恶性肿瘤除在原发部位浸润生长、累及相邻器官外, 还可通过淋巴管、血管等方式扩散到身体其他部位, 这个过程称为肿瘤转移。近年, 恶性肿瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趋势^[1]。且因恶性肿瘤易发生转移, 而给临床用药、手术治疗等都带来极大困难, 以致超过90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移^[2]。因此, 阻止肿瘤转移成为了恶性肿瘤治疗的关键点。近几年, 中医药在治疗恶性肿瘤转移(以下简称肿瘤转移)方面有了较大突破, 活血化瘀药在其中发挥了重要作用。但活血化瘀药目前仍存在抗肿瘤转移机制不清、易损伤人体正气等问题。在临床使用中尚存在一定争议。因此, 探讨活血化瘀药在抗肿瘤转移中的合理应用就十分重要。

1 肿瘤转移与血瘀证互为因果

恶性肿瘤患者在临床常出现痛有定处、肿块固定、瘀血舌象等典型血瘀证的表现^[3], 且有研究发现, 肿瘤转移患者的凝血参数, 如纤维蛋白原、D-二聚体、血小板计数等, 与未转移患者相比较明显升高, 表现为更明显的高凝状态^[4]。而血液高凝状态与血瘀证在病机、临床表现、诊断标准等方面均较类似^[5], 因而可将高凝状态作血瘀证讨论, 并推断肿瘤转移与血瘀证存在一定关系。具体包括以下两点。

1.1 恶性肿瘤可引起血瘀证

1) 治疗恶性肿瘤时, 手术、化疗药物等治疗方法可直接损伤血管; 同时恶性肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子, 引起炎症反应, 也可造成血管损伤, 促进凝血^[6]。2)恶性肿瘤细胞释放促凝物质, 如组织因子(TF)、肿瘤促凝物质(CP)等, 促进高凝状态形成^[5]。3)肿瘤细胞可释放促血小板生成的物质, 如促血小板生成因子(TPO)、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等物质, 直接或间接激活血小板, 引起血液高凝状态^[7]。

1.2 血瘀证可促进肿瘤转移

1) 血液高凝状态时, 血小板计数升高, 血小板分泌血管内皮生长因子(VEGF), 促进血管生成^[5]。新生血管为恶性肿瘤细胞提供营养, 促进恶性肿瘤细胞的生长与转移。2)高凝状态时, 因血液流速减慢, 血液原有层流形式被破坏, 恶性肿瘤细胞由血管轴心偏向血管壁, 更有利于恶性肿瘤细胞的黏附转移^[3]; 且高凝状态下, 纤维蛋白原含量增高, 为恶性肿瘤细胞提供黏附的支架^[8]。这些都利于恶性肿瘤细胞的黏附, 从而促进肿瘤转移。3)恶性肿瘤细胞激发炎症反应, 使得血管通透性增强, 恶性肿瘤细胞更易入血发生转移^[3]。4)高凝状态下, 血小板与纤维蛋白一同包裹原发恶性肿瘤细胞, 形成瘤栓^[9], 恶性肿瘤细胞可借此逃避免疫系统识别^[10]; 同时高凝状态形成的缺氧微环境对人体免疫细胞有一定的抑制作用, 更有利于恶性肿瘤细胞发生免疫逃逸, 转移至他处^[11]。5)高凝状态形成的缺氧微环境对恶性肿瘤细胞进行筛选, 使其中恶性程度较高者存活^[12], 有利于恶性肿瘤细胞侵袭其他组织。

