拉帕米配伍时产生沉淀,澄明度改变明显。其与维生素C配伍后,pH值升高,澄明度下降,故不宜配伍[25]。章璞等[26]研究黄芪注射液、参麦注射液、参附注射液和注射用丹参与常用的输液剂基质5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和0.9%氯化钠注射液配伍0~4 h内的稳定性,结果发现后各种TCMIs配伍使用后均能产生强的泡沫,且以参麦注射液和参附注射液的起泡情况最为严重,溶液澄明度发生明显改变。

2.3 粒径检测(不溶性颗粒)

2015年版药典规定,除另有规定外,混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15 μm以下,含15~20 μm(间有个别20~50 μm)者,不应超过10%,若有可见沉淀,振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射;乳状液型注射液,不得有相分离现象,不得用于椎管注射;静脉用乳状液型注射液中90%的乳滴粒径应在1 μm以下,不得有大于5 μm的乳滴。除另有规定外,输液应尽可能与血液等渗。输液剂溶液粒径增大可能引起肉芽肿、静脉炎和血栓等不良反应,是配伍稳定性研究的重要内容。高爱梅等[17]研究TCMIs输液的配伍稳定性,发现配伍有不少药物混合后理化性质发生变化,主要现象为不溶性微粒的产生,对人体产生极大的危害。双黄连注射液是一种由金银花、连翘和黄芩3种药物组成的常用TCMIs,常用于感冒引起的各种上呼吸道感染症状[27]。双黄连注射液与5%的葡萄糖注射液配伍稳定性研究中发现溶液不溶性的微粒物随时间逐渐增多;但将其置于0.9%的氯化钠注射液中,配伍溶液的不溶性微粒物没有明显增加,溶液酸碱性也并没有发生变化[28]。杨英等[29]将注射用血塞通与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍,配伍液在0~2 h内微粒变化不大,3~4 h不溶性微粒有上升趋势。注射液配伍后随着时间延长发生氧化、缩合、水解等反应,各种微粒数都有不同程度的改变,导致微粒数增加。另有研究建议TCMIs配伍使用宜静置一段时间后再进行输注。临床院内调剂也建议在洁净场所进行,采用超声脱气助溶或增加其他安全增溶措施可有效配伍用中药输液剂中的不溶性微粒数量,从而大幅度提高输液临床安全。

2.4 酸碱度(pH值)检测

配伍使用的TCMIs酸化或趋于碱性变化是配伍稳定性发生改变的主要研究内容。中药鱼腥草注射液和头孢唑啉、阿米卡星在配伍使用后,溶液pH值波动大于10%[30]。双黄连注射液和多种抗菌药的配伍后pH值降低。苦碟子注射液与与复方氯化钠注射液配伍后pH值有明显升高,故不宜配伍。丹参酮A磺酸钠注射液与0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、低分子右旋糖苷、5%木糖醇注射液等输液基质配伍研究中发现[31],配伍6 h溶液均呈红色澄明液体,pH值无明显改变;但24 h后丹参酮A磺酸钠在葡萄糖氯化钠注射液中pH值明显增大,且含量亦下降较多,证明长时间放置对药品质量有一定影响。

2.5 化学成分含量

TCMIs所包含的化学成分来源于植物、动物和矿物,其中所含化学成分主要是植物新陈代谢所产生的代谢产物,其所包含化学物信息多样,化合物结构复杂[32]。对TCMIs中主成分进行质量控制,并根据配伍实际情况对主成分变化进行监测可以从化学物质基础角度对配伍使用后稳定性变化进行研究。采用反相高效液相色谱法测定喜炎平注射液在5%葡萄糖注射液中与氟罗沙星注射剂配伍后6 h内穿心莲内醋磺化物的含量[33],经观察发现配伍后6 h内,溶液的外观物理属性无明显变化,pH值及不溶性微粒在安全范围内有所增加,然而,喜炎平注射液主要成分穿心莲内醋磺化物的含量下降,氟罗沙星的含量几乎没变。血塞通注射液的主要成分为三七总皂苷。将血塞通注射液与0.9%的氯化钠输液剂基质混合配伍超过1 h后,0.9%的氯化钠配伍溶液中三七总皂苷的的含量下降明显[34]。任汝仙等[35]研究结果表明临床使用中调剂使用应注意严格遵循时效要求,以确保临床用药安全有效。清开灵注射液与青霉素钠配伍后,药液即刻浑浊且清开灵注射液含量降低[16]。莲必治注射液在葡萄糖或氯化钠注射液中与庆大霉素、阿米卡星配伍会产生沉淀。再次提示TCMIs与抗菌药物配伍,易于出现药液变色、浑浊、不溶性微粒增加、pH改变、有效成分降低等现象,导致不良反应的发生。

