他克莫司（FK506）作为肾移植术后治疗的一线免疫抑制剂，是目前抗排斥方案中效果最强的免疫抑制药物，故临床上维持正常的他克莫司血药浓度至关重要。但对于部分患者，药物吸收差常常造成服用大剂量他克莫司仍难以维持正常的血药浓度，结果是患者术后免疫抑制药物浓度低，用药费用偏高，严重者可引发移植肾的排斥反应。五酯胶囊是由从南五味子中提取的一种脂溶性、活性部位制成的中成药，具有降酶、保肝的作用。研究表明，联用五酯胶囊可明显提高肾移植患者体内他克莫司的血药浓度，从而可减少他克莫司的用药剂量，减轻患者的经济负担，同时还可缓解长期服用他克莫司所导致的肝损伤^[1-2]。本院通过他克莫司胶囊联合五酯胶囊应用，稳定提高他克莫司血药浓度同时减少了他克莫司的服药剂量，取得了较好的临床疗效。

1 资料和方法 1.1 研究对象

选取2016年1月—2020年6月在郑州人民医院器官移植科行肾移植手术的慢性肾衰竭患者60例，原发病方面：慢性肾炎28例（46.7%），高血压肾损伤9例（15%），糖尿病肾病15例（25%），多囊肾3例（5%），另外5例（8.3%）病因不详。患者随机分为两组：试验组（五酯胶囊组）受试者30名，男性18例，女性12例，年龄18~56岁，平均体质量（50.3±10.7）kg，肾移植术后时间为（4.36±2.86）月；对照组受试者30名，男性17例，女性13例，年龄20~57岁，平均体质量为（53.40±11.74）kg，肾移植术后时间（4.42±2.49）月。两组患者在年龄、体质量和术后时间上没有统计学差异（P>0.05）。

纳入标准：1）年龄大于等于18岁，小于55岁；2）肾移植术后应用吗替麦考酚酯胶囊+他克莫司胶囊+泼尼松片预防排斥反应；3）服用稳定剂量的他克莫司胶囊+五酯胶囊或单用他克莫司胶囊的时间超过4周。

排除标准：1）术后移植肾功能未恢复正常的患者；2）患者处于妊娠或哺乳期；3）联合使用唑类抗真菌药、大环内酯类抗菌药等可能影响他克莫司血药浓度的药物者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 免疫抑制剂应用方案

肾移植受者术前均口服吗替麦考酚酯胶囊（规格：0.25 g，国药准字：H20031240，生产厂家：上海罗氏制药有限公司）2.0 g和他克莫司胶囊（规格：1 mg，国药准字：J20150101，生产厂家：Astellas Ireland Co）3 mg，术中静脉应用甲泼尼龙注射液（规格：500 mg，国药准字：H20170197，生产厂家：Pfizer Manufacturing Belgium NV）1 000 mg，术后前3 d分别给予甲泼尼龙500 mg、500 mg和250 mg/d静脉滴注。头孢哌酮舒巴坦（舒普深，规格：1.5 g，国药准字：H20020597，生产厂家：辉瑞制药有限公司）6.0 g/d术后一周预防感染。术后第1天给予吗替麦考酚酯胶囊+他克莫司胶囊+泼尼松片三联免疫抑制剂预防排斥反应。吗替麦考酚酯胶囊1.5 g/d，分2次口服，术后2个月减至1.0 g/d；他克莫司胶囊初始剂量为0.1 mg/（kg·d），早晚分2次口服；泼尼松片为0.5 mg/（kg·d），1个月内减至10 mg/d长期维持剂量。监测他克莫司血药谷浓度，并根据浓度调整剂量，他克莫司血药浓度范围：术后3个月内维持在8~12 ng/mL，3个月以上维持在5~8 ng/mL。

1.3 干预措施

这项研究中的所有患者都是汉族，从而避免CYP3A5多态性可能导致他克莫司的血药浓度差异，研究对象被随机分为两组：对照组和实验组，前者常规三联免疫抑制剂方案抗排斥治疗，后者在三联免疫抑制剂他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯胶囊治疗+强的松片的基础上，联合应用五酯胶囊（四川禾正制药有限公司），每个胶囊含有11.25 mg去氧五味子素，化学结构式C₂₄H₃₂O₆），五酯胶囊同时和他克莫司胶囊同时服用，剂量为1粒/次，每日2次。根据他克莫司浓度调整剂量，使其稳定在治疗窗口，两组其它治疗方法没有差异。

