单纯性肥胖(simple obesity)主要指因机体内热量的摄入大于消耗, 造成脂肪在体内积聚过多, 导致体重超常^[1], 同时无任何器质性疾病的病症^[2]。至今仍未能确定其病因、遗传方式和分子机制^[3]。长期持续的肥胖状态使机体更易发生颈椎病、胆石症等非代谢性疾病和糖尿病、心脑血管疾病等代谢性疾病^[4]。目前西医临床干预单纯性肥胖的手段较单一, 西布曲明、奥利司他等减重药物由于其作用机制的特性也会造成胃肠、心血管和精神系统的不良反应^[5], 而代谢手术一般适用于严重肥胖且其他治疗无效者。中医早在《灵枢·卫气失常篇》就有提出"人有肥, 有膏, 有肉"的肥胖分型, 中医在临床干预单纯性肥胖中具有多方法、高疗效、复发率较低的优势^[6]。而目前医家在临床使用的方药种类较多, 尚缺少较为明确的用药规律。本研究旨在收集中医药治疗单纯性肥胖的临床研究数据, 通过聚类分析和关联分析等手段, 探索临床常用的中药药物以及组方规律, 以期为中医药治疗单纯性肥胖提供帮助。

1 资料与方法 1.1 文献来源

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库, 检索时间自建库至2019年12月。检索词为"单纯性肥胖""超重""中医""中药", 根据不同数据库的特征进行组合检索。

1.2 文献纳入标准

1) 临床诊断为单纯性肥胖病[参考全国第五届肥胖病研究学术会议(1997)单纯性肥胖病的诊断]^[1]。2)文献为临床治疗研究。3)治疗方式以中药或中成药内服为主, 且药方组成完整。4)经数据分析证明治疗有效。5)能检索到全文。

1.3 文献排除标准

1) 动物实验文献报道。2)综述类文献。3)文献药物组成不完整。4)重复发表的文献。5)继发性肥胖症(如甲状腺功能减退症、皮质醇增多症、性腺功能减退症等)。6)单纯验案报道的文献。

1.4 文献筛选和整理

将检索得到的文献导入Note Express软件, 按照制定的纳入排除标准, 通过阅读文章

题目和摘要进行初次筛选, 对符合标准的文献进行全文下载, 并通过阅读文献全文进行进一步筛选。

1.5 提取方剂与建立数据库

通过Excel2010软件建立单纯性肥胖的中药方剂的用药数据库, 对纳入文献的方剂资料进行提取, 包括方剂名称, 药物组成, 各药物剂量, 药物类别以及性味归经。以普通高等教育"十三五"规划教材《中药学》^[7]和2015年版《中国药典》^[8]为标准对中药名称进行规范统一, 如炙甘草、生甘草规范为甘草, 酒大黄、生大黄规范为大黄, 姜半夏、法半夏规范为半夏。中药字段采取二值量化处理, 方剂中包括此药物记为"1", 不包括记为"0"。

1.6 统计方法

使用Excel 2010软件对中药的四性、五味、归经、种类等进行频次、频率统计, 使用SPSS Statistics 25.0软件对药物进行聚类分析; 使用SPSS Modeler 18.0软件对用药进行关联规则分析(Apriori算法)。关联规则是无监督的机器学习方法, 用于知识发现, 对关联中药挖掘十分适用。规则置信度是对关联规则准确度的测量, 描述规则X→Y中包含项目X的事务中同时包含项目Y的概率, 反映X出现的条件下Y出现的可能性。规则支持度能够测度关联规则的普遍性, 描述规则X→Y中项目X和项目Y同时出现的概率, 反映规则一般性。

2 结果

共计纳入文献88篇, 收集方剂103首, 涉及药物146味, 总计用药频次1 008次。

2.1 中药频次统计

在治疗单纯性肥胖的146味药物中, 使用频次≥10的药物共有26种, 使用频次位于前10位的依次为茯苓、白术、泽泻、山楂、甘草、大黄、陈皮、决明子、荷叶和半夏。其中茯苓、白术和泽泻3个药物使用较多, 半数以上处方都有使用, 具体见表 1。

2.2 中药种类分析

在治疗单纯性肥胖的药物种类中, 使用频次最高的为补虚药(231), 其中又以补气药(174)为主。用药频次位于前5位的依次为补虚药(231)、利水渗湿药(172)、清热药(92)、理气药(87)、消食药(73)。具体见表 2。

