慢性肾衰竭（CRF）是由于各种原因引起的肾单位严重毁损，以致体内水、电解质及酸碱平衡失调、代谢产物潴留、内分泌功能紊乱等一组临床综合征^[1]。本病致死率高、预后差、替代治疗费用昂贵，已成为全球经济沉重的负担^[2]。有研究证实^[3]：CRF患者普遍存在营养不良及肾功能的下降，从而影响患者的生活质量，因此临床上通过使用改善患者临床症状及营养不良的药物进行治疗。α-酮酸片是CRF患者低蛋白饮食基础上应用较为广泛的口服药物，其可满足CRF患者基本的营养需求^[4]。百令胶囊为冬虫夏草菌丝，主要功效为补脾肾、益精气，可以有效延缓CRF的进展，并能够满足患者对必需氨基酸的需求，保护患者肾功能，进而改善患者的生活质量^[5]。百令胶囊联合α-酮酸片在治疗CRF患者是否具有协同作用的临床报道不多，本研究应用百令胶囊联合α－酮酸片治疗CRF，旨在探讨该治疗方案对CRF患者营养状态及生活质量的疗效评估，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 样本量

统计学效力假设：1）取样本变异程度最大值0.5。2）90%效力。3）误差值：3%。依据简单随机抽样公式：N=Z2×[P×(1-P)]/E2 。

根据上述假设，结合临床脱失比例，最终确定研究总例数为约90例。

随机方法为：采用Excel软件生成随机数字表，由随机数字表按时间顺序给入组病患予编号，0号患者编入对照组，奇数号患者编入百令胶囊组，偶数号患者编入试验组。

1.2 一般资料

选取上海中医药大学附属龙华医院2018年3月—2019年6月收治的90例CRF CKD3-4期患者为研究对象，随机分为对照组、百令胶囊组和试验组各30例。对照组男12例，女18例，年龄27~65岁，平均年龄（42.52±3.36）岁，病程2~6年，平均病程（4.23±1.36）年；百令胶囊组男14例，女16例；年龄31~64岁，平均年龄（44.02±3.21）岁；病程3~7年，平均病程（5.89±2.47）年；试验组男17例，女13例，年龄35~68岁，平均年龄（46.02±5.21）岁，病程4~7年，平均病程（5.09±2.77）年。3组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。且所有患者均经临床相关检查确诊，自愿签署知情同意书。

入选标准：1）18岁≤年龄≤70岁。2）CKD患者：15 mL/（min·1.73）m²≤肾小球滤过率（eGFR）≤60 mL/（min·1.73 m²）；3）签署知情同意书。

排除标准：1）依从性差，不能按期进行随访。2）急性肾损伤患者。3）既往接受过器官或骨髓移植。4）筛选前的2年内有活动性肿瘤或转移性肿瘤。5）严重的心功能不全（NYHA III级或IV级心力衰竭）。6）存在痴呆或其他精神认知障碍、肢体活动受限、严重视力损伤等不能配合，完成评估的情况。7）妊娠或计划妊娠及哺乳期妇女。

慢性肾脏病西医评估：根据eGFR将慢性肾脏病分为1~5期^[7]。

分期标准：1期：eGFR≥90 mL/min；2期：eGFR 60~89 mL/min；3期：eGFR 30~59 mL/min；4期：eGFR 15~29 mL/min；5期：eGFR＜15 mL/min或透析、肾移植。

1.3 治疗方法

3组患者均予以优质低蛋白、足够热量饮食；血压降至130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）以下；血脂控制在总胆固醇<5.72 mmol/L，低密度脂蛋<3.64 mmol/L，三酯甘油<2.26 mmol/L；空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，随机血糖控制在10.0 mmol/L以下，糖化血红蛋白蛋白控制在7.0%以下。百令胶囊组在对照组基础上口服百令胶囊（国药准字Z10910036），3粒/次，3次/d。试验组在百令胶囊组基础上口服复方α－酮酸片（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字H20041442，0.63 g/片）口服，6片/次，3次/d。3组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与标准

1）观察3组治疗前后肾功能指标变化，包括血清肌酐、尿素氮、尿酸、eGFR EPI公式计算。2）观察3组治疗前后血清红细胞计数、血红蛋白、白蛋白、前蛋白及营养不良炎症评分（MIS）、生活质量评分（KDQOLTM-36）。3）疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》中中药新药治疗CKD3-4期并发营养不良的临床研究指导原则^[6]并结合临床经验拟定疗效评定标准。显效：临床症状、体征明显改善，主要理化指标基本正常；有效：临床症状、体征均有好转，主要理化指标基本正常；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验，不符合正态分布，采用秩和检验，计数资料用率表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 治疗前后临床疗效比较

试验组治疗总有效率显著高于对照组及百令胶囊组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

2.2 治疗前后肾功能比较

百令胶囊组治疗后，血肌酐较治疗前降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后血清肌酐，尿素氮，尿酸均较治疗前降低，eGFR较治疗前升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。组间比较3组患者治疗后肌酐、eGFR、血尿酸，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 治疗前后营养状态比较

百令胶囊组及试验组治疗后白蛋白、前白蛋白、血红蛋白均较治疗前升高，营养不良评分较治疗前降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。组间比较3组患者治疗后白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、营养不良评分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.4 治疗前后生活质量评估（KDQOLTM-36）比较

