心血管疾病是指所有与心脏和循环系统有关的疾病, 是世界范围内最重要的死亡原因^[1]。最常见的心血管疾病类型包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病和先天性心脏病。文献报道, 心血管疾病平均每年造成1 770万人死亡, 严重威胁着人类生命健康, 使其成为最值得研究的预防疾病之一^[2]。《国家基本药物目录》, 是医疗机构配备使用药品的依据。中成药是《国家基本药物目录》中重要的组成部分。在治疗心血管疾病方面, 中成药有着服用方便、作用多靶点、不良反应少等优点。临床证据表明, 中成药在心血管系统疾病方面的应用越来越普遍, 效果良好且指导用药更注重辨证论治^[3]。自2012版《国家基本药物目录》发布之后, 时隔6年到2018版《国家基本药物目录》发布, 在此期间治疗心血管疾病的中成药整体研究情况或文献计量学文章尚未见报道。笔者试图通过CiteSpace软件对此期间的整体研究工作进行文献计量学知识图谱可视化分析, 以更加直观的认知方式来探讨《国家基本药物目录》中治疗心血管疾病的中成药在科学研究领域的发展和临床应用中的使用情况。

文献计量学目前已成为情报学和文献学的一个重要学科分支, 通过研究学者之间、期刊之间、文献之间的引文关系, 开辟了理解分析学术领域交流过程和科学结构的新途径^[4]。随着科技的发展和研究人员的需求, 文献计量学可与一些可视化分析软件相结合更有助于理解各个研究领域的知识结构。华人学者陈超美教授团队开发的科研绘图利器——CiteSpace软件, 是一款基于Java环境下, 主要用于计量和分析科学文献信息的可视化知识图谱分析软件。用此软件绘制出品质优良的图谱具有高度的映射性、美观性和可读性, 可以将科学研究知识的发展进程与结构关系充分展示^[5]。

在本研究中, 笔者根据2018版《国家基本药物目录》中治疗心血管疾病的中成药, 运用CiteSpace 5.1.R8 SE软件对从中国知网(CNKI)中搜索到的文献进行分析。绘制出作者、机构合作网络图谱、关键词共现和聚类图谱、时间线视图和时区视图, 旨在发现《国家基本药物目录》中的中成药在治疗心血管疾病方面的研究和应用情况。此外, 本文对2018版《国家基本药物目录》中新增加的治疗心血管疾病的中成药也进行了知识图谱可视化分析, 更好地为国家基本药物遴选和中成药领域发展提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 资料来源

本文数据全部来源于CNKI期刊全文数据库; 检索策略:主题词分别为"参麦注射液、稳心颗粒、生脉饮(胶囊、注射液)、血栓通注射液、血塞通注射液、丹参注射液、银杏叶胶囊(滴丸)、银丹心脑通软胶囊、麝香保心丸、脑心通胶囊、血栓心脉宁胶囊、参松养心胶囊、益心舒胶囊、冠心苏合丸(胶囊)、地奥心血康胶囊、通心络胶囊、灯盏花素片、灯盏生脉胶囊、脉血康胶囊、血府逐瘀口服液(胶囊)、复方丹参片(滴丸)、速效救心丸、活心丸、诺迪康胶囊、芪参益气滴丸、心可舒胶囊(片)、脉络宁注射液、血脂康胶囊", 共35种治疗心血管疾病的中成药, 进行逐一检索; 时间范围:自2013年5月1日——2018年11月1日(2012版《国家基本药物目录》于2013年5月1日正式实施, 2018版《国家基本药物目录》于2018年11月1日正式实施)。文献来源类别为全部期刊。

1.2 研究方法

首先将检索到的文献以Refworks的格式导出, 数据形成的文本文档以download_**.txt命名。文本中包含的文献信息有作者姓名、文章标题、摘要、关键词、载文期刊、发表时间和作者机构。然后将文档导入CiteSpace 5.1.R8 SE软件, 进行统计分析。新建1个Project进行数据导入和存储路径的设定。时间分区(Time Slicing):2013——2018年, 选择1年为1个时间切片; 术语来源(Term Source):默认全选; 阈值选择(Selection Criteria):Top 50;节点类型(Node Types):分别选取作者(Auther)、机构(Institution)、关键词(Keyword)。本文采用了寻径(Pathfinder)网络算法对聚类图谱进行修剪, 可以使原本过于庞大和混乱的图谱进行简化并突出其重要的结构特征。

