2020, Vol. 39文章信息
- 张梦莹, 王毓睿, 周昆, 彭雁飞, 李文华, 孙力康
- ZHANG Mengying, WANG Yurui, ZHOU Kun, PENG Yanfei, LI Wenhua, SUN Likang
- 黄芩素对胰腺导管腺癌作用机制的研究进展
- Research progress in the mechanism of baicalein on pancreatic ductal adenocarcinoma
- 天津中医药大学学报, 2020, 39(3): 346-352
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2020, 39(3): 346-352
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2020.03.21
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文章历史
收稿日期: 2020-02-05
2. 天津中医药大学中西医结合学院, 天津 301617;
3. 西藏民族大学医学部, 咸阳 712082
2. School of Integrative Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;
3. Department of Medicine, Tibet University for Nationalities, Xianyang 712082, China
胰腺癌是一种常见的消化道恶性肿瘤, 占到美国肿瘤病死率的第4位[1]。中国因胰腺癌死亡的人数2015年已达近8万, 且呈逐年递增趋势[1-2]。由于胰腺所处的解剖位置隐匿, 早期疾病症状特征不显著, 且胰腺肿瘤转移时间早等多种原因, 导致大多数患者就诊时已错过最佳手术治疗期。最新统计数据显示, 胰腺癌的发病率几乎等同于致死率[3]。5年生存率仅为8%[4]。
1 胰腺癌的病因和发病机制胰腺癌的病因与发病机制尚未完全清楚。有研究显示胰腺癌的发生和发展是一个多病因、多步骤的复杂过程, 物理、化学和生物等因素引起体内组织结构、代谢和基因表达的异常, 其中后者是肿瘤发生和发展的核心[5]。胰腺癌发病的危险因素很多, 其中吸烟这项危险因素早在1986年已被证实。食物中的危险因素尚不明确, 动物实验显示脂肪代谢异常与胰腺癌有关[6], 在胰腺相关疾病中, 特别是慢性胰腺炎、糖尿病是胰腺癌的高风险因子[7-8]。基因的改变是肿瘤发生和发展的分子生物学基础。多数肿瘤的发生是由于致癌因素引起基因结构或功能的改变, 使细胞增殖、生长和分化失控所致。从肿瘤分子遗传学的角度研究表明, 原癌基因的激活、抑癌基因的失活、生长因子、受体和DNA错配修复基因的异常等在细胞癌变过程中起着关键作用。在胰腺癌基因和分子水平上的认识, 可以概括为:1)肿瘤基因的激活, 包括K-ras基因、Cerb-2基因等的激活。2)抑癌基因的失活, 包括p53、p16、DPC4等的失活。3)生长因子的过度表达和信号转导途径异常, 包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-β、TGF-α等[9]。
2 胰腺癌的诊断和治疗与其他消化道肿瘤不同, 胰腺的解剖位置深, 病理样本采集难度大, 导致临床确诊困难, 虽然研究者对于胰腺癌的早期诊断投入了巨大的努力, 但收效甚微[10]。有研究者推测至2030年, 胰腺癌将成为恶性肿瘤中的第2位致死性疾病[11]。中国国家癌症中心的数据统计结果显示, 中国每年胰腺癌病例数约占恶性肿瘤病例数的2.42%, 发病例数为1.89万[12]。
2018版胰腺癌综合诊治指南最具点睛之处在于把胰腺癌临床诊断标准写入新版指南之中。病理样本的采集及随后的病理学诊断仍然是胰腺癌诊断的"金标准"[13]。
在胰腺癌的外科治疗中, 根治性手术目前仍是胰腺癌患者能够显著延长生存时间的有效治疗手段。据2017年德国癌症研究中心对美国和欧洲6个国家近15年的胰腺癌手术状况的统计分析, 胰腺癌患者的手术切除率为13.2%~21.2%, 手术后患者的预后与肿瘤分期、大小、手术切缘范围及患者的个人体质有关[14]。
