肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，大约70%患者在确诊NSCLC时已属Ⅲ~Ⅳ期。流行病学上将65岁作为老年人的分界年龄。据文献报道，60%的晚期NSCLC患者确诊时年龄＞65岁^[1]。近年来以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的分子靶向治疗成为肺腺癌治疗的研究热点，其最大的优势在于毒副反应小，更适合脏器功能较弱及合并症较多的老年晚期肺癌患者。本课题组前期研究^[2]显示中药辨证论治联合盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌，可延长患者疾病无进展生存期，在一定程度上降低不良反应的发生。盐酸埃克替尼以其有效低毒成为老年晚期肺腺癌的较好治疗选择之一^[3-4]。因此本课题组自2015年开始进行扶正治癌法指导下的中药辨证汤药联合盐酸埃克替尼治疗老年晚期肺腺癌的前瞻性临床研究，现报告如下。

1 临床资料 1.1 诊断标准

肺癌诊断标准根据中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）^[5]。肺癌分期标准采用2009年国际抗癌联盟（UICC）公布的修订后肺癌国际分期标准（TNM分期）。

1.2 中医辨证标准

参照2002版《中药新药临床研究指导原则》、上海市卫生局主编《上海市中医病证诊疗常规》，结合刘嘉湘教授多年的临床观察和经验，将晚期肺癌分为3个基本证型：1）阴虚证。主证：咳嗽痰少，口干，舌红。次证：盗汗，心烦失眠，低热，脉细数。2）气虚证：主证：咳嗽痰多，纳少，神疲乏力，舌质淡胖。次证：自汗，便溏，脉濡滑。3）气阴两虚证。主证：咳嗽少痰，气短，神疲乏力，口干不多饮。次证：自汗，盗汗，舌偏红或有齿印，脉细弱。凡符合主证2项，次证1项以上者即可诊断。

1.3 纳入标准

1）符合原发性支气管肺癌诊断标准，组织学或细胞学证实为腺癌者，并行EGFR基因检测，明确为敏感突变（19Del或21 L858R或18 G719X）。2）并按国际分期标准属于ⅢB-Ⅳ期NSCLC的非手术带瘤患者，或虽经手术但未行根治切除的带瘤患者，或术后复发转移有可客观评价瘤灶的患者。3）确诊为原发性支气管肺癌时年龄≥65岁。4）中医辨证属于阴虚证、气虚证和气阴两虚证的患者，临床辨证由2位主治医师以上级别的医师分别予以确认。5）预计生存期≥3个月。6）愿意接受本试验方案并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）正接受放化疗和其他抗肿瘤治疗者。2）正在参加其他药物试验者。3）合并其他肿瘤或有严重并发症或肝、肾、心脏功能不全者。4）依从性差者。5）患有不易控制的精神病史者。

1.5 剔除标准

资料不全，影响有效性和安全性评价者。

1.6 脱落标准

1）试验过程中自行退出者。2）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜接受继续试验者。3）同时应用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性评价者。4）疾病未进展因各种原因治疗未满3个月而退出试验者。

1.7 一般资料

运用样本量计算软件NCSS-PASS 11.0确定两组需要样本量各为34例，按照脱落率10%，每组需入组病例数37例。自2015年5月1日—2017年7月31日，共纳入74例接受埃克替尼治疗的晚期老年肺腺癌患者，病例来自上海交通大学附属胸科医院门诊患者。全部病例由上海中医药大学附属龙华医院进行随机化分组，按密闭信封法1:1随机分为治疗组和对照组。治疗组患者除了接受埃克替尼治疗外，至上海中医药大学附属龙华医院门诊服用中药辨证汤药，每日1剂；对照组患者仅接受埃克替尼治疗。本研究经龙华医院伦理委员会审核，通过并获得伦理委员会批件（2017LCSY036）。

