失眠是临床常见的睡眠障碍之一，有原发性失眠和继发性失眠之分，继发性失眠常合并其他精神疾患或心脑血管病等多种疾病，并且相互影响。失眠患者常会引发或者伴发焦虑及抑郁心境，影响患者的生活质量、损害患者的社会功能；失眠患者常出现注意力不集中、白天嗜睡，这也增加了如交通事故等意外事件的发生而消耗大量社会医疗资源^[1]。2002年中国参与的全球失眠流行病学横断面调查显示中国有45.4%的人在过去1个月中曾经历过不同程度失眠^[2]，并且近半数的严重失眠可持续10年及以上。失眠具有不同人群特征，儿童或青少年时期约有15%人群持续失眠，中年男性和女性分别为28.2%和42.7%^[3]。而目前中医药治疗失眠症引起了广泛学者的注意。主要因为中医药不仅可避免诸多不良反应，且有效改善症状，改善生活质量，具有明显的特色和优势。中医认为失眠病位位于心、脾、肝、肾，病机除七情过极外还与肝火、痰热、心肾阴虚、心脾两虚有关^[4]。本研究旨在观察天麻醒脑胶囊治疗失眠（肝肾不足、肝风上扰证）的有效性和安全性。依据《赫尔辛基宣言》和中国有关临床试验研究规范、法规相关规定，在临床研究开始之前，试验方案获得临床研究负责单位北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准（审查批件号ECPJ-BDY-2012-48），结果如下：

1 试验目的

评价天麻醒脑胶囊治疗失眠属肝肾不足，肝风上扰证的有效性及安全性。

2 试验设计 2.1 一般资料

本研究采用随机、双盲、平行对照、多中心的临床研究方法，收集2012年12月—2014年3月北京中医药大学东直门医院等9家医院144例失眠（肝肾不足、肝风上扰证）患者，按照3∶1的比例随机分为试验组和对照组，试验组108例，对照组36例。本研究获得所有入组患者知情同意，并签订知情同意书。

2.2 诊断标准 2.2.1 原发性失眠诊断标准

根据《美国精神病学会精神疾病诊断与统计手册》（DSM-Ⅳ-TR）确定原发性失眠的诊断标准：1）突出的主诉是入睡或维持睡眠困难或睡眠后精力未恢复，持续至少1个月。2）睡眠问题（或伴随的日间疲倦）导致具有临床意义的苦恼或社交、职业及其他重要功能的损伤。3）睡眠问题不仅发生于发作性睡病、与呼吸有关的睡眠障碍等的病程中。4）睡眠问题不仅发生于其他精神障碍（如严重的抑郁障碍、双相情感障碍、广泛性焦虑障碍、谵妄）的病程中。5）睡眠问题不是由于药物或躯体状态的直接生理效应所致。

2.2.2 中医辨证标准

参照《中医内科学·新世纪第二版》不寐的辨证要点及《中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94），拟定临床很可能肝肾不足、肝风上扰证诊断标准。

2.3 纳入标准

1）符合（DSM-IV-TR）原发性失眠的诊断标准。2）失眠病程大于1个月。3）符合中医肝肾不足，肝风上扰证辨证标准。4）匹兹堡睡眠质量指数总分（PSQI）≥7分。5）汉密尔顿抑郁量表 17项（HAMD）评分 < 7分。6）汉密尔顿焦虑量表 14项（HAMA）评分 < 14分。7）年龄在18-75周岁之间。8）自愿参加，知情同意。

2.4 排除标准

1）全身性疾病以及外界环境干扰因素引起的继发性失眠。2）合并有严重原发性疾病者（如：心脑血管、肺、肝、肾、内分泌和造血系统等）。3）患有严重精神障碍疾病。4）睡眠呼吸暂停综合症者。5）职业驾驶员、高空作业者。6）对本药已知成份过敏者。7）妊娠者、哺乳期妇女、计划怀孕者。8）酗酒和/或使用精神活性药物者、药物滥用者和依赖者。9）精神疾病家族史者。10）近1月内参加其他临床试验者。

2.5 盲法与随机化

本试验采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的临床试验方法。药物编盲严格按照统计单位给出的随机编盲表执行。受试者药物编码借助SAS9.2统计软件产生144例受试者的随机编码表，药物分装统一包装，整个实验过程中药物编号保持不变。受试者、研究者盲态参与试验直至完成所有数据分析直至研究结束揭盲。

2.6 治疗方法

试验组：天麻醒脑胶囊（规格：0.4 g/粒；厂家：云南永孜堂制药有限公司；批号：20121013；有效期：2014年9月；国药准字：Z20027062）口服，2粒/次，3次/d；为保证试验组服药数量与对照组一致，每次加服4片复方钩藤片模拟剂（规格：0.32 g/片；厂家：云南永孜堂制药有限公司；批号：20121001；有效期：2014年9月）口服，4片/次，3次/d。