1.4 药物剂量的调整方案

治疗过程中，加用五酯胶囊后他克莫司血药浓度升高（升至12 ng/mL以上），则他克莫司给予逐渐减量，并及时检测调整他克莫司血浓度在相应时期的治疗窗范围内，每高出标准值1 ng/mL减0.5 mg他克莫司，而五酯胶囊用量始终不变。

1.5 各种指标的检测

快速血药浓度分析仪IMX（美国雅培公司）是用于检测他克莫司浓度（单克隆抗体工具包）。日立7170自动生化分析仪是用来检测血清ALT、AST、总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、血清总蛋白（TP）、白蛋白（A），球蛋白（G）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）和血糖（GLU）。

1.6 统计分析

采用SPSS 20. 0统计软件处理数据，数据均采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料以例数或率表示，组间差异比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 他克莫司血药浓度CO的变化

试验组在加用五酯胶囊前的他克莫司血药浓度与对照组显示没有统计显著性差异(P>0.05), 经过服用五酯胶囊4周, 在维持他克莫司正常治疗窗的血药浓度情况下, 他克莫司血药浓度的差异在两组患者没有显示统计学意义(P>0.05), 但是试验组中他克莫司服药剂量较前明显减少(P < 0.05), 对照组他克莫司服药剂量较强明显增多(P < 0.05), 4周后试验组他克莫司服药剂量较对照组显著减少, 具有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。

2.2 肝肾功能的变化

实验组在加用五酯胶囊药物治疗前后患者没有明显的肝肾的变化（P>0.05），基本上保持原来的水平。与对照组相比，血清中ALT和Cr值未表现出显著差异（P>0.05），见表 1。

2.3 其他不良反应

在观察过程中，五酯胶囊用于肾移植受者，没有记录显示与药物相关不良反应导致暂停治疗。他克莫司血药浓度维持在治疗窗的范围，没有出现肝损伤及药物相关神经毒性或高血糖等，见表 1。

3 讨论

他克莫司是大环内脂类抗菌素，作为钙调神经蛋白抑制剂，主要经肝脏的细胞色素P450酶系（CYP3A）和P-糖蛋白代谢，细胞色素P450主要存在于肝脏，少数分布于肾和小肠等部位，许多药物和食品对其有相互作用和影响。器官移植患者需终身使用免疫抑制剂抗排斥治疗，他克莫司药物治疗窗狭窄，易发生因稳态血药浓度过低而导致的抗排斥作用不足，或过高导致的药物毒性^[3]。五酯胶囊是一种肝细胞损伤拮抗剂，是由木兰科植物华中五味子的果实经醇提获得的脂溶性活性部位，临床上多用于治疗肝脏损伤，可以明显改善细胞代谢，增强肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力。五酯胶囊系五味子甲素，属五味子素衍生物，有药学研究发现五味子素衍生物可对CYP-450有抑制相作用，五酯胶囊可抑制这些酶系的活性，使他克莫司药物在人体代谢减慢、蓄积，进而血药浓度升高。本研究中，五酯胶囊组受者用药后1周他克莫司血浓度明显升高，五酯胶囊对免疫抑制效能的增强主要通过提升他克莫司血药浓度。五酯胶囊使用后，在肝、肾功能未受损伤的情况下分次减量，检测他克莫司血药浓度平稳下降，在用药调控范围内，结果表明该方法安全可靠。

本研究中五酯胶囊组在应用1个月后每例受者他克莫司用量平均为3~4 mg，使用药费用大幅下降（减少近50%），社会及经济效益显著。临床资料显示由于受者他克莫司用量早期大幅减少，相应临床不良反应如：药物性糖尿病、高血脂、肝肾损害及神经毒性等发生率明显下降。有研究显示五酯胶囊组由于迅速提升他克莫司的血药浓度，使服用他克莫司胶囊早期低血药浓度发生率下降，近而避免因低血药浓度引发的急性排异反应的发生。

总之，肾移植术后他克莫司胶囊联合五酯胶囊可以维持他克莫司合适的血药浓度，减少了药物用量，也可避免由于血药浓度过低导致的移植肾排斥反应，进而保护移植肾功能。肝功能改善和肾移植受者他克莫司剂量进一步减少，在确保药品安全同时，减轻病人的经济负担。肾移植术后抗排斥治疗方面他克莫司联合五酯胶囊是安全有效的，产生了较好的社会和经济效益，值得推广。