白花蛇舌草为茜草科耳草属植物白花蛇舌草（Hedyotis diffua Willd.）的干燥或新鲜全草^[1]，味苦、甘，性寒，具有清热解毒，消痈，利湿通淋之功效^[2]。白花蛇舌草中含有环烯醚萜^[3]、黄酮^[4]、蒽醌^[5]等化学成分。其中，环烯醚萜为其主要成分^[6]，具有抗炎、抗纤维化、肝保护等多种药理作用^[7-8]，因其具有半缩醛结构，稳定性较差，易发生水解、重排等变化，势必导致活性的降低或改变。如何防止白花蛇舌草中的环烯醚萜发生变化是非常值得思考的问题。本文对近年来白花蛇舌草中环烯醚萜类成分的药理作用及稳定性研究进行归纳总结，为该植物的进一步研究、开发和利用奠定基础。

1 白花蛇舌草中的环烯醚萜类化合物

白花蛇舌草中含有丰富的环烯醚萜类化合物。迄今已从中鉴定了33个单体成分，见表 1。

2 药理活性

环烯醚萜是白花蛇舌草发挥药理作用的主要活性成分，具有抗炎、抗肾纤维化、保肝、抗高血压等作用。

2.1 抗炎作用

He等^[13]对白花蛇舌草中的环烯醚萜类成分进行抗炎活性研究，发现车叶草苷酸（5）和车叶草苷（29）均能显著下调脂多糖（LPS）诱导的RAW 264.7细胞中一氧化氮、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）、TNF-α和IL-6 mRNA的高表达。化合物5和29均可抑制核因子抑制剂蛋白-κB-α（IκB-α）细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun-N-端激酶（JNK）的磷酸化。此外，车叶草苷还可抑制p38-丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）的磷酸化。提示化合物5和29的抗炎作用与调控抑制核因子-κB（NF-κB）和MAPK信号通路的相关蛋白有关。

研究表明，栀子苷（28）对LPS诱导的小鼠乳腺炎有治疗作用^[14]。该化合物能改善小鼠乳腺组织的病理损伤，抑制髓过氧化物酶的表达，可显著抑制LPS引起的TNF-α、IL-6、IL-1β水平的升高，且呈剂量依赖性。

Fu等^[15]探讨了京尼平苷（2）对LPS体外刺激原代小鼠巨噬细胞HEK293及LPS诱导的体内肺损伤模型炎症的保护作用。结果表明，化合物2在体内、外均能明显抑制TNF-α、IL-6、IL-1β的产生，并阻断LPS诱导的HEK293细胞中IκB-α、p65、p38、ERK和JNK蛋白的磷酸化以及TOLL样受体4（TLR4）的表达。此外，化合物2也可抑制LPS诱导mTLR4和MD-2共转染的HEK293细胞中IL-8的高表达，并证实其通过抑制LPS诱导的TLR-4的高表达发挥抗炎作用。体内研究还发现，京尼平苷能减轻小鼠肺组织病理学改变，对急性肺损伤有良好的抑制作用，是治疗急性肺损伤的理想药物。

2.2 抗肾纤维化作用

Lu等^[16]将36只SD大鼠随机分为6组：假手术组，单侧输尿管梗阻（UUO）模型组，车叶草苷酸（5）低、中、高剂量组（10、20、40 mg/kg）和阳性药卡托普利组（20 mg/kg），连续14 d每日通过腹腔注射给药。结果表明，车叶草苷酸可通过降低尿液中尿素氮（BUN）、尿酸（UA）和尿蛋白（Upro）的水平来改善肾功能，在10、20和40 mg/kg浓度下以剂量依赖性方式降低肾脏组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA及蛋白水平；同时，下调单核细胞趋化蛋白-1和干扰素-γ的mRNA水平。此外，在20和40 mg/kg剂量下，车叶草苷酸可减少肾脏中α-SMA、胶原蛋白Ⅲ和纤连蛋白的表达，下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、smad2、smad3和smad4蛋白的表达。上述研究结果提示化合物5对UUO诱导的大鼠肾间质纤维化具有保护作用，可能是通过抑制NF-κB的激活和TGF-β1/smad2/smad3信号通路来实现。