对照组：复方钩藤片（规格：0.32 g/片；厂家：江西南昌制药有限公司；批号：20120501；有效期：2014年4月；国药准字：Z20025373）口服，4片/次，3次/d；为保证两组服药数量一致，每次加服天麻醒脑胶囊模拟剂（规格：0.4 g/粒；厂家：云南永孜堂制药有限公司；批号：20121001；有效期：2014年9月）口服，2粒/次，3次/d。

两组疗程均为8周。

整个试验期间，患者不能使用可能导致失眠的药物及治疗失眠的其它药物，同时忌食烟、酒、茶及咖啡。

2.7 观察指标

1）主要疗效指标：①中医证候评分；②匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）。2）次要疗效指标：①失眠严重指数；②睡眠日记疗效。3）安全性指标：①生命体征；②体格检查；③实验室检查。

2.8 评价标准

1）中医证候评分标准：①痊愈：证候积分减少≥95%；②显效：证候积分减少≥70%；③进步：证候积分减少≥30%；④无效：证候积分减少不足30%。计算公式（尼莫地平法）=[（治疗前积分—治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。2）匹兹堡睡眠质量指数：采用相应的统计方法对治疗前后两组PSQI总分及各因子的评分进行分析。3）失眠严重指数：采用相应的统计方法比较两组治疗前后总分的变化。4）睡眠日记疗效（睡眠持续时间、入睡所需时间、觉醒次数）：采用相应的统计方法比较两组患者每周睡眠情况在治疗前后的变化。5）安全性评测：观察两组患者治疗前与治疗后的生命征（体温、呼吸、脉搏、血压），三大常规，心、肝、肾、凝血功能及不良事件发生率进行安全性评价。

2.9 统计学方法

采用SAS 9.3处理数据，主要疗效指标中医证候疗效，采用CMH卡方检验分析其疗效分布、治疗前、治疗后及前后变化的总分分布，采用χ²检验/Fisher确切概率检验比较各单项症状消失率，采用秩和检验分析中医证候疗效量表总分治疗前、治疗后及前后变化情况；匹兹堡睡眠质量指数疗效，采用协方差分析对匹兹堡睡眠质量指数进行分析，采用CMH卡方检验对匹兹堡睡眠质量指数各因子进行疗效分布。

次要疗效指标为失眠严重指数、睡眠日记评分（入睡所需时间、睡眠持续时间及觉醒次数）。采用秩和检验分析失眠严重指数治疗后及前后变化情况；采用成组t检验对不同时点入睡所需时间、睡眠持续时间及觉醒次数变化进行比较。

安全性分析：安全性评价指标全部采用安全性人群进行评价。采用χ²检验/Fisher确切概率检验比较两组不良事件发生率；分析客观实验室检查结果在试验前与试验后正常/异常的变化情况，并且在发生异常改变时分析其与试验药物的关系。

3 结果 3.1 进入各数据集情况

本试验中，有8例受试者违背试验方案，其中试验组6例，对照组2例。最终进入全分析集（FAS）136例（试验组102例、对照组34例）占入组病例的94.44%。安全性分析集（SS）144例（试验组108例、对照组34例），占入组病例的100.00%。

在基线人口统计学和疗效指标上两组没有显著差异，具有可比性，见表 2。

3.2 中医证候疗效

用药8周后，试验组临床控制25人，临床控制率24.51%；显效39人，显效率38.24%；有效30人，有效率29.41%；无效8人，无效率7.84%。对照组临床控制6人，临床控制率17.65%；显效6人，显效率17.65%；有效14人，有效率41.18%；无效8人，无效率23.53%。两组比较采用单向有序CMH-χ²检验，差异有统计学意义（P=0.0085）。试验组总有效率及显效率分别高出对照组15.69%、27.49%，且差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 3。结果提示天麻醒脑胶囊在改善失眠症状及体征方面较复方钩藤片有优势。

3.3 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）

用药8周后，试验组、对照组PSQI均下降，试验组较对照组多下降2.65，两组比较差异有统计学意义（P < 0.000 1），见表 4。

提示天麻醒脑胶囊与复方钩藤片均可以改善患者匹兹堡睡眠质量指数，从睡眠质量、睡眠持续性、潜伏期、对白天功能影响等多方面改善患者失眠状态，且天麻醒脑胶囊好于复方钩藤片改善效果。

3.4 失眠严重指数

治疗8周后试验组失眠严重指数均有所下降，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表 5。两种药物均可改善失眠严重指数，且疗效相当。

3.5 睡眠日记（入睡所需时间、睡眠持续时间、觉醒次数） 3.5.1 入睡所需时间

两组入睡所需时间在用药第4周后均有所减少，但组间比较差异无统计学意义。在第8周时试验组睡眠所需时间减少18.8 min，对照组减少14.87 min，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表 6。

