中药注射剂是在中医药理论指导下，应用现代化的科学技术手段，提取中药药物有效作用组分而制成的剂型。第一个中药注射剂品种柴胡注射液于1941年问世，至今已有70多年发展历史^[1]。由于其不受消化道吸收的影响，起效迅速，疗效确切，生物利用度高，在临床应用尤其危急重症治疗方面发挥着独特作用^[2]。

随着中药注射剂的不断推广应用，其临床上报道的的不良反应逐渐引发对中药注射剂信任的疑虑，其中过敏反应是最具危害性的。中药注射剂引起的过敏反应主要是Ⅰ型过敏反应和类过敏反应，约3/4发生于首次用药后30 min内，而类过敏反应占到77%以上^[3-5]。

1 类过敏反应症状

类过敏反应（anaphylactoid reactions）又称假过敏反应、非过敏性药物超敏反应，是指药物首次进入人体后，产生的过敏样症状，主要表现为皮损症状，如头面胸部及四肢的红斑、荨麻疹、水肿及眼结膜充血等。也可伴有消化及呼吸循环系统症状，如恶心、呕吐、胸闷、心悸、血压升高、呼吸困难等，严重的可导致休克，甚至死亡^[6]。

类过敏反应由于与Ⅰ型过敏反应症状相似，机制可能与肥大细胞（MC）或嗜碱性粒细胞（BAS）脱颗粒、激活补体系统，引起释放组胺或其他血管活性因子等生物活性介质有关，常被混称为Ⅰ型过敏反应，都属于速发型过敏反应，但两者却有不同的发生机制。

通常类过敏反应起病比较急，一般在给药后5 min内迅疾出现，不需要提前接触抗原的致敏过程，抗体或淋巴细胞不参与反应过程，无需IgE等免疫球蛋白介导，患者血清的IgE浓度也未见升高，具有病情危急的特点，首次给药即可发生严重ADR及休克。而随着重复给药过程，机体的类过敏反应症状会逐渐减弱甚至自行消退，而Ⅰ型过敏反应则不具有此特点^[7]。

2 类过敏反应发生机制研究

目前对于类过敏反应产生的机制尚未完全认识。根据已有的研究推测，其发生机制可能与肥大细胞释放组胺或脱颗粒等有关，或激活补体系统，以及其他花生四烯酸代谢调节及激活凝血或纤溶蛋白的激肽生成等途径亦参与类过敏反应发生^[8-9]。

2.1 直接刺激肥大细胞

清开灵注射液^[10]不能引起补体系统激活，可直接刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺和β-氨基己糖苷酶，引起非补体激活相关的类过敏反应。应用大鼠嗜碱性白血病细胞（RBL-2H3）进行类过敏反应研究发现，一些中药注射剂中的成分与RBL-2H3细胞脱颗粒相关，中药注射剂致RBL-2H3细胞脱颗粒与细胞毒作用有关，而pH和渗透压可影响细胞的脱颗粒^[10-11]。

2.2 补体

在对紫杉醇注射液的研究中发现，相对分子质量大于30kDa的纳米级球体结构微粒，可嵌入补体调节蛋白中，成为补体激活剂，从而激活补体导致类过敏反应的发生^[12]。将健康志愿者的血清与中药注射剂常用增溶剂吐温-80进行孵育，结果发现吐温80可以在体外激活人体补体系统，引起类过敏反应，且有浓度、时间依赖性^[13]。研究表明，脂质体、聚氧乙烯蓖麻油（ErEL）、rCM和吐温-80等均可激活补体系统途径^[14-15]。通过激活激肽原酶产生缓激肽，发生级联反应，也可以进一步激活补体系统致肥大细胞脱颗粒^[16]。

2.3 其他途径

国外学者研究发现，姜黄素抑制化合物首先激活G蛋白，进而激活蛋白激酶C和Ca2+通道，使肥大细胞和嗜碱性粒细释放生物介质，并显著降低环磷酸腺苷的水平，从而引发类过敏反应^[17]。

易艳等^[18]借助小鼠类过敏反应模型，初步认为炎性机制导致的血管通透性增高是中药注射剂的类过敏反应主要原因。

此外，有报道花生四烯酸代谢调节及激活凝血或纤溶蛋白的激肽生成亦参与类过敏反应发生^[19]。

3 类过敏反应发生的物质基础研究 3.1 辅料的类过敏研究

中药注射剂常用辅料，如吐温80，大多研究发现其与类过敏反应有关系。刘婷等^[20]通过鱼腥草注射液犬实验发现，鱼腥草注射液的过敏反应与吐温80有关，与激活补体有关。孙伟伟^[21]实验证实严格控制吐温80质量，并将浓度限定在一定范围内, 在保证药物增溶效果的同时可避免发生过敏及类过敏反应。其机制也可能与补体激活途径有关^[22]。

耿兴超等^[23]通过研究比较热门的导致类过敏及过敏性研究的3种辅料，如PLGA、mPEG-PDLLA和HP-β-CD，各具有独特优点，如PLGA生物相容性好、缓控释等，mPEG-PDLLA是一种生物降解性材料，能控制药物的释放速率，HP-β-CD能极大提高药物溶解度等，结果显示3种辅料在实验剂量下均未引起beagle犬发生明显的过敏或类过敏反应，为临床研究和应用提供了依据。

