进入20世纪，肺癌发病率逐渐升高，现已稳居全球肿瘤发病率首位，中国肺癌发病率及死亡率增加趋势明显，且已成为第一位的肿瘤死因^[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率最高，约占80%以上^[2]。以表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）为代表的靶向药物研发为NSCLC的治疗带来了生机。其第一代的代表性药物，即吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，因其临床疗效显著^[3]，目前已被批准为EGFR基因突变患者的一线用药^[3]。但其引起的药物性皮疹发生率高，据研究显示，吉非替尼的皮疹发生率为41.4%~79.7%^[4]；厄洛替尼为69%~95%^[5]。这在不同程度上影响着患者的生活质量，并且在一定程度上降低了靶向药物的耐受性，从而影响到肿瘤治疗。

EGFRIs相关皮疹在中医学中属“药毒”范畴，因大部分EGFRIs相关皮疹多表现出红肿热痛等阳热证特点，故当代医家多以风热证、湿热证、血热证等立论，以清热、祛湿、凉血等法立方，投以寒凉直折之剂。其中部分患者用药一段时间后症状得以缓解，而部分患者却收效甚微。吾师叶小卫教授从事中医、中西医肿瘤临床研究多年，对EGFRIs相关皮疹治疗深有体会，其受内经“火郁发之”理论启发，运用“发”法治疗肺癌EGFRIs相关皮疹，疗效显著。文章从追溯“火郁发之”的学术源流出发，阐述叶教授以“火郁”论述EGFRIs相关皮疹之病因病机及以“火郁发之”为理论指导治疗EGFRIs相关皮疹的遣方用药经验。

1 “火郁发之”学术源流 1.1 “火郁”之义

《素问·六元正纪大论》中所论之“火郁”为“心郁”，盖心为火脏，取其同气相求是也。如马莳于《黄帝内经素问注证发微》中所言“此言五郁，人体之郁也……火郁者，心病也”。此为狭义之“火郁”。后世医家未拘泥于此，对“火郁”之意多有阐发。

《说文解字》曰：“火，毁也。”火之本义为燃烧时产生的光、焰和热。中医学中“火”属六气之一，为阳热之邪，“火者热之甚，热者火之初”，有表里虚实之分。在表之火为外感六淫，腠理闭塞，卫气郁滞化火；在里之火为情志不遂，气机失调，壅遏不畅，郁而化热而致，此即刘河间所指“六气化火，五志过极化火”；虚火责之于内伤劳倦，脾胃气虚，不能升提反而下陷，郁积于下致火热内郁，此即东垣谓“脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以上乘土位”之气虚发热；实火则因食滞、痰饮、瘀血等内滞，阻遏气机而化。

气机升降出入是人体生命活动的根本，以顺为贵，以郁为失。《素问·六微旨大论》曰：“升降出入，无器不有。故器者，生化之宇……无不出入，无不升降。”又曰：“故非出入，则无以生长壮老已，非升降，则无以生长化收藏。”五脏藏精气而不泻，六腑传化物而不藏，升清降浊，营卫通行，气煦血濡，经脉和畅，以维持阴阳的动态平衡。若气机郁滞不通，则阴阳失衡，百病由生。此即《医碥》“郁者，滞而不通也，百病皆生于郁，人若气血流通，病安从作，一有怫郁，当升不升，当降不降，当化不化，或郁于气，或郁于血，病斯作矣”之谓也。故凡由外感或内伤所化之“火”不能发越于外，郁滞于内者皆为“火郁”。

1.2 “发之”之法

《本草新编》中论述“火郁”之病位有别，其“发”法有异：“邪在上者，可宣而出之；邪在中者，可宣而和之；邪在下者，可宣而泄之；邪在内者，可宣而散之；邪在表者，可宣而表之也。”故凡具有因势利导作用，能祛除火郁之因的治疗方法，如发汗、宣散、疏通、和解、通阳、通利、化瘀等均可谓之“发”。火为阳邪，其性炎上，故治火郁之证当顺从火热病邪向上向外的特性，以升散、透达、宣散之品治之，使郁开气达，则火热多可自散。此即《丹溪心法》所谓“凡火盛者，不可骤用凉药，必兼温散”，因其势而导之、利之、疏之、泻之。