在内科治疗中, 化学治疗(化疗)仍是晚期胰腺癌的主要治疗手段, 化疗作为姑息性手段, 对于患者生存期的延长作用甚微。在之前甚至现在很长一段时间内, 吉西他滨作为胰腺癌一线化疗药物, 能有效抑制细胞复制, 在大量的临床试验中其作用也得到了有效证实[15]。但目前吉西他滨化疗药耐药性案例的不断报道[16], 寻找其他切实有效的内科治疗手段成为当下研究者亟待攻克的难题。随着临床研究的深入, 相较于吉西他滨单药治疗而言, 吉西他滨联合其他化疗药物治疗进展期胰腺癌的临床效果更好, 且可以较前者更多地延长胰腺癌患者生存时间[17-18]。也有研究者发现, 一线药物吉西他滨联合中药成方, 或者联合中药单体临床效果较吉西他滨单药好, 且可以减少耐药情况的出现[19]。
中医学对胰腺癌并无专病论述, "清热解毒、活血化瘀"已成为中医辨证治疗肿瘤的重要原则。中医药抗肿瘤在临床中应用广泛, 部分临床和基础实验也揭示了中医药抗肿瘤的机制[20]。田同德等[21]的研究中, 选择中晚期胰腺癌60例, 将赤芍、牡丹皮、半枝莲、虎杖、蒲公英、蜈蚣等组成清热解毒、活血化瘀方配合吉西他滨方案治疗, 并与单独使用吉西他滨化疗方案组30例作对照。结果表明相对于单独使用吉西他滨组, 吉西他滨配合清热解毒、活血化瘀方, 可以明显减轻高中晚期胰腺癌患者的临床症状, 减少化疗所产生的毒副作用, 提高了患者的近期疗效和临床受益反应率。中药成方乌梅丸是厥阴病的代表方, 临床上采用加味乌梅丸治疗胰腺癌效果良好。张惠子等[22]研究发现, 加味乌梅丸可以抑制胰腺癌移植瘤的生长, 加味乌梅丸与吉西他滨联合使用具有协同抑制作用, 该抑制作用是通过促进人胰腺癌SW1990肿瘤细胞坏死及诱导人胰腺癌SW1990肿瘤细胞凋亡两种主要机制实现的。
3 黄芩素抗胰腺肿瘤作用及机制的研究进展黄芩素又称为黄芩苷元, 是传统中药黄芩中的主要有效成分之一, 具有保护神经元、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗炎症、抗肿瘤等多种生理活性[23-25]。黄芩味苦, 性寒, 归肺、胆、大肠、小肠经, 具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎等功效, 临床用于湿温、暑湿、胎动不安等的治疗[26]。近年来黄芩素的抗肿瘤作用逐渐受到研究者的关注, 目前研究发现黄芩素对多种肿瘤细胞增殖、运动迁移、细胞周期等均有较强的抑制作用, 且黄芩素的抑制作用因肿瘤细胞种类不同也表现出不同[27-28]。
3.1 抑制胰腺癌细胞的增殖失去控制的增殖是肿瘤细胞的典型特点。黄芩素能有效抑制胰腺肿瘤细胞的增殖, 效果与吉西他滨相似。研究发现, 当给予胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-l细胞不同浓度的黄芩素, 两种肿瘤细胞的增殖都出现了明显抑制, 且增殖抑制呈剂量依赖性, 当黄芩素浓度达到75 μmol/L和100 μmol/L时增殖抑制作用与一线药物吉西他滨2 μmol/L的增殖抑制效果相似[27]。李振磊等[28]的研究结果表明, 黄芩素与吉西他滨联用通过诱导GFPAC-1细胞凋亡的作用机制来实现对其的增殖抑制[29]。Song等[30]学者通过对BxPC-3、PANC-1及SW1990胰腺肿瘤细胞株的筛选, 发现PANC-1具有较高的干细胞潜能, 并发现黄芩素能够通过Hedgehog通路有效抑制胰腺癌干细胞的增殖。神经前体细胞表达发育迟缓调节蛋白9(NEDD9), 是一种定位于局灶性粘连中的支架蛋白, 用于组装局灶性粘连激酶(FAK)和非受体酪氨酸激酶c-Src, 以调节多个细胞信号通路[31-32]。NEDD9在乳腺癌、结直肠癌和头颈部肿瘤中有很高的表达, 其表达水平与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移呈正相关[33-36]。Zhou等[37]学者证明, 黄芩素能通过抑制NEDD9表达及其下游蛋白激酶B (Akt)和细胞外信号调节激酶(Erk)信号通路来达到抑制胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-1增殖的目的。