2 结果与讨论 2.1 发文量分析

共获得13 806篇文献, 临床病例型文献占78.63%、研究性论文占8.17%、会议摘要占4.30%、博硕士学位论文占3.95%、Meta分析占3.77%、综述占2.54%。另按药物剂型分类, 主要包括注射剂占41.47%、胶囊剂占24.92%、丸剂占17.73%、颗粒剂占10.99%、片剂占2.82%和口服液占2.06%。本文所纳入的文献多在药学、中药学类、中医类、临床类和学报等中文核心期刊上发表。值得注意的是, 临床病例型文献发文量最多, 说明35种心血管疾病中成药在临床应用方面非常广泛。

2.1.1 年份

自2013年5月1日——2018年11月1日, 近6年间对《国家基本药物目录》中治疗心血管疾病的35种中成药, 研究文献量每年至少在1 500篇以上, 2013年1 831篇(13.26%)、2014年2 690篇(19.48%)、2015年2 806篇(20.32%)、2016年2 579篇(18.68%)、2017年2 222篇(16.09%)到2018年1 678篇(12.15%)(至11月1日), 年平均发文量在2 300篇左右。这表明在医学研究领域, 中成药对心血管疾病的研究一直保持着很高的关注度。值得注意的是, 2015年的发文量最高, 同年中国药学家屠呦呦在国际上获得了诺贝尔生理医学奖, 这是中国中医药研究领域在国际上获得的最高奖项, 得到了世界同仁的认可^[6]。

2.1.2 各药发文量

发文数量可以反映出相关领域的研究状况和研究热度。结果展示了《国家基本药物目录》中35种治疗心血管疾病的中成药在近6年期间的总发文量, 其中丹参注射液和参麦注射液的发文数量就达到了3 689篇(26.72%), 反映出这两种中药注射液的研究和应用是相关研究人员的研究热点。另外, 按药物剂型分类, 胶囊剂16种(45.71%)、丸剂7种(20.00%)、注射剂6种(17.14%)、片剂3种(8.57%)、口服液2种(5.71%)和颗粒剂1种(2.86%), 即胶囊剂是应用于心血管疾病的主要剂型。见图 1。

2.2 期刊分析和文献被引频次分析

学术期刊是一种通过同行评审的期刊, 是科研成果的重要物化形式之一。笔者对所纳入的文献发表期刊状况以及权威数据库收录情况进行统计分类(见表 1)。共检索到539种期刊, 载文量12 891篇。数据库包括中国科学引文数据库(CSCD)、《中文核心期刊总览》(北大核心)、美国《化学文摘》(CA)、日本科学技术振兴机构数据库(JST)、中国学术期刊综合评价数据库(CAJCED)和中国期刊全文数据库(CJFD), 其他未被收录的文献均来自学位论文以及会议摘要。文献被引次数可以反映其所属学科的前沿和热点问题, 文章被引用次数越多, 说明影响力越大。以中成药药名为检索词, 对35种中成药所发表文章的被引用次数进行统计, 结果被引频次排名前10位的中成药依次是丹参注射液7 679次、参麦注射液6 383次、稳心颗粒4 800次、复方丹参滴丸4 324次、通心络胶囊3 973次、麝香保心丸2 998次、参松养心胶囊2 459次、血栓通注射液2 356次、生脉注射液2 154次、血塞通注射液2 008次。由此看出, 丹参注射液在治疗心血管疾病领域是机构和科研人员的研究热点。