2.3 中药药性、药味统计 2.3.1 中药药性统计

治疗单纯性肥胖的146味药物中, 参照普通高等教育"十三五"规划教材《中药学》和2015年版《中国药典》药性总体可分为凉性、寒性、温性、热性和平性, 将药性为微温的药物归入温性药物统计, 药性为微寒、大寒的药物归入寒性药物统计, 药性为大热的药物归入热性药物统计。其中药性为温性者使用最多, 总计386次, 占38.3%, 其次为寒性, 总计342次, 占33.9%。具体见表 3。

2.3.2 中药药味统计

治疗单纯性肥胖的146味药物中, 参照普通高等教育"十三五"规划教材《中药学》和2015年版《中国药典》药味可分为酸、苦、甘、辛、淡、咸、涩, 将药味为微苦的药物归入苦味药统计, 药味为微甘的药物归入甘味药统计, 药味为微辛的药物归入辛味药统计。一味中药具有多种药味时, 将其药味分别纳入统计。药味为甘味者最多, 总计567次, 占56.3%, 其次为苦味, 总计485次, 占48.1%。具体见表 4。

2.4 中药归经统计

当一味中药具有多条归经时, 将其归经分别纳入统计。治疗单纯性肥胖的中药以入脾经和胃经为主, 频次分别为661(65.6%)和467(46.3%), 其次入肺经与肝经的也较多, 频次分别为429(42.3%)和397(39.4%)。具体见表 5。

2.5 中药聚类分析

聚类分析是指将物理或抽象对象的集合分组为由类似的对象组成的多个类的分析过程。能够发现数据的内部结构, 拥有全面性和客观性等特征。利用聚类分析对出现频次≥10的药物进行分析, 根据聚类图并结合临床实际, 形成3个聚类方。C1:陈皮、半夏、茯苓、甘草、桂枝、党参、山药、白术、黄芪; C2:薏苡仁、苍术、泽泻、莱菔子、枳实、厚朴、山楂、丹参、决明子、荷叶、何首乌; C3:柴胡、白芍、大黄、黄芩、川芎、枳壳。聚类分析树状图见图 1。

2.6 中药关联分析^[1] 2.6.1 中药药对关联

取最小支持度25%, 最小置信度70%, 得到常用药对关联规则8对, 按置信度高低排列, 具体见表 6。

2.6.2 中药角药关联

取最小支持度20%, 最小置信度70%, 得到常用角药关联规则10个, 按置信度高低排列, 具体见表 7。

2.6.3 中药药组关联

取最小支持度15%, 最小置信度75%, 得到常用4味药组5个, 按置信度高低排列, 具体见表 8。

3 讨论

单纯性肥胖作为一种多因素引起的慢性代谢性疾病, 早在1948年就已被世界卫生组织(WHO)列入疾病分类名单, 并认为是2型糖尿病、心血管疾病、高血压、中风和多种癌症的危险因素。由于其具体发病机制尚不明确, 基于代谢机制治疗单纯性肥胖的药物往往效果并不确切, 并存在多种不可忽视的不良反应^[9]。中医药治疗单纯性肥胖具有良好的临床效果, 已经有许多临床评价试验证实。其临床中医辨证也具有较为成熟的分型参考, 可分为脾虚湿阻型、胃热湿阻型、肝瘀气滞型、脾肾两虚型和阴虚内热型^[1], 其中脾虚湿阻型、胃热湿阻型和肝瘀气滞型目前较为常见。

经对103首方剂的组成药物分析, 使用频次最高的10味中药为茯苓、白术、泽泻、山楂、甘草、大黄、陈皮、决明子、荷叶、半夏, 其中茯苓、白术、泽泻半数以上处方都有使用; 使用频次位于前5位的药物种类为补虚药、利水渗湿药、清热药、理气药、消食药, 其中补虚药又以补气药为主; 药性以温性和寒性为主, 药味以甘、苦、辛味为主, 归经多入脾经、胃经和肝经。"肥人多痰湿"^[10]"肥人多气虚"^[11], 现代体质研究亦发现痰湿体质可能是肥胖发生的内在机制^[12], 决定了单纯性肥胖用药以利水渗湿药、补气药为主。李东垣《脾胃论》谓"脾胃俱旺, 则能食而肥"^[13], 表达的是另一种脾胃功能趋于亢进而导致的肥胖, 属于中医胃热实证范畴。脾主运化水谷精微, 脾胃功能失常, 痰湿由生, 故无论单纯性肥胖初始病机之虚实, 痰湿都为相伴而生的病理结果, 湿阻气滞, 湿郁化热, 继而耗气伤阴而形成一系列病证。甘能补益, 苦能燥湿泄热, 辛能发散, 围绕脾胃的病位证素和气虚、痰湿、湿热等病性证素, 形成了单纯性肥胖不同的治疗方药。

