胆结石又称胆石症, 是指胆道系统发生结石的疾病, 是慢性胆囊炎的主要病因。近年来由于生活水平提高, 中国胆囊结石发病率不断上升, 发病年龄多在50岁以后, 且女性高于男性^[1]。胆结石的治疗目前西医以手术为主, 但存在手术创伤、复发率高和术后并发症等问题。中医药治疗胆石症历史悠久, 疗效满意, 可避免手术损伤和预防术后结石复发, 在临床上被广为应用^{[2, 3]}。本文基于数据挖掘技术^[4], 采用中国中医科学院中医药信息研究所开发的古今医案云平台, 对治疗胆结石的中药专利复方用药配伍规律进行分析总结, 为指导胆结石的临床治疗和中药组方开发提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 资料来源

进入中国知网数据库中的专利数据库, 以"胆结石"或"胆石症"和"中药"或"中成药"或"方剂"为关键词检索治疗胆结石的中药专利复方。检索至2020年3月所有相关中药专利复方。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准: 以治疗胆结石为目的的中药专利复方。排除标准: 单味中药处方; 中药提取物处方; 中西药物联用的复方; 民族医药治疗胆结石的专利复方; 以不同剂型重复发表的专利复方; 药物组成中>1/2的药物为《中药学》未收录的复方。

1.3 数据规范及数据表建立

选取中医专利数据库专利主权项中的复方药物, 建立Excel表。根据钟赣生主编《中药学(第十版)》(中国中医药出版社)规范药名, 如田七改为三七, 川军改为大黄, 山萸肉改为山茱萸, 六神曲、建曲改为神曲, 元胡改为延胡索, 炒白术改为白术, 法半夏改为半夏。

1.4 数据导入与核对

通过古今医案云平台"医案统计分析"中"医案标准化"模块, 将整理后的Excel表按要求导入数据库, 由双人负责进行审核, 后纳入标准池进行分析。

1.5 统计分析

通过"古今医案云平台(V2.2.1)"中"数据挖掘分析"模块进行数据挖掘, 对中药专利复方中的中药进行频次统计, 关联分析和聚类分析(欧氏距离, 最长距离法), 利用复杂网络分析得到核心方药组成。

2 结果

共纳入274个治疗胆结石的中药专利复方, 复方中最少药物数量为2个, 最多为33个, 所有复方中共出现246味中药, 中药频次为3488次。

2.1 用药属性分析 2.1.1 四气五味分析

对274个专利复方中药物的四气频次进行分析, 前4位分别为寒(931次)、微寒(816次)、温(627次)、平(547次), 主要以寒和微寒为主, 温、平等次之。见图 1。对药物五味频次进行分析, 前4位分别为苦(1 690次)、辛(1 226次)、甘(1 205次)、咸(414次), 主要以苦味最多, 辛、甘、咸等次之。见图 2。

2.1.2 归经功效分析

对274个专利复方中药物的药物归经频次进行分析, 前5位分别为肝(1 728次)、脾(1 288次)、胃(1 163次)、肺(943次)、胆(647次)。归经以肝经为主, 脾、胃、肺、胆经等次之。见图 3。对药物功效频次进行分析, 前7位分别为利湿退黄、清利湿热、疏肝理气、清热解毒、解毒消肿、活血止痛、凉血解毒, 功效以清热利湿退黄、疏肝理气为主。见图 4。

2.2 用药频次分析

统计治疗胆结石中药专利复方中出现频次≥30的中药, 分别是: 利胆退黄药: 金钱草、虎杖、茵陈; 利水渗湿药: 玉米须、海金沙、滑石、石苇、车前子; 理气药: 木香、柴胡、枳壳、川楝子、青皮、枳实、陈皮、香附、厚朴、延胡索; 清热药: 黄芩、栀子、蒲公英、金银花; 化石排石药: 金钱草、郁金、鸡内金、海金沙; 泻下药: 大黄、芒硝。此外还有丹参、山楂、白芍、甘草。药物以清热利湿、利胆退黄、疏肝理气、通腑泻下为主。详见表 1。

2.3 关联规则分析

应用关联规则挖掘方法, 设置支持度为0.15, 置信度为0.60, 得到关联规则共24个。详见表 2。结果发现在治疗胆结石药物关联规则方面, 前项集中于海金沙、鸡内金、虎杖、柴胡、茵陈等, 后项集中于金钱草、柴胡、郁金等, 体现了胆结石清热利湿、利胆退黄、疏肝理气的治法。

2.4 用药聚类分析

将用药频次前20位的中药进行聚类。根据聚类分析结果, 以分组距离>10.5为界, 得到5类药物。第1类: 茵陈、大黄; 第2类: 金钱草、郁金、柴胡; 第3类: 甘草; 第4类: 鸡内金、海金沙; 第5类: 延胡索、木香、枳壳、黄芩、白芍、虎杖、青皮、枳实、栀子、川楝子、蒲公英、陈皮。图 5见开放科学(资源服务)标识码(OSID)。