2.3 科学基金资助项目统计分析

科学基金资助项目的出现是国家为推动科学技术进步和经济社会协调发展的一项必要性手段。国家自然科学基金是国家自主创新体系的重要组成部分, 主要资助自然科学基础研究和部分应用研究。笔者逐一对文献进行筛选, 统计到科学基金项目资助次数在2 900多次, 且获得科学资金支持的文章多为研究性和综述类文章, 仅有少数的医院病例型文章获得资金支持, 这可能是由于国家自然科学基金项目多资助于基础研究工作。其中, 国家自然科学基金和国家重点基础研究发展计划(973计划)项目支持力度最大。另外, 排名前5位的心血管疾病中成药受资助次数最多, 见表 2。据文献报道, 近年来在中医药学科领域中的高等院校和科研人员, 申报科学基金项目的数量明显增加, 且资助项目数合理加大^[7]。说明中医药这个具有自主知识产权的基础研究领域越来越被国家和研究人员所重视。临床研究是医学科学首要的研究方向。本文从笔者所获得的资料得知, 国家在对心血管疾病中成药前期的基础研究以及后期的临床应用研究方面, 还需加大支持力度, 以确保其临床疗效, 提高科研人员积极性。

2.4 作者合作分析

通过作者共现分析, 可以识别出一个学科或领域的核心作者群及其之间的合作强度。运行CiteSpace软件, 分析得到节点数为377, 连线数为523的作者合作图谱, 见图 2A。图谱中发文量5篇以上的一共有99人, 发文量排名前5的作者分别是魏聪、王超、王勇、赵步长及吴以岭。根据分析结果, 可将作者合作关系分为两大类群:第1类群是以魏聪为核心的作者合作群体, 其主要研究领域在脉络学说、通络药物、脉络病变、血管内皮功能障碍、脉络-血管系统病等方面^[8]; 第2大类群是以赵步长为核心的作者合作群体, 所研究的领域为稳心颗粒、脑心同治、丹红注射液、脑心通胶囊、心血管等^[9]。这两大类群发文量较多, 类群之间联系较为紧密, 已形成了比较稳定的合作关系。另外, 刘新灿、李明、朱明军和朱翠玲构成了一个合作较为紧密的研究小群体。而其他研究人员相对孤立, 缺乏合作与交流。

2.5 研究机构合作分析

使用CiteSpace软件对研究机构进行分析, 得到节点数为479个, 连线数为273的研究机构合作关系图谱, 见图 2B。科研产出的数量和质量是反映科研机构科研实力的客观指标。由分析得知, 发文频次在5以上的研究机构共有102家, 研究机构发文频次排前5的分别是天津中医药大学、山东中医药大学、黑龙江中医药大学、河北以岭医药研究院以及北京中医药大学。排名首位的天津中医药大学, 所关注的研究领域主要集中在芪参益气滴丸、稳心颗粒、参麦注射液、脑心通胶囊、复方丹参滴丸和生脉注射液这6种中成药在治疗心血管疾病方面的研究。以天津中医药大学为核心的研究机构群, 机构间的合作强度较大, 交流比较紧密, 在此研究领域中有着重要的影响力。另外, 图谱的网络密度为0.002 4, 从可视化的图谱中可以看出存在很多零散的节点, 说明相关研究机构间的联系较少。比如湖南中医药大学、成都中医药大学、辽宁中医药大学、河南中医药大学、广州中医药大学等研究机构, 构成了以自身为中心的合作网络, 缺乏与其他研究机构之间的合作, 学术交流有待加强。

2.6 关键词分析

关键词的使用反映了相关研究热点和趋势。运行CiteSpace软件, 节点选择Keyword, 得到节点数73, 连线数303条的关键词共现图谱, 见图 3A。在关键词共现图谱中, 处于网络视图中核心位置的关键词是冠心病, 出现频次最多, 与其他节点的连线也非常紧密, 说明冠心病是本文所研究的诸多中成药主要治疗的疾病。有研究发现, 大约在2 100年前中国的传统药用植物就已经应用到冠心病病例当中, 传统的芳香温性中药在缓解冠状动脉痉挛方面可能具有一定的功效^[10]。说明中国传统中药在治疗心血管疾病方面有一定的历史研究进程。