2 EGFRIs相关皮疹“火郁”病机

肺与皮毛密切相关，《素问·五藏生成篇》云：“肺之合皮也，其荣毛也。”王冰从五行角度对此注解：“金气坚定，皮象亦然，肺藏应金，故合皮也。毛附皮革，故外荣。”《素问·经脉别论篇》曰：“脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛。”肺气宣降，宣散卫气于皮毛，发挥其“温分肉，肥腠理，司开阖，御外邪”之功能。肺为华盖，《素问·病能论》谓其“肺为藏之盖也”，其位最高，开窍于鼻，与外界相通，故温邪外袭，首先犯肺；肺外合皮毛，邪气外侵，皮毛受邪，内合于肺。肺气亏虚，腠理开阖失司，风、湿阳邪外蕴肌表，加之中焦湿热熏蒸，则生疮疡诸疾。正如《诸病源候论·疮疡诸候·头面身体诸疮候》所述：“气虚则肤腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也；湿热相搏，故头面身体皆生疮。”故当代医家多从肺辨治EGFRIs相关皮疹，认为其常由外感六淫，内热炽盛所致，多以风热、湿热等证立论。叶教授认为此观点恐过于单一，其参《素问·生气通天论》“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”及《素问·至真要大论》 “太阴之胜，火气内郁，疮疡于中，流散于外”要义，认为“火郁”乃EGFRIs相关皮疹主要病机，且其尚与肺、脾、肝、大肠等多脏相关。《古今图书集成医部全录》亦云：“夫皶与痤痱，乃血滞于肤表之轻证，盖言阳气外卫于皮肤之间，为邪所薄，则淡渗于皮毛之血而为病矣。”此处“阳气为邪所薄”不正是内经所云“火郁”之理？由此可知邪气外袭为EGFRIs相关皮疹的病因之一，而“火郁”为其病机所在。EGFRIs相关皮疹“火郁”形成主要体现在以下几个方面。

2.1 邪遏卫阳，内郁化火

叶教授认为肺癌发病以肺气亏虚，阴虚内燥为本，加之长期受癌毒侵袭，手术、放化疗药毒攻伐，正气重虚，气血津液暗耗，不耐邪攻。风为百病之长，易袭阳位，肺气亏虚，腠理不固，更易为风邪所犯。《素问·风论篇》云：“风气与太阳俱入，行诸脉俞，散于分肉之间，与卫气相干，其道不利，故使肌肉愤而有疡。”马莳注：“风气欲入，而卫气欲出，彼此相犯，其所行之道路不利，故风寒凝聚于肌肉，而肌肉愤，疮疡遍体。”故风邪外袭，郁遏卫阳，内郁化火，气机失畅，气滞血瘀，蕴滞肌肤皮毛，发为皮疹。此型皮疹以针尖至粟米大小淡红色丘疹为主，多分布于颜面、颈项，一般局限于上半身，此起彼伏，伴瘙痒，轻微触痛，自觉干燥，口干，舌红苔薄黄，脉浮数。

2.2 湿热搏结，气郁化火

脾为后天之本，肺金之母，受纳五谷，化生气血以濡养全身。肺主呼吸，脾主运化，其化生之水谷精微也为肺的生理活动提供了营养基础。肺癌患者病程日久，药毒攻伐过度，脾胃虚损，运化不及，母病及子，肺气更虚，宣降失司，水液输布失调而致痰湿内生，湿为阴邪，其性重浊黏腻，易阻滞气机。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为刚烈燥热之品，药毒入胃，热郁中土。热为阳邪，其性炎上，易伤津耗气。湿热搏结，如油入面，难解难分，湿郁热炽，热蒸湿动，易成弥漫表里，充斥于三焦之势，三焦不畅，又进一步加重气机不通，内郁化火。此型皮疹多为脓疱性痤疮样皮疹，或见于全身，色红，触痛明显，瘙痒，或抓之易破，糜烂渗液，舌红苔黄腻，脉滑数。

2.3 阴津亏虚，内燥化火

阴阳失衡，百病丛生；阴平阳秘，病安从来？肺癌患者肺阴亏虚于内，阴不敛阳，阳亢于上，发为阴虚之火，浮越于上，虚火灼肺耗津，炼液成痰，阻滞气机，燥火内郁。另一方面肺阴不足，水不涵木，致肝阴亏虚，阴虚阳亢，肝经郁热，热阻气机；加之肝失疏泄，气机不畅，脏腑功能紊乱，痰、热、湿、瘀乃生，进一步加重气机郁滞，火郁于内，发为皮疹。此型皮疹多稀疏，皮色暗红，皮肤干燥，有紧绷感，层层脱屑，如糠似秕，伴口渴欲饮，便干溲赤，舌绛少苔，甚则龟裂，脉象细数。