表明随着用药时间增加，两组入睡所需时间均不断下降，疗效与用药时间之间存在一定正相关性。且在用药8周时，天麻醒脑胶囊较复方钩藤片下降更多，入睡所需时间更短。

3.5.2 睡眠持续时间

睡眠持续时间在用药4周后试验组增加0.68 h，对照组增加0.16 h。用药8周后试验组增加1.57 h，对照组增加0.66 h。在第4周、第8周时组间比较差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 7。

表明两药疗效会随着用药时间的增加而更加明显。且天麻醒脑胶囊在第4周、第8周睡眠持续时间较复方钩藤片均有疗效优势，提示天麻醒脑胶囊起效时间或许早于复方钩藤片。

3.5.3 觉醒次数

在用药4周及8周后，两组觉醒次数均下降，且两者对减少睡眠觉醒次数方面疗效相当，组间比较差异无统计学意义，见表 8。

3.6 安全性结果

本次临床实验共4例不良事件（胆红素升高、尿白细胞异常升高、肌酐异常升高、上呼吸道感染各1例），3例（胆红素升高、尿白细胞异常升高、肌酐异常升高）不良反应。其中试验组2例，占试验组的1.85%，对照组1例，占对照组的2.78%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表 9。

4 讨论

当前，对于失眠的病理机制假说主要有过度觉醒假说和3P假说，治疗方法主要包括心理治疗（包括睡眠卫生、认知治疗、睡眠限制等）、药物治疗（如苯二氮卓受体激动剂）、物理治疗（光照、重复经颅磁刺激）、中医治疗（针灸、电针等）。而化学药物治疗失眠症虽有起效快、疗效明显等特点，但由于其耐药性、依赖性、“宿醉效应”、精神运动损害、认知损害以及撤药反应等众多不良反应^[5-6]影响其临床应用。由于中医整体辨证论治的观念，改善失眠症状效果较好。研究表明，舒眠胶囊、坤泰胶囊、乌灵胶囊、枣仁安神胶囊、参松养心胶囊等对改善失眠有不同作用特点，如对更年期女性、失眠伴焦虑/抑郁、失眠伴稳定型心绞痛等均有不同疗效^[7-10]。而对于中医药对失眠作用的机制研究较少，主要以症状改善为主。

天麻醒脑胶囊是由云南省香格里拉市藏医祁继光先生经验方化裁而来（藏名“六味脑呆痴丸”），藏药吸收了大量中医药精华内容，同时也充实和发展了中医药^[11]。方中天麻为君药，可平肝息风止痉；地龙为臣药，可助君药天麻清热平肝、熄风止痉。石菖蒲化痰开窍，化湿行气。远志祛痰、安神、益智，用于失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚等症。熟地补血滋润，益精填髓。肉苁蓉补肾阳，益精血，润肠通便，四味共为佐使药。诸药合用，共达滋补肝肾，平肝息风，化痰安神之功效。

该方药在临床研究中多见于痴呆^[12-14]、眩晕^[15-17]及头痛^[18-19]的报道。在痴呆模型中，天麻醒脑胶囊减少痴呆或与降低AChE活性、MDA和脂褐质含量相关^[14]；改善眩晕与改善微循环，增加脑血流量有关；预防头痛机制与防止血管平滑肌细胞钙离子超载，解除血管痉挛，抑制血小板内钙离子浓度的升高，使血小板聚集性及活性降低、5-羟色胺释放减少等作用有关^[20]。对于失眠模型的研究，有学者运用光电管法评价该药对小鼠自主活动的影响及对中枢兴奋药和抑制药的协同与拮抗作用，发现它具有明显的镇静、催眠作用，并且还具有较强的镇痛及抗缺氧作用^[21]。在藏族民间将天麻醒脑胶囊方用于治疗失眠已有近40年的历史，但临床研究及报道却罕见。本临床试验表明：天麻醒脑胶囊治疗失眠（肝肾不足，肝风上扰证）疗效优于对照药复方钩藤片。在用药4周时，天麻醒脑胶囊组入睡所需时间、睡眠持续时间、觉醒次数已经开始起效，在用药8周时天麻醒脑胶囊组总有效率及显效率分别为92.16%、62.75%，PSQI降低7.53±3.22，睡眠所需时间减少至20.3min，减少48%，睡眠持续时间增加至6.7h，增加31%，觉醒次数减少至1.96次，减少39%。表明天麻醒脑胶囊对失眠症状改善效果明显，为天麻醒脑胶囊治疗失眠的后续研究奠定了基础。

5 结论

天麻醒脑胶囊治疗失眠（肝肾不足、肝风上扰证）疗效优于复方钩藤片，可改善患者中医证候，缩短患者睡眠潜伏期，提高患者睡眠持续性，减少睡眠觉醒次数，提高患者睡眠指数，改善患者睡眠质量。在安全性方面，临床使用安全，无严重不良事件发生。因此，在治疗失眠（肝肾不足，肝风上扰证）的临床治疗中，天麻醒脑胶囊具有较好临床应用前景。