3.2 抑制胰腺癌细胞的远处转移和运动迁移、侵袭能力恶性肿瘤具有侵袭周围组织的生物学特性。肿瘤细胞的转移是恶性肿瘤侵袭性生长的具体表现, 是肿瘤细胞从原发病灶脱离原位之后侵入周围其他组织, 随后进入循环系统, 包括血管、淋巴管等, 最终形成转移灶的生物学特征。肿瘤转移的发生是导致患者死亡的最主要原因。有效抑制转移灶的形成对最大限度控制胰腺癌致死率的作用不容忽视。Liu等[38]实验研究证明, 低剂量的黄芩素(10 μmol/L)联合吉西他滨或多西他赛对胰腺癌细胞PANC-1迁移有很强的抑制作用, 说明从胰腺癌细胞迁移方面来讲, 黄芩素能显著增强吉西他滨或多西紫杉醇对PANC-1细胞体外迁移的抑制作用。膜细胞骨架连接蛋白Ezrin在胰腺癌的侵袭转移过程中具有重要作用, 其表达的下调可显著抑制胰腺癌细胞的恶性增殖和侵袭迁移[39]。任学群等[40]进一步实验研究发现, 以低于IC50剂量的小剂量(10 μmol/L)黄芩素不仅可以下调Ezrin mRNA的表达, 而且显著降低Ezrin蛋白的合成, 这一效应呈剂量相关性, 剂量愈增加抑制作用愈显著。作者推断下调人胰腺癌PANC-1肿瘤细胞Ezrin蛋白表达可能是黄芩素抑制肿瘤侵袭转移的机制之一。
3.3 影响胰腺癌细胞的周期细胞周期作为一种非常复杂的过程, 与DNA损伤修复、损伤后组织增生、肿瘤的发生及器官的发育相关。临床肿瘤化疗的思路是先用放射或手术治疗将肿瘤范围缩小, 使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗, 其目的是增加肿瘤细胞对化疗的敏感性[41]。在实验研究中发现, 黄芩素处理的BxPC-3和PANC-l胰腺癌细胞, 细胞周期相关基因cyclin D1、cyclin E和cyclin A表达水平下降, 表明黄芩素可以对胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-1细胞周期产生影响[27]。对于细胞周期, 周容涛[42]对其进行了更深入的研究, 发现黄芩素干预BxPC-3和PANC-l胰腺癌细胞后, 可以抑制BxPC-3和PANC-l细胞的细胞周期, 并使细胞停滞在G0/G1期。
3.4 影响胰腺癌细胞的凋亡细胞凋亡即细胞程序性死亡, 是机体发育过程中重要的细胞调控手段。其在肿瘤的发生、发展中扮演重要角色, 药物能否促进肿瘤细胞的凋亡对能否有效控制肿瘤的发展起着关键作用。Takahashi等[43]研究发现, 黄芩素不仅通过转录机制降低B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白家族的抗凋亡成员髓细胞白血病基因-1(Mcl-1)的表达, 促进人PaCa细胞系的凋亡, 同时黄芩素亦可通过线粒体释放细胞色素C, 激活半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-7和脱氧核糖核酸(DNA)修复酶多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)来诱导细胞凋亡, 揭示了用黄芩素处理的人PaCa细胞系其抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1表达水平降低, Bcl-2相关的促凋亡蛋白(Bax)表达水平上调, 且能够诱导凋亡通路的关键信号分子细胞色素C的释放及Caspase的活化。李振磊等[28]研究证实黄芩素及黄芩素联合吉西他滨对胰腺癌细胞的影响。吉西他滨组和黄芩素联合吉西他滨组的胰腺癌细胞CFPAC-1出现了典型的凋亡特征, 包括核染色质浓缩、凋亡小体出现等, 单独黄芩素组也有相应变化, 但程度较前者轻(P < 0.05), 而未给予任何药物干预的阴性对照组无此现象。