2 活血化瘀药在抗肿瘤转移中的优势与问题

活血化瘀药在抗肿瘤转移时体现了明显的优势, 包括:1)同一有效成分对多种恶性肿瘤均有抑制转移作用。例如川芎的有效成分川芎嗪(TMP), 对多种恶性肿瘤均有抑制转移作用。在肝癌的治疗方面, TMP可下调肝癌细胞钙激活中性蛋白酶-2(Calpain-2)和黏着斑激酶(FAK)的活性^[13], Calpain-2与FAK可改变细胞的黏附能力、调控细胞的迁移^[14], TMP能够通过这种机制抑制肝癌细胞的迁移与侵袭, 在治疗肺癌方面, Wnt/β-连环蛋白通路的异常激活可介导肿瘤癌变^[15], TMP则可抑制该信号通路的激活, 来抑制肺癌细胞的侵袭^[16]; 在乳腺癌的治疗中, TMP抑制缺氧诱导因子1α的蛋白表达, 使恶性肿瘤细胞对缺氧微环境的耐受能力降低, 从而减弱乳腺癌MD-MB-435S细胞的侵袭和迁移能力^[17]。2)活血化瘀药抗肿瘤转移时不良反应少。目前西医治疗恶性肿瘤的方法主要包括手术、放疗、化疗及靶向治疗。虽能取得一定疗效, 但易损伤人体正气。同时, 化疗与靶向治疗易导致恶性肿瘤细胞耐药, 还会引起腹泻、皮疹等不良反应^[18], 而活血化瘀药抗肿瘤转移时所引起的不良反应相对较少。郭要敏等^[19]将80例Ⅲ期老年非小细胞肺癌患者随机均分为两组, 一组单纯采用三维适形放疗治疗, 另一组则予参芎葡萄糖注射液进行治疗, 治疗六周后, 两组不良反应均以放射性心肌损伤、放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制为主, 但使用参芎葡萄糖注射液的一组不良反应发生率明显低于放疗组, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。尤圣勇等^[20]将62例中晚期食管癌患者随机分为丹参注射液同步放疗组(A组)和顺铂同步放疗组(B组), 经治A组不良反应发生率明显低于B组, 两组比较差异具有统计学意义(P < 0.05)。3)活血化瘀药可增强化疗药物的疗效。丹参酮与环磷酰胺联合使用可使小鼠肺癌组织Bcl-2家族蛋白中抗凋亡的因子表达下降, 使促凋亡的Bax表达升高, 从而阻止肿瘤转移, 且其作用较单用环磷酰胺更强^[21]。盐酸川芎嗪联合顺铂可明显上调E-钙黏素(E-cadherin)的水平, 而单独应用盐酸川芎嗪或顺铂则E-cadherin变化不明显, E-cadherin在细胞间黏附方面起着重要的作用, 在恶性肿瘤组织中其表达与肿瘤侵袭转移能力成负相关^[22], 这显示盐酸川芎嗪与顺铂联用时, 其抗肿瘤转移作用有所增强。4)可逆转恶性肿瘤细胞耐药性。例如, 红花的有效成分红花黄色素可提高乳腺癌MCF-7/ADR细胞的缝隙连接蛋白Cx43表达水平^[23], 而连接蛋白(Cx)的高表达能够提高细胞的化学敏感性^[24], 通过这种途径红花黄色素可逆转耐阿霉素的乳腺癌细胞的耐药性; 川芎有效成分川芎嗪可通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路诱导肺癌耐顺铂细胞株A549/DDP凋亡^[25], 从而逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性。

虽然活血化瘀药在抗肿瘤转移中体现了明显优势, 但其应用也存在一定的问题:1)中医强调辨证论治, 但目前对恶性肿瘤患者的辨证、治疗等都缺少具体的量化标准。2)相关循证医学依据不足, 临床试验数据缺乏。3)中药本身的质量及疗效受到了种植环境、储存条件、炮制方法等许多因素影响。这些原因使得活血化瘀药在抗肿瘤转移的应用中受到一定限制。