3.2 中药注射剂有效成分类过敏研究

中药注射剂成分复杂，其引起过敏反应的因素较多。现在的研究表明，黄芩苷、鱼腥草素、新鱼腥草素、绿原酸等可导致过敏或类过敏反应^[24]。

清开灵注射液是经现代制备工艺精制而成的中药注射剂，其主要成分有胆酸、猪去氧胆酸、栀子苷、黄芩苷、绿原酸等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效。通过选择5个不同厂家生产的清开灵注射液及其组分和辅料，并对Beagle犬致敏，发现3个药厂生产的清开灵注射液可引起类过敏反应，而栀子提取物和胆酸是引起类过敏反应的有关物质^[25]。

有学者已成功建立黄芩苷致豚鼠过敏性休克模型，进一步研究发现黄芩苷能够导致豚鼠出现过敏反应，并与特异性IgE和IgG抗体有关平^[26]。彭博等^[27]通过实验推测, 双黄连注射剂的有效成分——绿原酸，本身并不具有致敏性，但是与人血清蛋白结合形成复合物后可产生免疫原性，从而引起过敏反应。

4 类过敏反应评价方法 4.1 类过敏反应的动物模型

动物模型主要有大鼠、豚鼠、犬、猴等，其类过敏反应的易感性和症状表现因动物品种或品系而表现不同。

梁爱华等^[28]通过动物实验发现中药注射剂类过敏实验的动物模型可以选用Beagle犬、小鼠、豚鼠，Beagle犬的类过敏反应相比小鼠和豚鼠模型具有敏感性高、重复性好、高度一致性的优点。，小鼠和豚鼠的类过敏反应特征主要表现为耳廓血管通透性增高，该血管反应符合类反应发生机制。

有实验通过对BN大鼠和豚鼠进行过敏反应比较发现，BN大鼠较豚鼠更为适宜成为评价过敏反应的造模动物^[29]。有研究选用4种不同品系大鼠（豚鼠和BN，F344，SD，Wistar）进行隔日腹腔注射致敏，结果表明不同品系大鼠对不同中药注射剂潜在致敏能力的敏感性不同，可能与中药注射剂的复杂体系有关，为大鼠用于主动全身过敏试验评价中药注射剂提供了实验依据^[30]。

在食蟹猴致敏实验中，结合给药后的反应症状及组胺含量变化情况，进行判定，结果显示，各组鱼腥草注射液静滴后均未诱发食蟹猴出现典型的类过敏反应^[31]。

4.2 类过敏反应的体外模型

类过敏反应的体外模型主要包括体外补体激活模型和细胞模型等，每种模型大都以靶细胞为研究对象，探求其类过敏介质的释放机制。

通过研究过敏反应发生过程看，引起中药注射剂产生类过敏反应的主要效应细胞是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，肥大细胞能通过脱颗粒分泌组胺及各种炎症和免疫调节物质从而引起机体产生生理及病理变化^[32]。

1978年由美国国立牙科研究所的免疫学实验室从Wistar大鼠保持肿瘤状态的嗜碱性细胞中分离和克隆出来的嗜碱性白血病细胞株……大鼠嗜碱性白血病细胞RBL2H3，具有肥大细胞的许多生物学特性，现已广泛用作肥大细胞体外研究的细胞模型。

通过比较血塞通注射液等在类过敏试验中致RBL-2H3细胞与大鼠腹腔原代肥大细胞脱颗粒特性的异同，发现两种细胞脱颗粒具有相同趋势，都比较适宜用于评价中药注射液类过敏反应，RBL-2H3细胞应用方便，而肥大细胞更加敏感^[33]。刘炯等^[34]发现一些中药注射剂可致RBL-2H3细胞脱颗粒，中药注射剂中有的成分与RBL-2H3细胞脱颗粒相关; 有的中药注射剂RBL-2H3细胞脱颗粒与细胞毒作用有关，而pH和渗透压可影响细胞的脱粒，考察了RBL2H3细胞评价类过敏反应的适用性^[35]。

也有不同研究通过比较3种肥大细胞（Ku812、RBL-2H3和P8l5细胞）激活后脱颗粒反应的差异，发现P815细胞更适合作为一种早期、稳定、敏感的肥大细胞脱颗粒体外检测模型，并且具有评价TCMI致过敏及类过敏反应的潜在应用价值^[36]。此外，肥大细胞也被广泛应用于中药注射剂类过敏反应的评价。17种中药注射剂采用大鼠腹腔肥大细胞进行了类过敏反应评价，并与RBL2H3细胞脱颗粒试验进行了比较，结果发现这种方法有很高的一致性^[37]。

5 结语

中药注射剂是中国中药现代化进程中的一个重要里程碑。其安全性问题成为备受关注的焦点，同时，这也是阻碍中药注射剂新药开发的重要原因之一。重视中药注射剂出现的过敏反应，并且积极探索非临床评价方法，为进一步探索确定类过敏反应的发生机制，寻找更加可靠的生物学诊断指标，打破中成药注射剂的信用危机局面，开展类过敏反应的在体试验与离体试验间相关性及一致性的系统性研究，建立更加稳定、敏感、可靠的评价模型和检测方法，进而减少中药注射剂在临床使用中的不良反应发生率，对发展中药注射剂，指导临床安全合理用药具有重大意义。