3 EGFRIs相关皮疹“火郁发之”临证体会及用药经验 3.1 审证求因，因势利导

“火郁”为EGFRIs相关皮疹发病机制，“郁”为其主要病理，故治疗当以宣散发越，开通郁闭为治疗关键，使郁开气达，则火热才能顺遂其性，泄越外出，即“火郁发之”之理也。临证应根据“火郁”形成的病因，祛除致郁之原由，方可使郁火自已。如邪遏卫阳，内郁化火者，在清热的同时配合解表散邪，则火郁能溃；如中焦湿热搏结，气郁化火者，则利湿化浊，则火郁自消；如阴津亏虚，内燥化火者，则配以养阴润燥透邪，则火郁可泻。此即经云“随其所得而攻之”也。

3.2 重视整体，多脏调摄

中医学强调人体是一个有机的整体，构成人体的各个组成部分之间在结构上不可分割，在功能上相互协调、互为补充，在病理上则相互影响。肝经上循散布于肺，肝主升发，肺主肃降；肺主治节，调控心血运行；心肾水火相济，水火既济方使肾水不寒、心火不亢；肺为水之上源，脾主运化，肺脾健运使水液正常输布；肺与大肠相表里，肺气得畅，腑气得通。所以EGFRIs相关皮疹虽病位在肺，但常与他脏相关，故治疗不可拘泥于单从肺经论治，而应多脏调摄。叶教授尤重固护脾胃及通畅腑气。盖地处岭南地区，湿热偏重，且肿瘤患者经药石攻伐多有中土不足，致湿浊内生，内外合邪，病情反复，选方时可加用四君子汤健脾祛湿。而“肺合大肠”，皮肤病的发生与大肠传导功能失常有密切的关系，故应保持肠腑畅通。

3.3 用药经验

叶教授治疗EGFRIs相关皮疹尤崇升降散，方中白僵蚕、蝉蜕升清化浊；姜黄行气活血散郁；大黄通腑泄热，诸药合用, 升降相循，条达气血，故气机宣畅，火郁发越。升降散为治火郁之良方，外感内伤，诸多火郁，皆可用之。赵绍琴谓：“该方虽然药味简单，但配伍精当，寒温并用，升降相因，宣通三焦，条达气血，可使周身气血流畅，火郁得散。”^[6]具体运用时可根据“火郁”形成原因灵活加减，务在输布气机，使郁火得以透发，切不可一见火郁，动辄苦寒降泄，易冰伏气机，反致热炽。外邪袭肺致火郁者，加豆豉、桅皮、连翘、薄荷、牛蒡子等；因湿热遏阻火郁者，加蕾香、佩兰、石菖蒲、半夏、杏仁、白蔻仁、薏苡仁等；火郁重者, 加桅子、黄芩、连翘、黄连等；如阴虚内燥火郁者，酌加石斛、沙参、麦门冬、生地等品；如气虚火郁者，加黄芪、党参、升麻等。在单药运用上，叶教授喜用风药，如防风、白蒺藜之类。防风，其药性升浮，禀轻灵之性，一方面能畅达肝气以顺应肝木之曲直，彰显木气升发之象，条畅全身气机，使郁火得散；另一方面能宣发肺气，疏通肌腠，使湿邪从汗而解，热亦随之而散，对于因气滞或湿热所致火郁者均可用之。《本经》谓其“主大风头眩痛，恶风，风邪，目盲无所见，风行周身，骨节疼痹，烦满”。^[7]白蒺藜擅散风疗疮，《本草再新》中称其：“镇肝风，泻肝火，益气化痰，散湿破血，消痈疽，散疮毒。”可见其治风消疮之功甚。