2 治疗方法 2.1 给药方法

两组均予以盐酸埃克替尼（凯美纳，125 mg，贝达药业股份有限公司，批次号：H20110061）125 mg，每日3次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。治疗组在此基础上，加用扶正治癌指导下的中医病证结合治疗。根据中医辨证给予中药煎剂治疗，中药由上海中医药大学附属龙华医院中药房统一提供。阴虚证者予滋阴生津解毒方，气虚证者予益气健脾解毒方，气阴两虚证者予益气养阴解毒方，每日1剂，水煎服，分早晚2次口服。1）阴虚证：治以滋阴生津，方选滋阴生津解毒方，处方：南沙参15 g，北沙参15 g，麦门冬12 g，天门冬12 g，百合12 g，夏枯草15 g，生牡蛎30 g，石上柏30 g，石见穿30 g，白花蛇舌草30 g等。2）气虚证：治以益气健脾，方选益气健脾解毒方，处方：生黄芪15 g，党参12 g，白术12 g，茯苓9 g，仙灵脾15 g，夏枯草15 g，生牡蛎30 g，石上柏30 g，石见穿30 g，白花蛇舌草30 g等。3）气阴两虚证：治以益气养阴，方选益气养阴解毒方，处方：生黄芪15 g，生白术12 g，北沙参15 g，天门冬12 g，女贞子12 g，枸杞子12 g，夏枯草15 g，生牡蛎30 g，石上柏30 g，石见穿30 g，白花蛇舌草30 g等。治疗过程中若出现皮疹，酌情加苦参、牡丹皮、白鲜皮、地肤子；若出现腹泻，酌情加淮山药、白扁豆、乌梅、黄连、莲子肉、芡实；若出现口腔溃疡，酌情加入淡竹叶、方儿茶、牡丹皮、金银花等；若出现食欲减退，酌情加陈皮、鸡内金、谷麦芽。

2.2 观察指标 2.2.1 PFS

从患者开始服用埃克替尼开始到疾病出现进展或死亡的时间。

2.2.2 不良反应

参照世界卫生组织（WHO）的抗癌药物急性与亚急性毒性反应的分度标准分为0~Ⅳ度，每月检测血常规、肝肾功能、尿粪常规。

2.2.3 生活质量

采用欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）的生存质量核心量表QLQ-C30及肺癌特异量表QLQ-LC13进行评分，计算时先将各个领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数即可得到该领域的得分（粗分RS），计分方法为RS=（Q1+Q2+……+Qn）/n，再采用极差化方法进行线性变换，最后将粗分转化为在0~100内取值的标准化得分（SS），计分方法为SS= [（RS-1）/R]×100。

2.3 随访方法

患者接受埃克替尼赠药阶段后，每3个月随访1次直至疾病进展。

2.4 统计方法

用SPSS 18.0 for windows统计软件包对数据进行统计学处理。生存分析采用乘积极限法（Kaplan-Meier法）及log rank检验进行无进展生存期（PFS）曲线比较。计量资料经正态性检验后采用t检验或秩和检验；计数资料：采用频数（构成比）进行统计描述；无序计数资料采用卡方检验，单向有序计数资料采用秩和检验。根据统计量求得P值，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结果

本研究共入组符合病例74例，治疗组37例，对照组37例，脱落3例（治疗组1例，对照组2例），脱落率4.05%。随访至2018年9月30日。

3.1 病例一般资料

完成试验的患者共71例，两组患者治疗前的一般情况（平均年龄、性别、临床分期、基因检测状态、治疗阶段）经统计检验，组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），组间分布均衡，具有可比性，详见表 1。

3.2 PFS分析

本研究随访至2018年9月30日，治疗组36例中，完全数据33例，截尾数据4例；对照组35例中，完全数据32例，截尾数据4例。截尾值共8例，占11.26%。治疗组中位PFS为15.40个月，对照组中位PFS为13.13个月，经Log Rank检验，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2和图 1。

进行亚组分析，一线接受埃克替尼治疗者共44例，治疗组24例，对照组20例。其中治疗组截尾数据3例，完全数据21例；对照组截尾数据3例，完全数据17例，治疗组中位PFS为16.90个月，对照组中位PFS为13.13个月，经Log Rank检验，差异有统计学意义（P=0.043）（详见表 3、图 2）。二三线接受埃克替尼治疗者共27例，治疗组12例，对照组15例，中位PFS分别为10.7个月、11个月，经Log Rank检验，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3.3 不良反应

