糖尿病肾脏病（DKD）是导致肾功能衰竭的最常见危险因素之一。尿蛋白的检测是评估DKD肾损伤程度的重要手段，病程早期可出现微量白蛋白尿，病理上可表现出肾小球和肾小管的损害。中医理论认为DKD早期病机主要为气阴两虚，中晚期可发展至阴阳俱虚，瘀、热、痰、湿等病理因素亦间杂其中。柳红芳教授以明代医家张介宾的“真阴精气”学说为理论基础，结合多年临床经验，拟创芪地糖肾方，体现了益气滋阴、填精补肾，兼以清热化瘀通络的治疗思想^[1-2]。本方在气阴两虚、瘀热阻络型DKD患者蛋白尿的临床治疗中收效甚佳。现采用随机对照试验进一步评价其临床价值，报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

筛选2016年6月—2018年12月在北京中医药大学东直门医院和通州区分院住院、门诊中DKD微量白蛋白尿期患者，知情同意后作为研究对象。采用随机数字表法以1:1比例将纳入者分为中药治疗组和安慰剂对照组。采用双盲设计，研究者、受试者对两组属性并不知情。因患者未能如期复查脱落2例，共完成试验58例，治疗组、对照组各29例。

1.2 诊断标准

DKD微量白蛋白尿期诊断标准参照《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》《2007 NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease》《Diabetic Retinopathy PPP-2014》等制定。同时符合以下两项可诊断：1）3个月的尿检中出现2次任意时间点所测微量白蛋白肌酐比值（ACR）达到3.4~33.9 mg/mmol（30~300 mg/g），不包含饱餐、运动、劳累等其他原因导致尿ACR升高。2）眼科检查存在任意一种糖尿病视网膜病变。

气阴两虚、瘀热阻络证诊断标准参照《消渴病中医分期辨证与疗效评定标准——消渴病辨证诊断参考标准》及《消渴病肾病早中期中医临床路径·中医辨证标准》制定：主症：①倦怠乏力；②咽干口燥；③溲黄便干。次症：①肢体麻痛，夜间加重；②口唇紫暗，有瘀斑；③肌肤甲错；④眼干眼花；⑤少气懒言；⑥易自汗；⑦五心烦热。舌象为暗红少津，或可见瘀斑。具备主症3项及次症①、②、③中1项并结合舌象诊断。

1.3 纳入标准

1）符合DKD微量白蛋白尿期的诊断，中医辨证为气阴两虚、瘀热阻络证。2）性别不限，年龄18~75岁。3）依从性好且知情同意。

1.4 排除标准

1）肾功能异常或近期肾功能迅速恶化者。2）急慢性持续性炎症性疾病、急性心脑血管疾病、肿瘤、怀孕。3）研究者认为不能配合观察。

1.5 脱落及中止标准

1）出现严重不良事件或因不良事件而要求退出者。2）未能按期复诊及失联者。3）未经允许服用对试验结果有影响的其他药物者。

1.6 治疗方法

洗脱期时间为2~4周。患者在洗脱期停用相关中药、中成药，同时予降血糖、降血脂、降血压、饮食指导的基础治疗。洗脱期过后治疗组予基础治疗+芪地糖肾方（申请号：201410436459.6），对照组予基础治疗+安慰剂。用法均为每日服2次，每次服1袋，治疗时间为3个月。

1.7 观察指标

试验前和试验3个月后分别测量疗效性指标包括ACR、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；安全性指标包括血清白蛋白（ALB）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血钾（K）、白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）。-80 ℃冰箱保存患者晨尿离心后的尿液上清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测试验前和试验3个月后尿PCX、尿LAP水平变化，试剂盒由Blue Gene生物科技有限公司（上海）提供。

1.8 疗效评价

临床疗效评价参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》及《KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease》：显效：ACR比治疗前降至正常或下降1/2以上，且肾功能正常；有效：ACR比治疗前下降但未达到显效标准，且肾功能正常或基本正常（≤15%的差异）；无效：ACR无变化或升高。

中医证候疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》：显效：症状积分下降≥70%；有效：症状积分下降≥30%且 < 70%；无效：症状积分下降＜30%，或症状加重。