在图 3A的基础上对关键词进行突发检测, 得到最强引用爆发的前10个突发关键词, 见图 4。突发词就是指一段时间内经常被引用的词, 通常被认为是研究前沿课题的指标^[11]。图中展示了3个时期的研究热点:即2013——2014年期间, 对中成药的有效性、临床治疗手段以及丹红注射液的研究比较热门; 2013——2015年期间, 对中成药的安全性、有效性及中药丹参和益心舒胶囊研究比较热门; 2016——2018年期间, 对中成药治疗心肌梗死和高血压的研究, 成为近几年的热点研究主题。另外, 值得说明的是在关键词突发检测中出现对丹红注射液的研究。研究表明, 丹红注射液是治疗冠心病不稳定型心绞痛的中药制剂, 其疗效肯定, 安全性好^[12]。然而, 丹红注射液并不在2018版《国家基本药物目录》当中, 本文在检索文献时也并未以丹红注射液为主题进行文献检索, 说明丹红注射液将是未来的一个研究热点。

2.7 关键词聚类图谱和时间线视图分析

为使图谱更加简洁易读, 重新运行CiteSpace软件, 图谱剪裁方式选择寻径(Pathfinder), 将关键词进行聚类, 然后以对数似然率算法(LLR)命名, 得到节点数73, 连线数303的关键词聚类图谱, 见图 3B。聚类#0~#4的Q值>0.3, 模块性(modularity)的Q值一般区间在[0, 1)内, Q>0.3(经验值)就意味着划分出来的社团结构是显著的^[5]。

时间线视图是看出某个研究主题研究基础的时间跨度。在图 3B的基础上, 选择Timeline按钮, 生成时间线视图, 见图 5。软件根据文献所发表时间为X轴, 以所属聚类编号为Y轴, 而得到中成药应用于心血管疾病的时间线视图, 可以很直观地看到各个聚类之间的关系和聚类中文献的时间跨度。另外, 冠心病(0.25, #2)、疗效(0.12, #2)、通心络胶囊(0.12, #3)、急性脑梗死(0.11, #0)和临床疗效(0.10, #0)词节点的外圆环颜色较深, 即中介中心性>0.1, 有很大的中心性, 其涵盖的文献在所研究领域中有着关键作用。1个节点如果其外圆环颜色较深, 这表明该节点与图谱中的其他节点之间存在广泛的联系, 该节点往往是学科或知识领域的枢纽和桥梁, 在节点网络中具有特殊的意义, 需要突出和分析。

将关键词聚类图谱(图 3B)与关键词时间线视图(图 5)结合起来共同分析。关键词聚类图谱可以看出知识网络的整体结构布局, 从宏观表层分析关键词聚类的轮廓布局, 而时间线视图则是从微观角度, 以由表及里、由浅入深的方式来分析某一聚类内所涵盖的关键词在时间轴上的一个知识演变过程, 可以很直观地看到各个聚类当中研究频次最多的关键词, 也可以从节点连线中看出各个聚类之间的关系。图 3B中的#0、#1、#2和#3都是以中成药药品名称为聚类标签, 说明每个聚类群对某种中成药研究的文献最多。#4则是对中成药系统评价的研究。系统评价是根据某一具体的临床问题, 采用系统、明确的方法收集、选择和评估相关的临床原始研究, 筛选出合格者并从中提取和分析数据, 为疾病的诊治提供科学依据。这表明对中成药的安全性和有效性的临床证据研究占有很大的比重。

图 5中的#1和#2是较大的聚类群, 且研究年限跨度最长, 其中节点中稳心颗粒与冠心病、疗效之间的联系最为紧密, 说明稳心颗粒在治疗冠心病方面的临床应用和研究较多。#4包含的关键词为系统评价、Meta分析、安全性、临床效果等。系统评价和Meta分析在医学研究中是评价临床疗效、制订临床指南和规范的基石, 通常需要大量高质量文献证据来证明, 被称为证据等级的金字塔金标准。节点中的阿司匹林、倍他乐克等多与部分中成药存在联系, 说明治疗心血管疾病的中成药可与部分西药进行联合用药, 来增强药效, 提高临床治疗效果。