4 典型病例

患者女性，74岁，2017年1月20日初诊，于2016年11月中旬开始出现腰痛，自服止痛药无好转。于某医院住院治疗，脊柱MR平扫示：胸7/12椎体及右侧第2肋骨区、腰5椎体异常信号灶，考虑转移瘤。胸部CT平扫+增强示：1）考虑右下肺中央型肺癌；2）考虑右侧肩胛骨、右侧第2肋骨、胸7及胸12椎体骨转移瘤可能。PET-CT：全身多处骨代谢异常增高灶，考虑恶性肿瘤多发骨转移。后行右下肺背段组织活检，病理结果提示：1）右下肺背段中至低分化腺癌；2）11R淋巴结可见癌转移。免疫组化示：肌酸激酶（CK）（+），甲状腺转录因子-1（TTF-1）（+），天冬氨酸蛋白酶A（NAPSinA）（+），P63少数（+），P40（-）。于2016年12月4日及2016年12月24日行培美曲塞+顺铂方案化疗。2016年12月13日基因测序结果：ALK、BrAF、BrCA1、BRCA2CD274（PD-L1）、ERBB2（HER2）、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、RET、ROS1均为野生型，EGFR19号外显子缺失突变型。于2016年12月30日起服用吉非替尼行靶向治疗，每次1片，每日1次。口服吉非替尼治疗第7天，患者面部、胸背部开始出现皮疹，瘙痒明显，辗转多处治疗无效，遂求诊于叶教授。刻诊：患者神清，疲倦乏力，颜面、胸背部散在淡红色斑丘疹，部分脱屑，皮肤干燥，咳嗽，咳痰，痰少难咳，口干咽燥，轻微牙痛，纳眠差，二便调。舌红，苔少，脉细数。患者服用厄洛替尼治疗，出现全身皮疹，评价为Ⅱ度。辨证：肺阴亏虚，燥郁化火。治以养阴润燥，祛风透郁，方以升降散加减：白僵蚕10 g，蝉蜕6 g，姜黄10 g，大黄6 g，沙参15 g，麦门冬15 g，生地10 g，石斛10 g，防风15 g，白蒺藜20 g，浮萍15 g，党参20 g，茯苓15 g。共14剂，每日1剂，水煎分2次温服。

按：患者年老，肝肾渐虚，加之久病及肾，真阴不足，肺阴亏损；药石攻伐，伤阴耗气，燥热内生，不得发越，蕴于肌表而发为皮疹，证属肺阴亏虚，燥郁化火。其性属本虚标实，故以益气养阴为要，以宣散郁热为辅。究其根本，火郁之势，均因虚损、郁滞而成，临证之时，当兼顾两者，所以益气养阴以补其虚损，清热散邪以解郁热，达到标本兼治的目的。叶教授以升降散为基础方清宣郁热，配以沙参、麦门冬、石斛及生地益气养阴，防风合白蒺藜、浮萍以疏风透疹，党参合茯苓健脾益气，取其培土生金，补益肺之气阴之意。

2017年2月6日2诊：患者皮疹明显消退，头面部及四肢仍有少量皮疹，瘙痒较前缓解，评价：Ⅰ度，腹泻，呈水样便，服用蒙脱石散止泻无效，纳眠差，舌淡，苔白微腻，脉濡细。处方：白僵蚕10 g，蝉蜕6 g，姜黄10 g，大黄3 g，防风15 g，白蒺藜20 g，浮萍15 g，炒白术10 g，炒薏苡仁30 g，炒扁豆15 g，诃子10 g，沙参15 g，麦门冬15 g。考虑肺癌患者肺气亏虚，子盗母气，加之药毒损伤脾胃，中土不足，清阳不升浊阴不降而生飨泄，故于前方基础上大黄减量，去生地及石斛等药性偏寒凉之品，加用炒白术、炒薏苡仁及炒扁豆健脾祛湿止泻，诃子涩肠止泻。

2017年2月15日3诊：患者神清，精神可，腹泻基本缓解，头面部及四肢少量散在皮疹，继续予前方巩固疗效。

5 总结

《庄子·知北游》曰：“人之生，气之聚也；聚则为生，散则为死。”气机宣畅，方能输布气血津液至全身，濡养脏腑经络、四肢百骸，维持其正常生理功能，若气机郁滞则变生百病。EGFRIs相关皮疹的病机为火郁于内，故治疗当遵“火郁发之”的原则，以宣发郁火为要，使气机宣畅，闭郁得解，郁火得溃。治疗EGFRIs相关皮疹运用“火郁发之”理论，在因势利导、驱邪外出的同时，又培补正气，从而使脏腑、气机恢复正常生理功能，为EGFRIs相关皮疹的治疗提供了新的思路与方法。