痛风是体内嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少导致单钠尿酸盐沉积所引起的关节炎^[1-3]。痛风的急性期被称为急性痛风性关节炎，临床表现以单侧关节的红肿热痛为主要特征，常发作的关节主要是足第一跖趾关节，易反复发作^[4]。目前中国痛风患病率在1%~3%，并呈逐年上升趋势。男女发病诱因有很大差异，男性主要的诱因是饮酒和高嘌呤饮食，而女性的发病诱因主要为高嘌呤饮食和受凉^[5]。

秋水仙碱是目前治疗急性痛风性关节炎首选药物之一^[6]，使用低剂量的秋水仙碱可以在24 h内快速缓解患者的症状^[7]。虽然其临床效果好，能够快速稳定患者病情，但治疗后会存在不同程度的肝肾、胃肠损害及骨髓抑制等不良反应，停药后会有病情反弹^[8]。急性痛风性关节炎属于中医“痹证”范畴，由于饮食不节、起居不慎等因素伤及脾胃，湿邪热毒壅滞于内，或感风寒湿邪，使得气血不和、经脉瘀阻而发病，多以活血通络、清热祛湿为法，常以加味四妙散治疗^[9-10]。四妙散出自清代医家张秉成的《成方便读》^[11]，组成为黄柏、苍术、牛膝和薏苡仁，加味四妙散则是在这4味药的基础上进行随症加减。有Meta分析^[12]显示，单用四妙散加减治疗急性痛风性关节炎对比单用秋水仙碱总体疗效更佳，且不良反应率低。中西医结合治疗痛风是目前的趋势，能够做到优势互补。近年来研究加味四妙散联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的文献越来越多，但样本量较小，文献质量和疗效都未进行系统评价。因此本文通过对加味四妙散联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验进行Meta分析，为临床医师应用加味四妙散治疗急性痛风性关节炎提供可靠的循证依据。

1 研究方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型

本研究只纳入随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象

根据急性痛风性关节炎诊断标准确诊的急性痛风性关节炎患者。

1.1.3 干预措施

试验组：采用加味四妙散联合秋水仙碱治疗，药味数量、剂量、服用方法和疗程不限；对照组：单纯采用秋水仙碱治疗，用药频次、剂量和使用疗程均不限。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：总有效率，临床疗效评定依据1993年国家卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》^[13]；次要结局指标：1）症状体征积分，参照国家卫生部颁发的《新药（西药）临床及临床前研究指导原则》^[14]，包括关节压痛和关节肿胀。2）血清学指标，包括血尿酸水平（UA）和红细胞沉降率（ESR）。3）不良反应发生率。

1.2 排除标准

1）重复发表的文献，纳入数据最完整、质量最高的研究。2）发表文章类型为摘要或者文章中相关数据不全，但联系作者又无法获得相关数据的文献。3）无总有效率、症状积分、UA、ESR指标中任何1个指标的文献。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMBASE，检索的时间段均为建库至2020年9月。检索词采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括Simiao、Colchicine、gouty arthritis等，中文检索词包括四妙、秋水仙碱、痛风性关节炎等。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立检索并阅读相关文献，收集并记录患者的基线资料和相关指标数据，2名研究者相互交叉核对，如有分歧则与第3名研究者协商解决。首先阅读题目和摘要对文献进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，根据纳入及排除标准进一步阅读全文进行二次筛选，确定最终纳入的文献。如果有缺失的数据，则通过邮件或电话联系原始研究的作者获取相关的信息和数据。需要提取的信息包括：1）纳入研究的基本信息，第一作者、发表年份、治疗组和对照组的病例数、两组患者的基线情况、原始研究采用的疾病诊断标准等。2）两组患者的治疗方案和疗程。3）本研究所纳入的结局指标。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入RCT的偏倚风险，并交叉核对结果。如评价存在分歧，则与第3名研究者讨论解决。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具进行评价^[15]。