两组治疗后主要的不良反应是肝功能损害、腹泻、口腔溃疡及皮疹，经非参数检验，两组在口腔溃疡的发生情况方面差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组有1例出现Ⅱ度肝损，停药1周及保肝治疗后恢复埃克替尼治疗后未再出现谷丙转氨酶升高。口腔溃疡在治疗后发生率最高，治疗组出现Ⅰ度的口腔溃疡16例，不影响食欲，对照组出现Ⅰ度口腔溃疡9例，Ⅱ度口腔溃疡有2例，因疮疡反复未愈影响进食停服药物3 d。两组患者服药后均出现轻度皮肤干燥，而治疗组有1例出现头皮皮疹瘙痒，曾停药5 d及外洗清热解毒类中药缓解，对照组有4例出现双下肢或头面部的皮疹伴有瘙痒，其中2例间断性停药3 d及外用百多邦治疗，2例坚持服药，见表 4。

3.4 观察治疗1个月后生活质量量表的比较 3.4.1 两组治疗前后生活质量标准化得分及自身对比情况

治疗组的躯体、角色、情绪、认知功能领域、社会功能及总健康状况治疗后得分上升，差异具有统计学意义（P < 0.05）；疲倦、恶心与呕吐、疼痛、气促、失眠、便秘等症状领域治疗后得分下降，腹泻治疗后得分上升，除恶心呕吐、便秘、腹泻外，差异有统计学意义（P < 0.05）。经济困难领域得分无变化。肺癌子量表各领域得分均下降，其中气促、咳嗽及其他部位痛，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 5。

对照组的躯体、角色、情绪、社会功能领域及总健康状况治疗后得分上升，其中情绪功能、认知功能、社会功能领域，差异有统计学意义（P < 0.05）；各症状领域治疗后得分均下降，疼痛、气促、食欲丧失、便秘领域，差异有统计学意义（P < 0.05）。肺癌子量表中，口腔溃疡领域得分上升，咳嗽、气促、咯血、胸痛、其他部位痛各领域治疗后得分有所下降，其中咳嗽及口腔溃疡领域，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3.4.2 治疗组与对照组组间生活质量评分比较

治疗前两组组间各领域评分差异无统计学意义（P > 0.05），提示基线水平均衡，具可比性。1周期治疗后治疗组躯体、角色、情绪及总健康领域的平均秩次均高于对照组，其中躯体功能及总健康状况差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗组各症状领域平均秩次均低于对照组，差异均无统计学意义（P > 0.05），经济领域平均秩次高于对照组，差异无统计学意义（P > 0.05）。肺癌子量表里各领域（除了手臂痛及其他部位痛）平均秩次均低于对照组，其中口腔溃疡差异有统计学意义（P < 0.05），见表 6。

4 讨论

老年晚期肺癌因其虚实夹杂、虚证为主，合并症多、治疗耐受性差、功能状况和营养状况减退、治疗相关不良反应发生率高等特点^[7]，在接受手术、放化疗等西医学治疗手段前，需要经过严格筛选，因而相当一部分不满足条件的老年患者无法获得有效的治疗。EGFR-TKI治疗相较放化疗，对治疗前老年患者生理条件的要求大大降低。日本1项回顾性研究^[8]分析了几项临床研究共71例年龄在70岁以上、体力状况评分（PS）在0~2分应用吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者，显示吉非替尼较标准化疗延长老年肺癌的中位PFS（14.3个月vs 5.7个月，P < 0.001），转氨酶升高是最常见的不良事件（18.3%）。Jackman等^[9]研究显示：高龄（年龄≥70岁）肺癌患者对于厄洛替尼（erlotinib）具有良好的耐受性，常见的不良反应为皮疹和腹泻，肺癌的相关症状如咳嗽、疼痛呼吸困难等明显改善，中位OS可达10.9个月。因此，吉非替尼及厄洛替尼治疗老年晚期肺癌是有效及安全的。中国晚期肺腺癌患者中，其EGFR敏感突变达到50%^[10]。而埃克替尼作为中国第1个拥有自主知识产权的EGFR-TKI，在晚期肺癌的一线（埃克替尼vs化疗）^[11]、二三线治疗（埃克替尼vs吉非替尼）^[12]的多中心临床研究中，显示其一线治疗敏感突变的晚期肺癌PFS为296 d^[11]，未经选择的晚期肺癌PFS为4.6个月^[12]。不良反应总发生率低于吉非替尼（60.5% vs. 70.4%，P《0.05），常见的不良反应是转氨酶升高（29.1%）、皮疹（17.6%）和腹泻（9.5%）。因此，盐酸埃克替尼被推荐^{[5, 10]}用于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药物，其不良反应发生率低于吉非替尼，更适用于老年患者。