3 对TCMIs配伍稳定性研究方法的展望

TCMIs是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的产物,是基于长期临床验证的传统中药的一个创新剂型[36]。随着TCMIs不断扩大的临床应用,其安全性受到广泛关注。TCMIs由中药材中提取纯化精制而成,且多为复方制剂,有的制剂甚至由10种以上中药材组成,其化学成分远远多于化学制剂。TCMIs与其他药物配伍使用时,多种复杂的物理化学信息相互混合,进而产生诸如酸碱度、粒径、化学成分等多种制剂稳定性属性产生变化,极有可能带来热原阈值提高、致敏物质激增等不良反应相关物质,从而引起临床不良反应发生[37]。面对TCMIs不良反应,应本着实事求是的科学态度,将用药风险降到最低。安全性、有效性和质量可控是药物应用的前提和基础。从药物监督管理、质量控制技术方法等多层面加大对TCMIs临床配伍稳定性的关注和研究力度,对TCMIs的生产工艺、质量控制及临床应用加强监测控制,从而不断提高TCMIs配伍稳定性技术水平[38]

3.1 TCMIs配伍稳定性研究标准提升

1993年国家卫生部颁布TCMIs研制指导原则(试行),明确指出TCMIs质量标准的内容及项目要求,包括名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法用量、禁忌、注意等,规格、使用期限等,但其中一些TCMIs质量标准内容较粗略,各项不甚详细,使得相关产品的质量难以得到严格的控制,其安全性也难以得到充分的保障。自2000年起,针对TCMIs配伍应用的实际问题,CFDA陆续出台并发布了系列的政策法规,包括《TCMIs研究的技术要求》、《加强中药注射剂质量管理》、《中药注射剂质量管理》、《中药注射剂安全性再评价工作方案》等。

2005年国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布药品质量控制指导原则(Q8、Q9和Q10),着力提升业界对产品质量的控制理念。其中,特别提出产品质量再评价,使制药企业对相关品种的临床风险可以通过上市后监控获得了更加客观、全面的认识。将药物质量指标与安全性指标进行关联,确定药品关键质量属性(CQAs)。以关键质量属性进行TCMIs进行质量再评价从而完成注射剂“安全性再评价”。TCMIs较其他化学药物成分复杂,确定可以表征中药注射的关键质量属性对于衡量临床环境中配伍使用的TCMIs更为关键。2017年中国正式加入ICH,表明CFDA药品监管水平和能力获得国际认可。在此基础上,遵循ICH及CFDA稳定性研究指导原则,寻找并建立使用适用研究方法对TCMIs稳定性及配伍稳定性属性进行监控评价可以有效提高TCMIs稳定性研究水平,增加TCMIs临床使用安全性。

3.2 TCMIs配伍稳定性研究方法提升

参照现有TCMIs质量标准中各项目要求对TCMIs配伍稳定性开展比较研究是现有较为可行、全面的技术方法。按照注射剂质量通则进行主成分含量、溶液研究、不溶性颗粒、酸碱度等项目检测;按照注射剂安全性评价要求对配伍注射剂的异常毒性、热原、溶血与凝聚、降压物质和细菌内毒素项进行评价;并对差异性结果进行整理、比较归类研究[39],可得到较为全面的、系统的TCMIs配伍稳定性研究结果,从而避免TCMIs安全性评价中可能由稳定性降低引发的问题。

