心力衰竭（简称心衰）是各种原因所致心脏疾病的终末阶段，病理机制复杂，目前认为主要涉及心室重构和神经内分泌系统的过度激活，以改善神经内分泌为主的药物治疗可改善心衰患者的预后，但其5年生存率依然不理想^[1]，探讨心衰新的干预靶点、路径和治疗手段是必要的。近年来研究发现，巨自噬（简称自噬）与心衰发生发展相关^[2]，一些中药单体和复方可通过干预自噬影响心衰进程，成为研究中医药治疗心衰的新方向。文章对相关研究进展综述如下。

1 自噬

自噬是指将需要降解的细胞器、蛋白质、代谢废物等运送至溶酶体实现物质降解，以满足细胞本身代谢需要和细胞器更新的过程，对维持细胞稳态具有重要意义^[3]。自噬过程主要包括4个阶段：1）自噬的诱导：该阶段主要由ATG1/ULK1（Unc-51-like kinase-1）复合物起作用。正常情况下PI3K/AKT/ mTOR通路处于活化状态，抑制ULK1的激活；营养缺乏或缺氧等应激条件下，p53蛋白、AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活，磷酸化ULK1启动自噬^[4]。2）自噬体形成：首先是ClassⅢPI3K复合物（包括Beclin-1、barkor、Vps34等）参与隔离膜成核^[5]，该过程由丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族成员c-Jun氨基端激酶（JNK）和丝裂原活化蛋白激酶（ERK）进行调控^[6]；而后是ATG12-ATG5-ATG16复合体及ATG8/微管相关蛋白轻链3（LC3）参与隔离膜的延伸，其中LC3-I与磷脂酰乙醇胺结合转变为LC3-Ⅱ被认为是自噬体形成的标志^[7]。3）自噬体运输与融合：成熟的自噬体在选择性自噬接头蛋白（如OPTN、p62和NDP52等）作用下运输至溶酶体，在溶酶体膜蛋白LAMP-2和GTP连接蛋白Rab7等介导下实现自噬体与溶酶体融合^[8-9]。4）自噬体降解与再循环：自噬溶酶体的内容物在溶酶体水解酶作用下被降解，降解产物被机体重新利用。

2 心衰与自噬

Christos等^[10]发现慢性心衰患者心脏组织中Beclin-1和LC3Ⅱ蛋白表达显著升高，应用左室辅助装置后二者表达均下降；Lu等^[11]在阿霉素诱导的心衰大鼠中，观测到了大量自噬体结构；Nakai等^[12]特异性敲除小鼠自噬基因ATG5，小鼠心功能下降。另有学者发现，正常心脏中自噬水平较低，对维持心肌细胞稳态具有重要意义；衰竭心脏中，自噬水平改变^[13]。这些研究均提示自噬与心衰相关。

2.1 适度自噬延缓心衰进程

心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞凋亡是心肌重塑的主要病理特征，参与心衰的发生、发展^[14-15]。其中，心肌细胞肥大是心衰的始动环节，如果不能及时纠正，会加速心功能恶化。肥大心肌细胞中存在错误折叠蛋白质和受损细胞器的蓄积^[16]，自噬可以特异性清除错误折叠蛋白质和受损细胞器，减少其对心肌细胞的损害^[17]。在敲除ATG5和ATG7的动物模型中，自噬活性不足，肥大心肌细胞增多，心功能恶化^{[12, 18]}。心肌纤维化会影响心肌收缩舒张功能。研究发现给予自噬激动剂雷帕霉素，可改善心衰大鼠心肌纤维化程度和心功能；当给与氯喹抑制自噬后，大鼠心肌纤维化程度加重，心功能恶化^[19]。另有研究发现，激活AMPK/ULK1介导的自噬也可减少胶原蛋白沉积，减轻心肌纤维化程度^[20]。心衰时氧化应激、炎症反应的发生是诱发心肌细胞凋亡的重要因素^[21-22]，激活自噬可特异性清除ROS、炎症因子，减少心肌细胞凋亡^[23]，防止心功能进一步恶化。以上提示，激活自噬可以清除有害因素，延缓心衰进程；而当自噬水平不足时，有害因素无法清除，则会加速心室重构，导致心功能恶化。

2.2 过度自噬加速心功能恶化

自噬对衰竭的心脏不总起保护作用。当心衰发展到终末期时，心肌处于失代偿状态，错误折叠的蛋白质、受损细胞器、ROS等有害因素堆积在心肌细胞内导致自噬被过度激活，过度激活的自噬在清除有害因素的同时，也损害了重要的细胞器和蛋白质，诱发心肌细胞凋亡、丢失^[24]，加速心功能恶化^[25]，此时下调自噬水平可起到心脏保护作用^[26]。

自噬体清除是自噬过程的最终阶段，自噬体清除功能受阻会造成自噬体蓄积，对机体造成不利影响。Zhang等^[27]发现心肌梗死（简称心梗）后小鼠beclin1、LC3和p62蛋白表达量处于持续升高状态，发生了自噬体蓄积，诱发氧化应激损伤，促使小鼠心肌细胞凋亡及心功能恶化。另有学者同样发现在心梗后心衰大鼠心肌中存在自噬体蓄积现象，而给予外源钙网蛋白干预后，自噬体清除增加，可明显改善心功能^[28]。综上，自噬体蓄积会损害心功能，此时若增强自噬体的清除功能对心功能改善有益。

