随着生殖障碍性疾病的增加，越来越多的女性求助于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术，但仍有50%以上的患者妊娠失败。胚胎种植失败的原因中不合适的子宫内膜容受性占据了60%以上的因素^[1]。国内外学者在改善子宫内膜容受性方面进行了大量的研究，如减少超促排卵药物的用量，应用自然周期取卵与移植，使用激素等药物改善子宫内膜容受性，使用肝素、阿司匹林、生物电刺激等改善子宫内膜血流量，然而IVF-ET成功率均无实质性改善，且存在一定的不良反应^[2]。中医药在改善子宫内膜的容受性方面颇具疗效，并且尚未发现胚胎毒性。本研究观察60例因反复IVF-ET失败而就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊及住院部的患者，采用周期性口服滋肾育胎丸治疗，观察其对子宫内膜容受性的改善情况。现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选自2016年9月—2017年12月于外院辅助生殖中心行IVF-ET反复失败且欲再行IVF-ET治疗而就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊及住院部的患者60例，年龄25~ 40岁，平均年龄(28.13±3.42)岁；病程3~7 a，平均病程(4.08±1.89) a，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准反复种植失败的诊断标准参考相关文献制定如下^[3]。年龄＜40周岁的不孕症患者，在行辅助生育技术(ART)治疗中，新鲜胚胎/冻融胚胎移植3个周期，ET≥4个以上优质胚胎而未取得妊娠。

中医证候诊断标准参照《中医妇科学》^[4]、《中医虚证辨证参考标准》^[5]：主证：1)婚久不孕；2)月经色黯，质稀；3)腰膝酸软。兼证：1)神疲肢倦；2)头晕耳鸣；2)尿有余沥或失禁；2)性欲降低。典型舌脉：舌质淡黯，苔白润；脉沉弱。凡具备主症兼证≥1参考典型舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

1) 符合上述诊断标准。2)配偶精液常规正常。3)既往IVF-ET失败2次及以上的患者，并欲再接受IVF-ET治疗，且拟行长方案IVF-ET者。4)坚持口服中药治疗。5)签署知情同意书。

1.4 排除标准

1) 排除先天性生殖器官畸形。2)患有子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、生殖系统感染性疾病或处于性传播疾病的急性发作期。3)不孕原因为染色体异常者。4)患者疗效判断有误因资料不全或未按规定服药等因素。5)罹患精神病和严重的心脑血管疾病。6)40岁以上的患者。

1.5 剔除、脱落标准

1) 依从性差。2)患者自行退出。3)本周期因客观因素无法继续接受治疗者，例如放弃移植者或取卵失败或出现药物过敏等。

1.6 治疗方法

符合上述纳入标准的60例患者均予以口服由广州白云山中一药业有限公司生产的滋肾育胎丸治疗。其中中途放弃口服中药治疗患者17例，失访患者7例，将剩余36例患者，从再次进入移植胚胎周期之前3个月经周期开始服药，服药时间从确认该次妊娠失败后的第1次月经来潮的第5天开始服用，每次5 g，每日3次，月经来潮的1~4 d。在服药第3个周期的黄体期中期注射醋酸曲普瑞林化(GnRHa，商品名：达菲林促性腺激素释放激素激动剂)进入降调节阶段，此降调期间的2周内停药，启动超促排卵时再加服滋肾育胎丸，用法用量同前，服药至移植后2周停药。

1.7 观察指标 1.7.1 肾虚证候积分

《中药新药临床研究指导原则》^[6]为其参考标准。

1.7.2 在人绒毛膜促性腺激素(HCG)的注射日子宫内膜厚度和子宫内膜类型

内膜厚度取矢状断面距宫底下2 cm处测量子宫前、后肌层与内膜交界面距离。子宫内膜类型参考Gonen ^[7]的分类法，共分3型，A型：完全均质的子宫内膜，并有明显三线征；B型：特征在于具有与子宫肌层相同的超声反射率的中间类型，具有不突出或不存在的宫中线回声；C型：由显著的外部和中线超回声以及内低回声区组成的多层的子宫内膜。

1.7.3 在HCG注射日的雌、孕激素水平 1.7.4 在HCG的注射日子宫螺旋动脉搏动指数(PI)及阻力指数(RI)值

超声检查计算PI和RI。

1.7.5 胚胎种植率和临床妊娠率

上述36例患者连服3个月经周期的滋肾育胎丸结束后，再接受IVF-ET治疗，移植后14 d测血β-HCG＞50 U/L可证实生化妊娠，即为种植成功；移植后35 d检查B超发现宫腔内卵黄囊和原始胎心搏动即为临床妊娠。

1.7 统计学方法

收集数据采用SPSS 22.00统计软件进行处理，计量资料采用x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者服药前后肾虚证候积分的变化