TCMIs临床配伍应用其目的是为了充分发挥药效,在临床上达到多途径、多靶点的疾病治疗效果。然而不科学、不合理的联合配伍使配伍液之间产生稳定性变化,这种变化会导致药物变性、失效,而且存在诱发药物不良反应风险[40]。严格控制TCMIs配伍药物的浓度、储存条件、放置时间等人为因素,使得TCMIs在保证安全性的前提下发挥最大疗效。现阶段,TCMIs配伍稳定性研究仍然需要学界、医疗临床及产业界更大的关注。对TCMIs配伍导致的不良反应,采取消极回避的态度是不明智的。采用科学客观的态度,明晰不良反应引发原因,探究发生原因,建立健全不良反应通报制度和医疗制度,使得生产、使用、研究人员“有据可依”,是保证TCMIs临床用药的安全与有效的,促进中药产业良性发展的必由之路。

参考文献
[1]
呼梅, 高群, 谈静, 等. 中药注射剂与输液配伍的稳定性研究概述[J]. 中国中医药信息杂志, 2008, 15(5): 102-104.
[2]
谭乐俊, 王萌, 朱彦. 中药注射剂的不良反应研究进展[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(20): 3889-3898.
[3]
张士勇, 冯燕娴, 程军, 等. 综合干预对中药注射剂临床使用的安全性及疗效观察[J]. 淮海医药, 2011, 29(3): 195-196.
[4]
郑雪, 李静, 司继刚. 中药注射剂超适应证用药情况分析[J]. 中国医院用药评价与分析, 2014, 14(7): 624-626.
[5]
刘士敬, 李建宇. 中药注射剂合理研发与应用[J]. 中国中医药现代远程教育, 2012, 10(21): 92-94.
[6]
田原. 我国中药注射制剂发展现状及前景述评[J]. 中国现代中药, 2009, 11(1): 35-38.
[7]
孙世光. 中国已上市中药注射剂品种分析报告[J]. 中国医院药学杂志, 2015, 35(5): 369-374.
[8]
刘皈阳, 张艳君, 马亮, 等. 我国法定中药注射剂概况[J]. 中国医院用药评价与分析, 2010, 10(4): 291-293.
[9]
Ji K, Chen J, Li M, et al. Comments on serious anaphylaxis caused by nine Chinese herbal injections used to treat common colds and upper respiratory tract infections[J]. Regul Toxicol Pharmaco, 2009, 55(2): 134. DOI:10.1016/j.yrtph.2009.06.008
[10]
陈崇泽, 林茂. 157例中药注射剂不良反应报告分析[J]. 中国新药杂志, 2013, 22(14): 1723-1726.
[11]
崔宏玉, 梁爱华. 从中药注射剂质量标准分析其不良反应成因[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(5): 934-940.
[12]
巩颖, 郑飞, 刘文亚, 等. 从药品不良反应信息通报探究中药注射剂问题及对策[J]. 现代中药研究与实践, 2017, 31(3): 75-77.
[13]
刘辰翔, 谭乐俊, 王萌, 等. 中药注射剂配伍稳定性的研究进展[J]. 中成药, 2015, 37(4): 844-849.
[14]
李素华, 李旭, 魏向波. 刺五加注射液致91例不良反应文献分析[J]. 中国现代药物应用, 2010, 4(5): 151-152.
[15]
武玉洁, 王月华, 何国荣, 等. 常用活血化瘀类中药注射剂配伍稳定性初步研究[J]. 中国新药杂志, 2013, 22(23): 2745-2750.
[16]
李文杰, 尹晓飞, 范雪亮. 常用中药注射剂与各类抗菌药物配伍稳定性问题分析[J]. 中国药业, 2011, 20(22): 99-100. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2011.22.061
[17]
高爱梅, 柯尊平, 熊先明. 常用中药注射剂输液的配伍稳定性[J]. 山西医药杂志, 2010, 39(6): 522-524.
[18]
杨卫星, 胡律江, 郭慧玲. 中药注射剂研究现状与临床常见配伍不合理性分析[J]. 实用中西医结合临床, 2009, 9(2): 92-94.
[19]
王宏海. 某院35例中药注射剂与胰岛素配伍不良反应报告分析[J]. 中国医药指南, 2009, 7(15): 73-74. DOI:10.3969/j.issn.1671-8194.2009.15.044
[20]