3 中药对心衰自噬水平调节的研究

中医药有千年历史，其疗效机制需要不断揭示。近年来中药对心衰进程中自噬的调控机制研究取得了一定进展，在此概要简述如下。见表 1。

3.1 中药上调自噬，延缓心衰进展 3.1.1 中药复方

真武汤具有活血利水的功效，对改善心功能有益。黄剑等^[29]通过摘除甲状腺及腹腔注射阿霉素建立心肾阳虚证的心衰大鼠模型，发现真武汤可以提高Beclin1、ATG5、LC3表达量，上调自噬水平以发挥保护损伤心肌细胞的作用。

3.1.2 中药活性成分与单体

小檗碱是中药黄连的主要活性成分，具有心脏保护作用。Li等^[30-31]发现小檗碱通过抑制mTOR，p38-MAPK以及ERK1/2的磷酸化作用来促进自噬、抑制心肌肥厚。Liu等^[32]通过腹主动脉缩窄术构建压力超负荷大鼠模型，同时进行体外细胞实验发现，葛根素可通过激活AMPK促进自噬，发挥心肌细胞保护作用。虎杖提取物白藜芦醇^[33]也可通过AMPK途径激活自噬，对抗心肌细胞肥大。金丝桃苷是一种具有抗炎、抗氧化作用的黄酮苷类化合物，有学者发现金丝桃苷可上调Beclin1、LC3Ⅱ表达，下调p62、Bcl-2、Bnip3表达水平，促进自噬以减少心肌细胞凋亡，改善大鼠心脏功能^[34]。和厚朴酚是厚朴的有效成分。尉希清^[35]发现和厚朴酚可能通过上调Beclin1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达，降低p62表达水平来促进自噬，改善心衰大鼠心功能。

3.2 中药抑制自噬，延缓心衰进展 3.2.1 中药复方

Zou等^[36]在升主动脉缩窄的小鼠模型中观察到，芪苈强心胶囊可通过明显下调p53和LC3表达来抑制自噬，对心功能改善有益。Li等^[37]发现心脉隆注射液能通过激活PI3K/Akt通路和抑制MAPK通路来抑制心肌的自噬，从而减轻表柔比星造成的心肌损伤。闫翠等^[38]发现给心衰小鼠使用养心康片可明显下调Beclin-1、LC3、LAMP表达，降低自噬水平，抗心肌纤维化，改善心功能。张璐等^[39]发现使用心阳片可下调Beclin-1和LC3的表达，抑制心肌细胞过度自噬，从而显著提高心衰小鼠的左室射血能力。王雪梅等^[40]观察到参附汤萃取液成分可下调阿霉素致心衰大鼠自噬相关基因Beclin-1、ATG5 mRNA的表达量来抑制自噬抗心肌细胞凋亡。张庆^[41]通过用黄芪保心汤含药血清干预心梗后心衰大鼠，发现黄芪保心汤可通过PI3K/Akt/mTOR通路降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，抑制自噬，减轻心肌缺氧/ 复氧损伤。

3.2.2 活性成分与单体

黄芪甲苷是黄芪的提取物，黄莉等^[42]通过结扎大鼠左冠状动脉前降支制备急性心梗后心衰模型，发现黄芪甲苷可下调Beclin-1表达来抑制自噬，使心肌梗死病变和炎症细胞浸润的面积较前减少，发挥心肌细胞保护作用。刘永强等^[43]在用左冠状动脉结扎法构建的心衰大鼠模型中，发现银杏总黄酮可能通过下调Beclin1、LC3Ⅱ表达水平，上调p62表达来减少自噬对心肌细胞损伤作用。连续给心衰大鼠喂养蓟黄素溶液4周后Akt/ mTOR、p62蛋白表达上调，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低，自噬水平降低^[44]，大鼠心功能改善。曹童童等^[45]在用胸主动脉结扎法诱导的大鼠心衰模型中，发现益母草水苏碱可通过Nox2/ROS/mTOR途径抑制自噬的过度激活，减轻缺血损伤，改善心功能。羟基红花黄素A是红花的水溶性成分，对治疗冠心病、高血压病、心衰有效^[46]。崔元元等^[47]使用羟基红花黄素A干预缺血性心衰大鼠发现其可能通过激活ERK1/2通路下调Beclin-1、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ表达，抑制自噬，改善心功能。

目前在中药调控心衰自噬水平的研究方面，由于缺乏对自噬过程的动态观察，治疗心衰的同一单体或复方对自噬是否有双向调节作用、在何种情况下对自噬具有双向调节作用尚不明确；另外，研究对象多为既定中药复方、单体或活性成分，尚缺乏对中医“辨证论治、整体观念”应用的探讨。

4 结语

适度地自噬可减少心肌细胞肥大、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡的发生，改善心肌重塑，延缓心衰进程^[14-23]；自噬被过度激活，则会致心肌细胞凋亡、丢失，加速心衰进程^[24-28]。因此，将自噬调控在合适水平是防治心衰的关键。目前缺乏对自噬水平的动态观察，治疗心衰时上调或下调自噬的时机尚不明确，还需更深入的研究。近年来，大量研究证实了中药单体与复方在调控自噬方面的有效性，中药可通过调节ATG5、Beclin1、LC3、LAMP等自噬相关蛋白的表达及PI3K/Akt、AMPK/mTOR/ULK1、ERK等信号通路来上调或下调自噬水平以改善心功能^[29-47]，但目前缺乏中药双向调节自噬的研究，未来应寻找能精确评估自噬水平上调、下调的分子标记物，动态观察中药在心衰不同阶段对自噬的调节作用，深入探索中药作用机制。另外，如何在“辨证论治、整体观念”理念指导下选取合适的中药、合适的时机来调节自噬水平，也是值得探索的方向。