1.9 统计学方法

采用SPSS 20.0软件分析，计量资料符合正态分布者，采用均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布者，用中位数和四分位距[M（QR）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 基线资料评价

治疗组男16例，女13例，年龄介于45~74岁，平均（64.50±12.00）岁，糖尿病（DM）病程平均为（13.44±7.69）年，DKD病程介于0.5~18年，体重指数（BMI）平均为（24.49±2.67）kg/m²；对照组男15例，女14例，年龄介于37~73岁，平均（63.50±11.00）岁，DM病程平均为（10.65±6.13）年，DKD病程介于0.5~14年，BMI平均为（26.12±3.83）kg/m²。两组患者治疗前基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表 1。

2.2 疗效评价 2.2.1 临床疗效比较

治疗组临床疗效总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表 2。

2.2.2 中医证候疗效比较

治疗组中医证候积分总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表 3。

2.2.3 血糖、血脂相关指标比较

两组治疗后FBG、TG、TC较治疗前均有所降低，但无统计学差异（P > 0.05），HbA1c、HDL-C、LDL-C未见明显降低（P＞0.05），组间比较无显著差别（P＞0.05）。见表 4。

2.2.4 尿ACR、尿PCX、尿LAP差值比较

治疗组尿ACR降低程度明显高于对照组（P＜0.05）；治疗后尿PCX均有所降低，组间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗组尿LAP降低程度明显高于对照组（P＜0.05）。见表 5。

2.3 安全性评价

试验过程中各项安全性指标组间、组内比较均未见明显改变（P＞0.05）。见表 6。

3 讨论

蛋白尿是DKD发病的首要临床标志，并且严重影响着DKD病情进展。目前，西医对蛋白尿的治疗方案主要为使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物，另外配合控制血糖、血脂以及合理的饮食运动，然而取得的治疗效果仍是有限的。探求更多新的方案控制尿蛋白水平，延缓DKD病程是目前研究的方向。中医药在DKD引起的蛋白尿特别是微量蛋白尿的治疗中，日渐显示出了独特的优势^[3]。中医理论上把尿中的蛋白看作人身之阴精，尿中漏出的蛋白增多预示着肾中阴精将逐渐亏虚。肾精不足则固摄之功不及，进而使蛋白漏出更多，临床可表现出尿蛋白水平升高。DKD发病最初气虚阴虚者偏多，随着肾脏损伤的不断加重，将逐渐陷入尿中蛋白增多和肾中阴精亏损的恶性循环中^[1-2]。因此，在DKD早期的防治方案中应格外重视益气滋阴、填精补肾治疗思想的运用。

芪地糖肾方是柳红芳教授总结多年临床经验拟创的治疗DKD的方药。在前期的临床试验中已证实，芪地糖肾方可降低DKD大量蛋白尿期患者的尿蛋白水平^[4]。并且在动物实验中发现，芪地糖肾方对糖尿病肾病大鼠蛋白尿有较好的治疗作用，可独立降低其尿蛋白水平^[5-6]。本研究中，服用芪地糖肾方的患者临床疗效总有效率明显较服用安慰剂的患者高，说明芪地糖肾方对DKD微量白蛋白尿有显著的治疗效果。在中医证候疗效总有效率比较中芪地糖肾方组更高，说明芪地糖肾方减轻辨证属气阴两虚、瘀热阻络型患者的中医证候疗效更佳。本方体现了以益气滋阴、填精通络为主，化瘀清热为辅的治疗原则，药物包括熟地黄、生黄芪、白花蛇舌草、水蛭等。柳红芳教授认为填补阴精是DKD治疗的重中之重，药物首选熟地黄。熟地黄填补肾精、滋养肾阴的功效卓越，方中用量最大处于君位。生黄芪补气健脾生精，使精气互生，脾胃充实，又可发挥固摄之功防止肾精外泄。生黄芪还可活血生血，通行肾络，祛除湿瘀，一药多效。作为黄芪的有效成分之一，黄芪甲苷被证实对DKD有较好的治疗作用，主要通过抑制肾小球细胞衰亡、缓解肾小管细胞损伤发挥肾脏保护作用^[7]。糖尿病发展至DKD仍然存在着阴虚燥热的临床表现，如溲黄便干或手足心热，故处方中还加入了清热之品，例如白花蛇舌草，其清热解毒功效强，同时还可祛湿、散瘀，但脾胃虚寒者忌用。水蛭功擅活血化瘀，其味咸能软坚散结，其性善行可通络祛风，可消瘀血于无形，破血作用更有“功列第一”之称。而水蛭及其提取物已被证实可从纠正代谢紊乱、控制炎症、调节细胞因子活性、改善血流动力学等方面治疗DKD^[8]。但由于水蛭属于活血峻剂且有一定的毒性，临床用量偏小。