黄运林. 中药注射剂临床应用分析及其疗效和不良反应观察[J]. 世界最新医学信息文摘, 2016, 16(80): 115-116. DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.80.098
[21]
孟庆磊. 中药注射剂不良反应及临床合理用药[J]. 中国处方药, 2017, 15(7): 59-60.
[22]
张素波, 李晓军, 袁素华. 中药注射剂与西药注射剂配伍稳定性研究[J]. 食品与药品, 2005, 7(12A): 13-14.
[23]
汪怡. 果糖注射液与5种中药注射剂配伍稳定性考察[J]. 北方药学, 2014, 11(11): 106-107. DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2014.11.086
[24]
王琼珺, 柳港生, 吴锦忠. 影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法[J]. 中医药学刊, 2006, 24(2): 360-361.
[25]
贾艳珍. 中药注射剂在临床应用中的配伍禁忌[J]. 中国现代药物应用, 2011, 4(21): 105-106. DOI:10.3969/j.issn.1673-9523.2011.21.098
[26]
章璞, 郭杰, 胡菲菲. 输液配伍后泡沫生成对中药注射剂稳定性影响的临床研究[J]. 河北医药, 2015, 37(10): 1573-1575.
[27]
石海宁, 张小继. 中药注射剂与其他药物配伍应用的稳定性分析[J]. 内蒙古中医药, 2013, 32(20): 49. DOI:10.3969/j.issn.1006-0979.2013.20.055
[28]
解光永, 许善初. 葛根素注射液44与四种常用输液配伍的稳定性监测[J]. 实用全科医学, 2006, 4(1): 101.
[29]
杨英, 邹光伟. 注射用血塞通在两种溶媒中的稳定性考察[J]. 医药导报, 2011, 30(11): 1520-1521. DOI:10.3870/yydb.2011.11.047
[30]
王相美, 纪丽娜. 常用中药注射剂与各类抗菌药物配伍稳定性研究[J]. 中国卫生产业, 2012, 10(27): 87.
[31]
王艳宁, 高桂娥. 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与五种输液配伍的稳定性研究[J]. 广西中医学院学报, 2006, 9(1): 5-7.
[32]
王萌, 任晓亮, 刘虹. 中药注射剂稳定性研究进展[J]. 辽宁中医杂志, 2014, 41(6): 1294-1297.
[33]
丛军兹, 高月娟, 缪淑霞, 等. 喜炎平注射液与氟罗沙星配伍的稳定性研究米[J]. 中国中医药现代远程教育, 2010, 10(20): 153-155. DOI:10.3969/j.issn.1672-2779.2010.20.132
[34]
王庆庆, 陈迹. 常用中药注射剂输液的配伍的稳定性研究[J]. 中国医院药学, 2016, 36(9): 434.
[35]
任汝仙, 李雅琴. 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与4种输液配伍的稳定性考察[J]. 中国药业, 2012, 21(13): 4-5. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2012.13.003
[36]
魏晶, 王瑜歆, 潘卫三, 等. 中药注射剂不良反应与质量标准完善[J]. 中国新药杂志, 2010, 19(6): 464-467.
[37]
陈英, 李爱琴. 浅析中药注射剂不良反应成因及配伍[J]. 中国实用医药, 2008, 3(10): 151. DOI:10.3969/j.issn.1673-7555.2008.10.111
[38]
王珠劳, 夏虎平, 何亚宁. 中药注射剂质量问题与临床合理应用探讨[J]. 中国当代医药, 2009, 16(16): 162-163. DOI:10.3969/j.issn.1674-4721.2009.16.101
[39]
樊华, 康强, 孙丹, 等. 中药注射剂质量标准中安全性检查项目分析[J]. 中国药房, 2014, 25(15): 1438-1440. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2014.15.32
[40]
郭旭辉, 张娜, 李林森. 中药注射剂不良反应原因分析及对策[J]. 药物评价研究, 2012, 35(3): 216-219.