2.5 复杂网络分析

选择古今医案云平台复杂网络分析, 节点度设置为160, 提取治疗胆结石处方中的核心药物组合。见图 6。核心药物网络由金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳壳、川楝子等24味中药组成。

3 讨论

胆结石归属中医"胁痛""黄疸""胆胀"等范畴, 病变脏腑主要在肝胆, 涉及脾胃。胆结石病因多为情志不遂、饮食不节、劳伤过度, 病机为肝胆湿热或气滞化火煎灼津液成石, 阻滞胆腑, 不通则痛。王学新等^[5]认为晚间饱餐会使胆汁在胆囊内滞留和浓缩, 导致胆结石的发生。于梦等^[6]认为胆结石的发生与运动情况、体质指数值有关。张东芳、王继新等^[7-8]研究认为湿热、痰湿、气虚体质是肝胆结石患者常见的3种体质。胆结石的中西医结合诊疗共识^[9]将胆结石中医证型分为肝胆湿热证、肝胆气滞证、热毒内蕴证、瘀血阻滞证和肝阴不足证, 治疗以清热祛湿、疏肝理气、清热解毒、泻火通腑、活血化瘀、滋阴清热为主。

3.1 用药信息分析

用药基本信息分析显示, 中药专利复方治疗胆结石的药物以苦寒为主, 辅以辛温, 归经以肝经为主, 脾经、胃经次之, 体现了"胆病从肝论治""肝胆共主疏泄"的理论, 功效以清热利湿退黄、疏肝理气为主。赵玉清等^[10]研究显示中药治疗胆总管结石以清热利湿、疏肝解郁、通腑泻下、化石排石为主, 药性以苦寒为主、辛温并用。刘名扬等^[11]认为胆石症多由肝病引起, 治疗多从治肝入手。杨倩等^[12]认为胆石症多由肝、脾疾病引起, 治疗上从肝、脾论治。汪得利等^[13]研究显示胆石症用药多选用苦寒、辛温、甘平, 入肝胆、脾胃、肺经的药物。本研究结论基本与之相符。

3.2 用药规律分析

本研究用药频次分析显示, 治疗胆结石常见的药物包括金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙等, 体现了胆结石的基本治疗方法为清热利湿、疏肝利胆、泻下通腑。关联规则分析显示在治疗胆结石药物关联规则方面, 常见药对包括海金沙-金钱草、鸡内金-金钱草、虎杖-金钱草、柴胡-金钱草、茵陈-金钱草等; 前后项药物分析显示了胆结石清热利湿、利胆退黄、疏肝理气的治法。对用药频次前20的药物进行聚类分析, 得到5类药物。第1类: 茵陈、大黄, 功效利胆退黄、泻下通腑; 第2类: 金钱草、郁金、柴胡, 功效利胆退黄、疏肝理气; 第3类: 甘草, 功效调和诸药、缓急止痛; 第4类: 鸡内金、海金沙, 功效化石排石; 第5类: 延胡索、木香、枳壳、黄芩、白芍、虎杖、青皮、枳实、栀子、川楝子、蒲公英、陈皮, 功效清热利湿、理气止痛。复杂网络分析得到治疗胆结石的24味核心中药, 包括: 金钱草、郁金、柴胡、鸡内金、茵陈、大黄、甘草、延胡索、黄芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳壳、川楝子等。这些药物主要来自于治疗胆结石的经典方和经验方, 如四金汤、金铃子散、大柴胡汤、茵陈蒿汤。分析结果符合临床治疗胆结石的实际情况。

赵文霞^[14]治疗胆石症常选用柴胡四金汤及加味大柴胡汤化裁。赵智强^[15]治疗胆石症以柴芩五金汤为基础方, 常用柴胡、黄芩、鸡内金、海金沙、金钱草、金铃子散等。周仲瑛^[16]治疗胆石症用药以柴胡、黄芩、金钱草、海金沙、郁金、鸡内金、赤芍、青皮、延胡索为主。金桂娴等^[17]研究发现治疗胆结石中常用的药物包括金钱草、茵陈、蒲公英、郁金、青皮、赤芍等。丁平等^[18]研究显示, 治疗胆石症常用药物有郁金、木香、大黄、金钱草、柴胡、枳壳、茵陈、黄芩、鸡内金等。现代药理研究显示: 金钱草治疗胆固醇结石和肝胆系统的炎症优势明显^[19]。海金沙成分能促进胆汁中水分的分泌以增加胆汁量, 但不增加胆汁中胆红素和胆固醇的浓度^[20]。郁金和生鸡内金具有消石排石的功效。茵陈及其成分能增强胆囊收缩、促进胆汁分泌、增加胆红素与胆汁酸外排而发挥利胆作用^[21]。大黄具有利胆的作用, 能舒张胆管括约肌、通利胆汁^[22]。柴胡醋炙后可增强疏肝止痛、利胆方面的功效^[23]。这些研究结果与本次的专利复方挖掘结果相符合, 也验证了数据挖掘所产生核心药物的功效。

综上所述, 本研究利用数据挖掘技术, 揭示了治疗胆结石的中药专利复方的核心用药和药物配伍关系, 为胆结石的临床用药和新药开发提供参考。