2.3 对肝脏保护作用

Han等^[17]采用乙醇诱导的体外酒精性肝损伤BRL-3A细胞模型测定各组大鼠血清的细胞活力和谷丙转氨酶（GPT）释放量，评价不同血清样品的保肝作用。结果表明，京尼平苷酸（1）、京尼平苷（2）、去乙酰车叶草苷酸甲酯（7）和栀子苷（28）均对酒精性肝损伤具有保护作用。

连续7 d对α-naphthy -lisothiocyanate（ANIT）致肝损伤伴急性肝内胆汁淤积大鼠灌胃给药京尼平苷酸（1），测定血清和胆汁生化指标、胆汁流量和肝脏组织病理学，进而评价化合物1对ANIT诱导肝损伤的保护作用。结果表明，京尼平苷酸可降低血液中谷草转氨酶、GPT、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素、结合胆红素和总胆汁酸的含量，并可通过上调法尼酯X受体蛋白和基因的表达，从而上调胆盐出口泵和多药耐药相关蛋白及基因的表达，并可通过增加胆汁外流来减轻由于ANIT引起的急性肝内胆汁淤积性肝损伤^[18]。

Liang等^[19]探讨了栀子苷（28）对游离脂肪酸诱导的HepG2细胞脂肪变性的作用机制，发现栀子苷通过抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子的生成，抑制NF-κB的活性，发挥对HepG2细胞脂肪变性的保护作用，提示栀子苷可能成为治疗非酒精性脂肪肝的潜在药物。

2.4 对肾脏保护作用

Liu等^[20]采用慢性高尿酸血症模型研究京尼平苷（2）对肾脏的保护作用。结果表明，2可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性和增加尿酸排泄率来降低血清尿酸水平，对高尿酸血症引起的肾脏损害具有保护作用。进一步的研究表明京尼平苷可通过减少促炎细胞因子IL-1β、PG-E2、TNF-α的产生和抑制TGF-β1的表达来改善肾病症状。

2.5 抗高血压作用

Nakamura等^[21]对雄性自发性高血压大鼠给予京尼平苷酸（1）6 h后，大鼠血压明显降低，血浆心房利钠肽（ANP）水平升高。心房心肌细胞胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体被激活，而血浆GLP-1水平无明显改变，表明该化合物可通过增强心肌细胞ANP的分泌发挥降压作用。

2.6 抗动脉粥样硬化作用

Gao等^[22]使用兔模型探究了京尼平苷酸（1）抗动脉粥样硬化作用及相关机制，发现其在80、160和240 mg/kg剂量下均可明显改善动脉粥样硬化模型兔的硬化斑块面积、内膜中膜厚度比和内膜泡沫细胞数量的情况。HE染色结果显示，该化合物具有减轻内皮细胞脱落和改善人脐动脉平滑肌细胞形态障碍的作用；可显著降低或缓解脐动脉内膜增厚程度，内皮下间隙以及泡沫细胞的积累数量，保持膜结构的基本完整性和平滑肌细胞的一致性，提示化合物1对血管组织有一定程度的保护作用；同时，可通过抑制泡沫细胞的形成和平滑肌细胞的增殖，保护内皮细胞，在预防和逆转早期动脉粥样硬化状态下的血管损伤方面发挥重要作用。

2.7 抗微血管形成作用

Camero等^[23]以鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）为体内模型研究了环烯醚萜类成分抗新血管形成的作用。结果表明，京尼平苷酸（1）、车叶草苷（29）和去乙酰车叶草苷（30）能减少CAM微血管的形成，抑制率分别为59%、67%和43%，且均以剂量依赖性的方式抑制CAM微血管的生成。

2.8 神经保护作用

Kim等^[24]采用L-谷氨酸诱导原代大鼠皮层细胞损伤后，给予（E）-6-O-p-香豆酰鸡屎藤苷甲酯（14）、（E）-6-O-p-甲氧基桂皮酰鸡矢藤次苷甲酯（15）、（Z）-6-O-p-香豆酰鸡屎藤苷甲酯（17）、（Z）-6-O-p-甲氧肉桂酰鸡屎藤苷甲酯（18）等干预，发现它们均具有显著的神经保护作用。构效关系研究表明，环烯醚萜取代酰基中芳香环上的甲氧基和酰基中的反式双键为活性官能团。