尿ACR是国内外相关指南^[9-10]认同的评估糖尿病引起早期肾损伤的主要指标之一，而且较肾穿刺活检而言，尿ACR的检测具有无创且操作简便的优点。因此，指南建议糖尿病病程5年及以上的患者每年进行尿ACR的筛查，以明确尿蛋白水平变化，评价肾脏受损程度，以便及早开始肾脏保护治疗。检测时可以选择24 h尿液或晨尿。本研究中采用了晨尿进行检测，既避免了24 h尿液收集的不完整性，又为患者提供了方便。研究结果显示服用芪地糖肾方的患者尿ACR较之前减低，且尿ACR降低的程度明显更高，说明芪地糖肾方有减少DKD微量白蛋白尿期患者尿蛋白的作用。需要注意的是，尿ACR也可能受除肾脏疾病外的其他因素影响，如女性生理期、严重的泌尿系统感染、心力衰竭等因素会引起尿ACR的升高^[11]，临床应注意结合患者实际情况进行评估。

尿PCX、LAP与DKD发生进展有一定的关系，结合DKD病变早期即可出现肾小球和肾小管损伤的病理特点^[12]，分析芪地糖肾方对两者的影响。尿PCX与肾小球有一定联系。尿PCX是一种特异性糖蛋白，位于肾小球基底膜外侧的足细胞质膜上，较多应用于肾病尤其是DKD的检测^[13-14]。而尿LAP与肾小管有一定联系。尿LAP是一种溶酶体水解酶，是肾小管上皮细胞分泌尿酶系列的主要成分之一，是肾脏损害特别是肾小管功能受损的生物标记物之一^[15-16]。关于尿PCX、尿LAP在DKD中诊断价值的研究主要归纳为以下两个方面：一是尿PCX或尿LAP水平在DKD患者与糖尿病患者或健康患者中的比较，研究^[17-18]显示治疗组指标水平显著高于对照组，说明尿PCX或尿LAP可以作为糖尿病早期肾损害或早期DKD诊断的标记物，在DKD的早期防治中地位举足轻重。二是尿PCX或尿LAP水平在DKD不同分期患者之间的比较，研究^[19-22]显示DKD大量蛋白尿期高于DKD微量白蛋白尿期，说明在DKD病程进展中，尿PCX或尿LAP的表达会受到尿白蛋白的影响，检测尿PCX或LAP水平可为评估DKD肾损害程度提供重要的参考依据。近年来，部分研究证明中医药治疗使DKD患者尿PCX或尿LAP水平下降。降低尿PCX的作用机制可能与保护肾小球有关^[23-24]，降低尿LAP的作用机制则可能与治疗肾小管损伤有关^[25-26]。本研究中，服用芪地糖肾方和安慰剂的患者尿PCX水平均有所降低但差距不大，而服用芪地糖肾方的患者尿LAP水平降低程度明显更高，说明芪地糖肾方能够降低患者尿LAP，可能对肾小管损伤有一定的治疗作用。尿LAP水平反映了肾小管受损情况，DKD微量白蛋白尿若不及时控制，肾脏损害将进一步加重。已有研究表明，在DKD早期病理改变中，相较于肾小球病变，更早出现的是肾小管损伤，而DKD肾功能恶化更可能是由于肾小管间质发生了病变^[27]。因此，在DKD的防治中，应加强对肾小管的保护。

综上所述，芪地糖肾方治疗气阴两虚、瘀热阻络型DKD微量白蛋白尿期患者临床疗效显著，能减轻患者中医症状，降低患者尿蛋白水平，降低患者尿LAP，降血糖、降血脂作用尚不明显。