4 黄芩素在其他消化道肿瘤中作用及机制的研究进展近几年来, 对黄芩及包括黄芩素在内中药及化学单体抗肿瘤作用的研究报道逐渐增多, 且研究结果与胰腺癌研究的结果相似, 即黄芩及黄芩素等可以有效控制肿瘤细胞的增殖、肿瘤细胞迁移、促进肿瘤细胞的凋亡等。早在20世纪90年代, Inoue等[44]在研究黄芩素对鼠肝脏肿瘤细胞的抗增殖作用时, 就发现黄芩素显示出了较强的抑制肝肿瘤细胞增殖的活性。而在21世纪早期, 基于网络药理学这一新兴学科, Ma等[45]结合基因表达综合数据库中的微阵列数据(GSE95504), 从系统水平揭示黄芩素的作用机制, 研究者们发现CDK1、BRCA1、TUBB、HSPA1A、HSPA1B和HSPA4的过度表达与总体生存率显著降低相关, 而CDK1、CLU7、BRCA1和TUBB的过度表达与无病生存率显著降低相关。这些数据综合表明黄芩素通过一个涉及TP53、CDK1、HSPA1A和HSPA1B的PPI网络对肝癌起到一定治疗作用。在胃癌方面, 王鹤霖等[46]发现, 黄芩素不仅显著抑制胃癌HGC-27细胞的细胞增殖和迁移, 并促进细胞核染色质发生固缩形成凋亡小体而诱发肿瘤细胞凋亡。关于结直肠癌Kim等[47]研究发现, 黄芩素能够显著激发结直肠癌HT-29细胞线粒体损伤及诱导HT-29细胞凋亡, 且可以调节Bcl-2和Bax蛋白的表达, 对线粒体功能产生影响, 同时亦可以引发凋亡性DNA片段化、Caspase活化及PARP的裂解。而在食管鳞癌中Zhang等[48]研究发现, 黄芩素通过P13K/Akt/NF-κB和P13K/Akt/mTOR信号通路抑制食管鳞癌细胞EC-109的增殖和促进肿瘤细胞凋亡。
5 展望早在19世纪末, 英国学者Paget提出"土壤-种子"学说, 脏器微环境("土壤")可影响特定肿瘤细胞("种子")的种植、转移和生长, 肿瘤转移早期常呈现特异性的脏器亲和力。虽然学术界对于"肿瘤微环境"尚未有概念性的定论, 但对于微环境对肿瘤细胞产生的影响已得到学者们的一致认同。胰腺肿瘤的微环境主要包括:胰腺癌基质微环境[49-50]和胰腺癌炎症微环境等。其中, 炎症微环境中主要的炎症细胞有巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞[51-52]。大量研究证实:在胰腺癌中, 胰腺的炎症反应能在微环境改变的条件下促进胰腺肿瘤的发展[53]。其中, 在对慢性胰腺炎及糖尿病的致癌机制探索中, 研究者们发现, 胰腺中的外分泌细胞在慢性胰腺炎的炎症环境刺激下可以产生能促进肿瘤发展的上皮间质转化样改变的生物学特征[54]。而在糖尿病中, 高血糖、高血脂的持续作用, 可激活氧化应激和永久性促炎性反应状态, 这不仅打破了体内环境的稳态平衡, 导致DNA突变, 还使得细胞内线粒体能量代谢受阻, 无法提供DNA修复所需能量, 进而导致胰腺肿瘤的发生[55]。课题组长期关注胰腺癌肿瘤微环境的研究, 关注中医药通过改善肿瘤微环境达到治疗肿瘤的目的, 研究国内外的相关报道后发现, 微环境可以激活与重组胰腺细胞多种功能表型相关的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs), 这一功能表型的改变能对肿瘤的发生、演进、转移和免疫抑制产生影响。而抗肿瘤中药单体或处方可以以TAMs为靶点在不同的作用机制下对不同阶段的肿瘤生长进行干预[56]。在实验研究中也发现, 在雨蛙素诱导的急性胰腺炎的体内外模型中, 黄芩素可以通过NF-κB、MAPK和STAT3信号通路降低促炎细胞因子和趋化因子的表达, 进而证实了黄芩素的体内外抗炎作用, 解析了黄芩素缓解动物炎症反应模型的机制[57]; 同时, 还揭示了黄芩素可以通过抑制巨噬细胞的炎症反应来对肿瘤炎症微环境产生作用, 进而间接抑制大鼠胰腺腺泡细胞系AR42J的导管样化生(ADM), 因此推断黄芩素对胰腺肿瘤发生产生的影响, 预防慢性胰腺炎患者中胰腺腺泡细胞的导管样化生, 可以降低胰腺肿瘤的发生率[58]。胰腺肿瘤恶性程度极高, 而区别于其他恶性肿瘤的最大特点是胰腺基质微环境中的纤维化和粘连的形成, 其中肿瘤细胞激活并募集胰腺星状细胞(PSCs)在胰腺癌基质微环境中有着不可替代的作用[59]。研究者Li等[60]发现当胰腺处于病理状态时, 炎症微环境中的炎性细胞(如巨噬细胞等)会产生一系列的促炎性因子和生长因子来活化基质微环境的PSCs, 活化的PSCs进一步促进胰腺肿瘤的发展。胰腺肿瘤微环境的复杂性无疑对科学工作者提出更多的挑战, 分析并鉴别胰腺癌病理标本中细胞类型及结构特征, 建立更接近真实胰腺肿瘤微环境的研究模型, 从而探索包括黄芩素在内的各种药物对胰腺癌治疗的潜在机制将会吸引更多的临床医务工作者和科研工作者早日为胰腺癌的治疗提出更有效的方案。
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