3 活血化瘀药抗肿瘤转移的临床应用探讨

为充分发挥活血化瘀药抗肿瘤转移时的治疗优势, 解决其存在的问题, 笔者认为在临床应用应从以下几方面入手。

3.1 重视活血化瘀药的选用

虽然恶性肿瘤患者多有血瘀证的表现, 但中医的血瘀证包括气滞血瘀、气虚血瘀、热毒血瘀、寒凝血瘀等多种证候类型。因此, 临床用药也有所区别, 例如气滞血瘀者选用行气活血药, 如川芎、郁金、乳香等; 气虚血瘀者选用益气活血药, 如当归、阿胶、党参等; 热毒血瘀者选凉血活血药, 如牡丹皮、赤芍、丹参等; 寒凝血瘀者选用温阳活血药, 如当归、红花、川楝子等。章宁静等^[26]对471例恶性肿瘤病人服用的方剂进行分析, 发现其中活血化瘀药使用频率最高是当归, 其次为川芎, 再次为桃仁。此外, 不同患者的临床实际情况不同, 且活血化瘀药易耗气破血, 损伤人体正气, 因此, 应选择合理的药物剂型并谨慎决定药物剂量。例如, 正气不足者可选用丸剂, 缓攻而不伤正^[3]。有血小板减少症的患者, 或已有出血表现的恶性肿瘤患者, 如消化道恶性肿瘤导致吐血、便血者, 呼吸系统恶性肿瘤导致咳血的患者; 或使用抗凝药物如阿司匹林的恶性肿瘤患者, 在治疗时除应使用丸剂外, 在活血化瘀药的剂量上也应谨慎把握^[27]。一般需将恶性肿瘤患者的活血化瘀药药味控制在1~3味药, 且不超出常规剂量, 如桃仁多为9~12 g, 炙蜈蚣多为1~2 g, 川芎不过15 g等^[28], 可在此基础上依据临床实际加减。

3.2 重视临床分阶段用药

在恶性肿瘤的发生发展过程中, 人体的邪正关系也在不断变化而表现出一定的阶段性。蔡玉荣等^[27]将恶性肿瘤的发生发展分为三期:既初期, 此时病邪初入人体, 病机为"正盛邪未实", 尚未出现明显的症状; 中期, 疾病进一步发展, "正盛邪盛", 出现恶性肿瘤的典型症状, 随着恶性肿瘤的发展及放化疗等治疗手段的干预, 人体正气受损, 出现"正盛"向"正虚"的转变, 此时若正虚逐渐恢复, 邪气衰败, 则疾病向愈, 否则进入末期; 末期, 此期邪气持续亢盛, 正气虚损严重, 呈现"正虚邪盛"情况。因而, 临床用药也应根据恶性肿瘤的不同发展阶段而进行调整。魏开建等^[3]认为:1)"正盛邪盛", 既恶性肿瘤初期, 活血化瘀药可占较大比例, 以减小肿瘤肿块, 防止肿瘤转移。2)因放化疗等治法介入, 出现"正虚"表现时, 应以扶正为主, 少量配伍活血化瘀药。3)末期为消除肿瘤残余因子, 宜选用活血化瘀药的丸剂, 缓慢去邪, 以防再伤正气。且因此期"正虚邪盛", 选用益气养阴活血的药物更为适宜^[27]。