经过聚类分析得到的3个聚类方, C1:陈皮、半夏、茯苓、甘草、桂枝、党参、山药、白术、黄芪, 以六君子汤与二陈汤为基础, 再伍黄芪、山药、桂枝, 以补益为主, 兼顾化痰行气, 与《丹溪心法》中"宜行湿燥痰"^[14]之意相合, 适用于脾虚湿阻之单纯性肥胖; C2:薏苡仁、苍术、泽泻、莱菔子、枳实、厚朴、山楂、丹参、决明子、荷叶、何首乌, 全方以清为主, 组方中多种药物具有降糖、降血脂的功效, 其中泽泻、何首乌和山楂有化浊降脂之功, 苍术燥湿健脾, 莱菔子降气化痰, 枳实化痰散痞, 厚朴燥湿行气, 丹参活血祛瘀, 薏苡仁除痰解瘀, 适用于痰瘀互结型单纯性肥胖; C3:柴胡、白芍、大黄、黄芩、川芎、枳壳, 取柴胡疏肝散之柴胡、白芍和川芎配伍之意, 疏肝行气, 活血祛瘀, 兼合张仲景小柴胡汤之柴胡和黄芩配伍之意, 疏理少阳气郁兼以清利胆腑之热, 经腑同治, 枳壳通降胃气, 全方取田德禄教授所继承董建华教授的胃气通降学说, 并关注脾胃病中的肝气因素^[15]之意, 适用于肝瘀气滞, 郁而化热型单纯性肥胖。

通过关联分析得到高频关联药对以半夏和茯苓配伍关联度最高, 其次为陈皮和茯苓、甘草和茯苓、丹参和山楂、半夏和陈皮、白术和茯苓, 6个高频关联药对中有4对都出现了茯苓, 且5对都为六君子汤中的配伍, 体现单纯性肥胖的治疗以健脾化湿为主; 丹参和山楂相配, 起到化浊降脂消食之功。高频关联角药以半夏、陈皮和茯苓相配关联度最高, 其置信度为100%, 说明当半夏、陈皮出现时茯苓必定出现, 三者合用起到燥湿健脾之功, 其次为甘草、泽泻和茯苓相配, 甘草、白术和茯苓相配, 白术、泽泻和茯苓相配, 皆以健脾利湿为主, 其中白术、泽泻和茯苓配伍, 取张仲景五苓散之意, 具有减肥降脂之功, 目前在单纯性肥胖的临床实践中应用广泛。高频关联4味药组以陈皮、泽泻、茯苓和白术配伍关联度最高, 其次为山楂、泽泻、茯苓和白术, 荷叶、决明子、山楂和泽泻, 半夏、甘草、茯苓和陈皮, 其中陈皮、泽泻、茯苓和白术配伍适于脾虚湿盛为主要表现的单纯性肥胖; 山楂、泽泻、茯苓和白术适用于脾虚食积, 有血脂等代谢异常倾向的单纯性肥胖; 荷叶、决明子、山楂和泽泻适用于以痰湿壅盛伴有代谢异常倾向的单纯性肥胖; 半夏、甘草、茯苓和陈皮适用于素体痰湿为主的单纯性肥胖。

综上, 本研究通过对中医药治疗单纯性肥胖的用药进行聚类分析和关联分析等挖掘, 明确了单纯性肥胖的用药以补气、利湿、健脾为主, 兼以清热和理气, 并得出了一系列高频关联中药, 可以为临床治疗提供一定的辅助借鉴。但由于本研究最终纳入的方剂数量有限, 对单纯性肥胖的用药规律分析可能存在一定的偏差, 研究的结果仍有待在临床进一步验证。