Yu等^[25]探究了栀子苷（28）对大鼠坐骨神经慢性收缩损伤（CCI）的保护作用。发现栀子苷可以通过升高机械缩足反射阈值和降低热缩足反射潜伏期改善CCI大鼠的坐骨神经痛，并可下调CCI大鼠iNOS、TNF-α、IL-1β水平，降低P2X purinoceptor 3 and 7、p-ERK/ERK以及p-p38/p38蛋白的表达，进而减轻CCI引起的神经性疼痛。

Zhao等^[26]证明京尼平苷（2）可通过恢复ATP生成，提高线粒体膜电位、细胞色素C氧化酶、胱天蛋白酶的活性，减少活性氧的产生，并且通过抑制细胞色素的裂解和细胞凋亡来减轻Aβ诱导的神经元损伤。

2.9 胰岛素抵抗作用

周洁等^[27]发现栀子苷（28）可通过下调NF-κB的mRNA表达，上调胰岛素受体mRNA的表达来改善HepG2细胞胰岛素抵抗。

2.10 降血糖作用

研究发现京尼平苷（2）在200、400 mg/kg浓度下以剂量依赖性性显著降低高脂饮食诱导糖尿病小鼠的血糖、胰岛素和三酰甘油水平，可通过降低糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸酯酶的mRNA和蛋白表达以及酶活性发挥降糖作用^[28]。

2.11 抗抑郁作用

采用小鼠强迫游泳试验和悬尾试验研究京尼平苷（2）的抗抑郁作用^[29]，发现剂量为10 mg/kg的京尼平苷可增强去郁敏和氟西汀的抗抑郁作用，其作用机制可能为通过增加血清素和5-羟基吲哚乙酸在大脑皮层纹状体的水平，以及血清素在海马体中的水平而发挥抗抑郁作用。

2.12 降脂作用

石磊等^[30]用800 mg/kg的京尼平苷（2）给药L-谷氨酸钠肥胖小鼠3周后，肥胖小鼠的血脂明显减低，血糖无变化。表明京尼平苷具有降低血脂的作用。

2.13 抗氧化作用

京尼平苷（2）通过提高H₂O₂处理过的黑素细胞p-Akt的水平，调节PI3K-Akt通路中下游蛋白Bcl-2、Bax、cleave caspases 3和9的表达，来保护黑素细胞免受H₂O₂诱导的氧化损伤^[31]。

2.14 提高短期记忆力作用

丁博等^[10]以10-O-苯甲酰-1-O-（6-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基）-β-D-吡喃葡萄糖基京尼平酸（3）、车叶草苷酸（5）、去乙酰车叶草苷酸甲酯（7）、鸡屎藤苷甲酯（13）、（E）-6-O-阿魏酰鸡屎藤苷甲酯（16）、（Z）-6-O-p-香豆酰鸡屎藤苷甲酯（17）对Aβ 42转基因AD果蝇短期记忆能力进行评估，发现它们均能提高AD转基因果蝇的短期记忆力，其中，（E）-6-O-阿魏酰鸡屎藤苷甲酯的活性最强，表明环烯醚萜类化合物可能对阿尔兹海默症有潜在的拮抗作用。

3 结语

通过对近年来白花蛇舌草中环烯醚萜类成分的药理活性及其稳定性研究的归纳总结，我们发现环烯醚萜具有丰富的药理活性，但药理活性研究主要集中于京尼平苷酸（1）、京尼平苷（2）、车叶草苷酸（5）和栀子苷（28）等几个成分，其他成分的活性报道尚不多见。此外，对影响环烯醚萜类成分稳定性因素的pH、温度、保存容器材料等进行综述，将为含有该味中药制剂的生产、开发和保存提供借鉴。然而，关于环烯醚萜稳定性的相关实验研究较少。综上所述，期待对白花蛇舌草中的环烯醚萜类成分进行更为深入的研究，为该植物的进一步开发利用奠定基础。