见表 1。与服药前相比，服药后的证候积分显著下降(P < 0.01)。

2.2 患者服药前后子宫内膜厚度及类型的变化

见表 2。60例患者经连续3个月经周期口服中药治疗后，接受IVF-ET治疗的共36例。HCG注射日患者服药前后的平均子宫内膜厚度分别为(0.812±0.173) cm和(1.234±0.142) cm，服药后的子宫内膜显著增厚(P < 0.01)。服药后的子宫内膜类型A+B型明显增加(P < 0.01)。

2.3 患者服药前后雌、孕激素的变化

见表 3。服药前后HCG注射日血清雌、孕激素值差异无统计学意义(P>0.05)，患者服药后的雌激素/孕激素值明显下降，但与服药前相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 注射HCG日患者服药前后子宫螺旋动脉PI和RI的变化

见表 4。服药后较服药前子宫螺旋动脉PI及RI值明显下降，表明子宫动脉的血流更加丰富，与服药前相比差异有统计学意义(P < 0.01)。

2.5 患者服药前后种植率和临床妊娠率的变化

见表 5。服药后较服药前的胚胎种植率和临床妊娠率显著增加(P < 0.05)。

3 讨论

子宫内膜容受性即内膜容许外来胚胎着床的一种能力。现代医学认为，胚胎着床率与子宫内膜容受性密切相关，良好的子宫内膜容受性提示着胚胎种植结局较好^[8]，相反，子宫内膜容受性越低，胚胎着床失败率越高。在IVF-ET治疗周期中控制性超促排治疗应用外源性激素，降低其子宫内膜的容受性^[9]。子宫内膜容受性受多方面因素影响，如内分泌因素、内膜及内膜下血流因素以及免疫学因子等多方面因素均可对其产生影响。中医认为，上述影响因素均与肾的功能密切相关。《素问·藏象论》曰“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。”认为，肾是封藏生殖之精的脏腑，主宰着人体的生殖活动。《素问·奇病论》曰：“胞络者，系于肾。”即胞宫通过任、督、冲三脉与肾脏相连，胎儿生长发育的场所即女性的生殖器官与肾关系密切。女性妊娠后，若肾气充盛，气血充盈，下聚于胞宫及冲任，胞宫气血营养充足，则有利于胚胎的成功种植生长；若肾虚者，气血不足，任冲血虚，胞脉气机不畅，血滞胞宫阻碍胎儿的生长发育。故通过补肾法用于提高胚胎种植率发挥安胎作用与现代所说的改善子宫内膜容受性机理相似。周惠芳等^[10]通过试验研究证实，中药补肾助孕方是通过下调胚胎着床期子宫内膜的ER、PR的水平，同时提高胚胎着床期子宫内膜中整合素α5、β3的水平，从而提高患者子宫内膜的容受性而提高受孕率。曹蕾等^[11]研究结果表明，补肾健脾中药复方可有效改善子宫内膜腺上皮细胞功能，从而改善其子宫内膜容受性，有助于围着床期内膜蜕膜化及对胚胎的接受。

滋肾育胎丸是中国著名妇科专家罗元恺教授潜心研究的临床传承方剂，全方以菟丝子、鹿角霜补肾益精为主；配合桑寄生、续断、杜仲、巴戟天滋补肝肾，调固冲任；人参、党参、白术补气健脾；熟地黄、何首乌、阿胶、枸杞子滋阴养血。在滋补肝肾、补气健脾的同时，配伍少许的补阴药，有助于阴中求阳，再加艾叶、砂仁理气温中和胃，以调和诸药，全方共奏滋肾为主，辅之以健脾益气、养血补血之功效^[12]。既往研究发现子宫内膜容受性的形态学标志物“胞饮突”受雌激素的抑制，孕激素的促进。故雌激素值过高则会影响内膜的容受性，滋肾育胎丸可使孕激素水平上升，调整雌、孕激素的动态平衡^[13]。在解冻胚胎移植周期激素替代周期配合滋肾育胎丸可以增加子宫内膜厚度，改善其内膜形态^[14]；现代药理研究证明示巴戟天、菟丝子对子宫内膜的血管内皮细胞生长因子和其受体数目有明显上调作用，可促进子宫血管生成，改善子宫血运，增加血流灌注^[15]。本研究通过36例患者的观察研究的结果表明：服用滋肾育后，子宫内膜厚度及A+B型子宫内膜明显增加；血清雌激素/孕激素值明显下降，子宫动脉PI值及RI值明显降低，提示滋肾育胎丸可使孕激素水平升高，増加子宫内膜的增殖及转化，改善子宫内膜血流，提升患者的子宫内膜容受性，为胚胎的植入提供理想的内环境，从而提高临床妊娠率与种植率。由于条件有限，本课题收集临床病例数量较少，且未设置空白对照组，因此临床观察结果深入讨论尚有不足，望在今后的研究中增加临床样本数量，并设置空白对照组，进一步进行临床观察研究。