2.8 新增药物可视化分析

芪参益气滴丸、灯盏生脉胶囊和活心丸是2018版基本药物目录中新增加的治疗心血管疾病的中成药。本部分主要是想探究这3种中成药从始至今的研究发展历程。在CNKI数据库中, 以药名为主题词, 检索时间不限, 共检索到729篇文献。其中, 芪参益气滴丸519篇(71.19%)、灯盏生脉胶囊158篇(21.67%)和活心丸52篇(7.13%)。将数据导入到CiteSpace软件中, 运行软件对这3种新增药物进行知识图谱可视化分析。

2.8.1 新增药物关键词共现分析

重新建1个Project文件, 时间分区从1976——2019年, 每1年为1个切片; 阈值选择默认; 节点选择Keyword。运行软件得到节点数161, 连线数494条的关键词共现图谱, 见图 6。图谱中芪参益气滴丸的节点直径最大, 连线最多, 说明在图谱的网络结构中有着重要地位, 因此做重点分析。芪参益气滴丸是主要由黄芪、丹参、三七、降香4味中药精制而成的滴丸制剂, 其主要功效是益气活血, 是治疗气虚血瘀型冠心病的新型中药制剂。值得说明的是, 芪参益气滴丸进入2018版《国家基本药物目录》当中, 与其自身独特的药物个性优点, 获得广大患者和相关研究人员的青睐有关。中医学者常说"药有个性之特长, 方有合群之妙用"。张莉等^[13]建立了中成药个性识别方法, 以芪参益气滴丸为例探究出其具有临床长效机制, 特别适用于冠心病二级预防(尤其是心肌梗死恢复期)及心力衰竭人群, 疗效显著。这一成果将对一些制药企业和相关研究人员有所启示, 也为中国药物遴选标准提供参考, 中成药个性治疗将是未来研究的热点。

2.8.2 新增药物关键词时区视图

时区视图注重于描绘各研究主题随时间的演变趋势和相互影响。以Timezone view显示新增药物的关键词时区视图, 从时间纬度上来分析新增药物关键词的动态知识演化过程, 见图 7。可以将时区视图从4个时期进行分析:第1个时期是1976年开始出现对活心丸治疗冠心病心绞痛的研究, 但是连线与节点较少, 说明对活心丸的相关研究不多; 第2个时期是在1988年对冠心病、心绞痛的研究又开始增多, 并且与近几年的连线较多, 说明此时期内的研究与及近几年的研究较为紧密; 第3个时期是在2004年首次出现对芪参益气滴丸的研究, 且节点直径很大, 外圆环颜色较深, 说明此时期内的研究成果在领域内起着关键性的作用; 第4个时期是在2006年开始首次出现对灯盏生脉胶囊的研究, 且节点的外圆环颜色较深, 说明此时期内研究发表的文献也很关键。另外, 自2004——2019年之间的节点和连线较多, 说明此时期内研究联系比较紧密。从关键词的动态演化来看, 研究内容也在逐渐深入。

3 结论

本研究采用可视化知识图谱的方法, 对2018版《国家基本药物目录》中35种治疗心血管疾病的中成药和3种新增中成药的相关文献进行了计量学和可视化综合分析。从合作关系图谱中识别出核心作者群和高产研究机构; 从关键词共现图谱、突发检测和关键词聚类图谱中揭示了近6年来相关研究人员在心血管疾病方面的研究热点和重点研究方向; 在时间线视图上直观展示出重点研究主题研究基础的时间跨度; 从时区视图中可以了解3种新增中成药相关研究随时间的演变趋势和相互影响。本文梳理了自2012版《国家基本药物目录》发布之后至2018版发布之前, 这期间35种中成药的研究现状和发展历程, 归纳出该领域研究的核心和热点前沿方向, 预测出中成药个性治疗可能是未来研究的热点, 这对促进中医药领域的发展和完善国家药物遴选标准具有重要价值和参考意义。