3.3 重视合理的配伍用药

恶性肿瘤患者虽有血瘀证的表现, 但临床情况十分复杂。中医认为, 血瘀证形成的机制有多种, 表现为"气虚血瘀""气滞血瘀""痰凝血瘀"。因此, 临床抗肿瘤转移时, 常配伍以下药物:1)与扶正药配伍。扶助人体正气可增强活血化瘀药抗肿瘤转移的作用, 例如邓伟等^[29]研究发现黄芪与三七配伍可下调人血管生成素-2(Ang-2)、VEGF等因子, 减少血管新生, 从而有效抑制大鼠Walker256癌的发展与转移, 且其抑制作用较单用三七更加明显。吴佳菲等^[30]通过高效液相色谱法(HPLC)分析黄芪单煎、莪术单煎、单煎后合并及共煎时有效成分含量的变化, 发现黄芪莪术共煎液中有效成分含量高于其余三组, 说明黄芪莪术配伍使用效果更佳。王黎等^[31]发现由黄芪, 太子参, 鸡血藤, 丹参等组成的益气活血方可使恶性肿瘤化疗后患者的白细胞数升高, 并明显改善患者神疲乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、脉细无力、舌质淡等症状体征。另外, 配伍使用固护脾胃的药物可改善病人脾虚状态。张思奇等^[32]研究发现脾虚状态可促进肿瘤乏氧微环境的形成, 而乏氧状态可促进恶性肿瘤的发展及转移^[33], 故合理配伍健脾药物可抑制肿瘤转移。2)与理气药配伍使用。气能够推动与调控血液在脉中稳定运行, 《血证论·阴阳水火气血论》说:"运血者, 即是气。"说明了气的正常对血液运行的重要性。因此, 合理配伍理气药有助于活血化瘀药充分发挥其抗肿瘤转移的作用。且恶性肿瘤患者多数长期患病、精神压力较大, 患者抑郁状态的发生率越来越高^[34], 多有肝气不疏的表现, 故常需配伍疏肝理气药物以保证气机调畅, 促使血瘀状态得到改善。周维维等^[35]认为, 气机郁阻导致血液运行失常、脏腑功能失调是乳腺癌发病的主要病机, 治疗原则以疏肝理气, 活血化瘀为主。郭群等^[36]认为胃癌的发生主要由于痰、气、瘀血等搏结日久, 积渐而成。李烜等^[37]使用归芍六君汤加减, 配合紫杉醇脂质体联合替吉奥化疗治疗晚期胃癌, 与只使用化疗的病人相比, 在中医证候疗效、生活质量疗效方面均明显提高(P < 0.05)。3)与祛痰药配伍使用。中医认为恶性肿瘤的发生发展与广义之痰密切相关。《丹溪心法》曰:"凡人身上、中、下有块者, 多是痰。"清代医家高秉钧也提出:"癌瘤者……乃五脏瘀血浊气痰滞而成。"现代研究也表明^{[32, 38]}, 痰饮可促进肿瘤乏氧微环境的形成, 促进肿瘤转移。李晨龙等^[39]指出痰饮与大肠癌的发生发展关系密切, 并且认为痰可夹瘀, 痰与瘀血关系密切。谭兆峰等^[40]也认为, 恶性肿瘤的治疗过程中应痰瘀同治。因此, 可合理配伍祛痰药以增强活血化瘀药的抗肿瘤转移作用。4)注意与西药配合使用。因其对化疗药物有增效减毒作用^[23], 同时还可降低恶性肿瘤细胞耐药性, 故合理的中西药配合使用可更大程度地抑制肿瘤转移。

4 展望

大量研究表明, 肿瘤转移与血瘀证有密切关系, 活血化瘀药的使用在抗肿瘤转移中也就十分重要。活血化瘀药不仅能通过各种机制直接抑制肿瘤转移, 还具有增强化疗药物疗效、可逆转恶性肿瘤细胞耐药等优势。但其应用也存在抗肿瘤转移机制不清、临床应用缺少相关量化标准等问题。因此, 在临床治疗中, 应发挥中医辩证优势, 根据病人体质、临床治疗阶段等, 合理选择活血化瘀药的种类、剂量、剂型、并合理配伍用药。同时, 着重研究临床诊断治疗的量化标准, 并坚持进行活血化瘀药抗肿瘤转移的相关研究, 明确活血化瘀药抗肿瘤转移的机制, 收集完善循证医学证据。使活血化瘀药在抗肿瘤转移方面得到更加充分、合理的使用。

致谢: 在本论文的选题、开题到成文的过程中, 得到导师高秀梅教授的悉心指导, 特此感谢。