试验组治疗后改善生活质量优于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05)；试验组治疗后改善生活质量优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。

3 讨论

CRF常合并低蛋白血症，肾性贫血、肾性骨病等并发症，这都是由CRF控制饮食后营养不良所导致的，营养不良与肾功能下降的程度呈正相关性^[8]。CRF患者由于肾脏排泄蛋白质分解及代谢产物能力的下降，加之日常生活中以低蛋白饮食为主，虽可延缓对肾功能的伤害，但长期低蛋白饮食会使患者出现营养不良的并发症^[9]。α-酮酸片含体内必需氨基酸及酮基类物质，可有效及时补充患者体内缺乏的氨基酸及蛋白质，改善患者蛋白质代谢障碍。此外，α－酮酸可减轻体内胰岛素抵抗并提高酯酶活性，进而可以改善患者糖脂代谢障碍状态^[10-11]。百令胶囊是杭州中美华东制药有限公司采用生物工程方法分离的冬虫夏草菌种经低温发酵精制而成。主要成分是虫草酸、D-甘露醇、19种氨基酸、载体生物碱、多种维生素及微量元素，具有补益肺肾、益精气以及止咳化痰等功效。现代药理研究已经证实^[12-13]：百令胶囊可以显著提升肾病综合征患者细胞免疫功能；经过试验测定，百令胶囊可以抑制细胞因子免疫调控机制，通过外周血T、B细胞双向混合培养，百令胶囊具有抗炎，抑制前炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-β，还可以增加sICAm-1表达，抑制淋巴细胞增殖。具有双向调节免疫作用与调控sICAm-1表达并与使用剂量相关。动物实验研究发现^[14]：百令胶囊可以显著改善肾功能，纠正钙磷代谢紊乱，抑制PTH和mms，是治疗慢性肾脏病有效药物之一。通过使用N15-甘氨酸作示踪剂，对12例CRF患者服用百令胶囊1个月，测定体内蛋白代谢及治疗前后血氨基酸的比较发现：蛋白质合成速度明显加快，氨基酸利用率明显升高，血浆必需氨基酸如：亮、异亮、丝、缬、酪、赖氨酸也有明显提升。百令胶囊可以促进体内蛋白质合成代谢及氨基酸的利用，促进正氮平衡，又能改善CRF患者血浆必需氨基酸的缺乏现象及营养不良的状况，从而延缓疾病的进展^[15]。研究证实^[16]，经百令胶囊治疗的动物模型，肾小球数量较造模前明显增多，增厚的肾小囊壁基底膜明显减轻，有效肾单位数目增多，肾小球滤过率提升，血液中各种代谢物及毒素得以排出体外。既往研究表明^[17]，百令胶囊中腺苷能够清除CRF患者体内有害的自由基，抑制脂质过氧化物，从而达到保护肾脏的目的。此外，腺苷还可以促进肾脏血液循环，抑制血小板凝集，提高对脏肾的修复作用。维生素及微量元素是人体重要的组成元素，能够与体内脂肪、蛋白质、糖类等物质相互结合，促进新陈代谢，缓解肾脏受损情况。氨基酸也同样具有促进机体新陈代谢的作用，通过纠正氮失衡状况，缓解组织、细胞受损情况，提高修复能力。百令胶囊中主要成分冬虫夏草经试验证实^[18]：冬虫夏草可以通过降低线粒体损伤和细胞外基质沉着等机制，明显改善5/6肾切除大鼠肾纤维化程度。试验证实^[19]：冬虫夏草可显著下调α-SMA及TGF-β1，通过下调TGF-β1，从而抑制肾小管上皮细胞及成纤维细胞、向成肌纤维细胞表型的转化，进而起到预防肾小管及肾间质纤维化的作用。研究证实^[20]，冬虫夏草具有降低血糖、调节免疫、抗纤维化、抗氧化、抗炎等作用，对肾脏可以起到很好的保护作用。

本研究证实，百令胶囊联合α-酮酸片临床治疗总有效率为50%，优于对照组及百令胶囊组（P＜0.05），并能改善临床症状；在观察肾功能水平中，此次研究发现，试验组可降低患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平，疗效优于其余两组，说明两者联用可以有效保护肾功能，延缓疾病进展，提高患者生活质量。可能机制为：α-酮酸与体内含氮物质结合，形成氨基酸，从而提高了含氮有毒物质的排泄及降低含氮物质在体内的积蓄。此外百令胶囊中的虫草酸、虫草素还可以提高患者免疫、抗肿瘤、抗炎、升白等能力，从而延缓疾病的进展^[21-23]。CRF患者普遍存在营养不良，低蛋白血症，此次研究中，经试验组治疗后，患者的白蛋白、前白蛋白、血红蛋白均较治疗前有所提高，且疗效优于其余两组（P＜0.05）。3组治疗后在营养不良评分上，试验组优于其余两组（P＜0.05）。可能机制为：两者联合使用均能为患者提供体内必需氨基酸水平有关。

综上所述，百令胶囊联合α-酮酸片可有效改善患者肾功能及营养状态水平，提高患者生活质量，延缓疾病进展，值得临床推广。