患者在接受埃克替尼治疗后不可避免会出现耐药，因老年患者脏腑机能较差，后续治疗机会少，故延长埃克替尼的进展时间对于老年肺腺癌患者尤为有意义。本院肿瘤科在国医大师刘嘉湘教授提倡“扶正治癌”及辨证论治的原则下，选用具有扶助正气、培植本元、治疗虚损不足作用的中药，调整人体的阴阳、气血和脏腑经络的失衡，增强机体内在抗病能力，提高免疫功能，抑制肿瘤细胞生长，并配合祛邪药物杀灭肿瘤细胞，缓解病情，达到提高生存质量，稳定或缩小肿瘤，延长生命，甚至达到治愈的目的^[13]。老年患者因其特殊的生理特点及治疗需求的降低，常常更愿意接受中医药治疗。回顾本院2003年1月—2009年8月纯中医药治疗的年龄≥65岁的老年NSCLC 67例^[14]，6个月生存率39.00%，1 a生存率25. 00%，中位生存时间10. 20个月，在当时治疗条件下，中医药治疗并不劣于化疗。而在接受中医药治疗大于3个月的老年晚期肺癌患者103例的回顾性分析^[15]，中西医结合的个体化治疗及长时间的中医药干预可延长患者的生存时间。前瞻性的随机对照研究显示中药联合化疗治疗老年晚期NSCLC患者，能稳定病灶^[16]，延长疾病无进展时间（255 d vs 195 d，P < 0.05）和总生存时间（533 d vs 420 d，P < 0.05）^[17]，减轻化疗不良反应，提高生存质量^[18]。因此，中医药辨证治疗在老年晚期肺癌的综合治疗中有着独特的优势。

故本研究采用前瞻性随机对照方法，针对老年晚期肺腺癌接受盐酸埃克替尼治疗的患者进行中医药辨证治疗，以肺癌常见证型进行辨证，或益气或养阴或益气养阴，并酌情加入清热解毒化痰之品，形成病症结合的处方，结果显示中医药未能改善老年晚期肺腺癌患者的疾病进展时间（15.4个月vs 11.2个月，P > 0.05），但有延长疾病进展时间的趋势。在亚组分析中，中医药可延长晚期肺腺癌患者一线接受盐酸埃克替尼治疗的疾病进展时间（16.90个月vs 13.87个月，P < 0.05），说明中医药干预越早越好。二线接受埃克替尼治疗的老年患者随着病程的增加，体力状况下降，加之一线化疗或放疗后，正气克伐更甚，因此中医药治疗未能体现明显优势。经过埃克替尼治疗后，两组患者均有少数出现皮疹、转氨酶升高、口腔溃疡及腹泻，其中口腔溃疡发生率最高，中医药辨证治疗中加入淡竹叶、方儿茶、牡丹皮、金银花等清热收疮之品，可降低其发生率及程度。两组患者的生活质量量表中功能领域在治疗后均有不同程度的提高，咳嗽、气促等症状较治疗前改善，可以看到盐酸埃克替尼治疗能改善老年晚期肺癌患者的生活质量。中医药联合盐酸埃克替尼治疗可以进一步改善患者躯体角色及总健康状况，缓解失眠、疲乏症状，与肺癌相关的自我症状改善明显，从而在心理上增加了对肺癌治疗的信心^[19]。

综上所述，本研究显示“扶正治癌”指导下的中医辨证治疗联合埃克替尼在老年晚期肺腺癌中的有效性及安全性，且越早干预，获益越大，值得进行临床推广。本研究在2015年设计之初，大部分患者在接受埃克替尼之前只进行EGFR基因检测，未行其他基因的检测，其中有3例病人均在服药1个月不到出现疾病进展，不排除合并其他驱动基因导致原发性耐药。另一方面，随着第3代EGFR-TKI的广泛应用，大大延长了患者生存期，暂未观察总生存期，有待进一步随访及扩大样本量，以提供中医药联合盐酸埃克替尼治疗模式在临床应用更强有力的循证医学依据。