1.6 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对于连续型变量，如果测量指标的单位或者工具相同时，使用均数差（MD）进行分析；若测量工具或测量单位不一致，则使用标准均数差（SMD）进行分析。如果研究资料是二分类变量则采用相对危险度（RR）为统计量。运用卡方检验进行异质性检验，同时结合I²定量判断异质性大小。若P > 0.10，I²≤50%，则研究间无显著异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10，I² > 50%，表明研究间具有显著异质性，则需要进一步分析异质性的原因，在排除明显临床与方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。采用敏感性分析观察单个研究对合并效应量的影响，判断Meta分析结果的稳定性；当结局指标纳入的研究数量超过10个时，发表偏倚使用RevMan 5.3软件制作漏斗图进行评价。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

检索以上8个数据库共获得294篇文献，剔重后获得150篇文献。阅读题目和摘要初筛排除123篇，对27篇文献进行全文阅读，根据纳入及排除标准排除14篇，最终纳入13篇文献^[16-28]。文献筛选过程见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表 1，试验组干预措施中加味四妙散组成不尽相同，干预措施特征见表 2，治疗周期为7、14、28 d。12个研究^{[16-26, 28]}报告了总有效率，4个研究^{[16-17, 20, 22]}报告了关节压痛积分，5个研究^{[16-17, 20, 22, 27]}报告了关节肿胀积分，4个研究^{[16, 22, 24, 27]}报告了UA，4个研究^{[16, 22, 24, 28]}报告了ESR，8个研究^{[16-17, 20-22, 25-26, 28]}报告了不良反应发生率。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入的13篇文献^[16-28]进行质量评价，5篇文献^{[16, 22, 26-28]}正确使用了随机序列产生的方法；3篇文献^{[17, 20, 22]}在分配隐藏上被评价为高偏倚风险，其他10篇文献^{[16, 18-19, 21, 23-28]}均未提及；所有文献^[16-28]均未提及盲法；在不完整的结局指标上，所有文献^[16-28]均被评价为低偏倚风险。在选择性报告方面，1篇文献^[21]因未报告预先设定的结局指标被评价为高风险，其他文献^{[16-20, 22-28]}被评价为低偏倚风险。在其他偏倚方面，3篇文献^{[16, 21, 24]}因基线情况不清楚，被评价为偏倚风险不确定，其他文献^{[17-20, 22-23, 25-28]}被评价为低偏倚风险。偏倚风险评价结果见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 总有效率

共纳入12个RCT^{[16-26, 28]}，包括968例患者。各研究之间无统计学异质性（P=0.72，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组在总有效率方面优于对照组[RR=1.18，95%CI（1.12，1.25），P < 0.000 01]。因为总有效率是主要指标，为了分析疗程对两组疗效是否有影响，故按照疗程分为3个亚组：7 d组、14 d组和28 d组。在7 d组中，试验组和对照组总有效率的差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.00，1.44），P=0.05]；在14 d组中，各研究之间无统计学异质性（P=0.56，I²=0%），试验组和对照组总有效率的差异有统计学意义[RR=1.19，95%CI（1.12，1.25），P < 0.000 01]；在28 d组中，试验组和对照组总有效率的差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05]。表明试验组在14 d的治疗后疗效优于对照组，而在7 d和28 d的治疗后，两组疗效没有差异。见图 3。

2.4.2 症状体征积分

4个RCT^{[16-17, 20, 22]}报告了关节压痛积分，5个RCT^{[16-17, 20, 22, 27]}报告了关节肿胀积分，各包括310例患者和372例患者。各研究之间均无统计学异质性（P=0.29，I²=20%；P=0.64，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组关节压痛状况[MD=-0.50，95%CI（-0.58，-0.43），P < 0.000 01]、关节肿胀状况[MD=-0.49，95%CI（-0.52，-0.46），P < 0.000 01]差异均有统计学意义，表明试验组在改善关节压痛、肿胀方面优于对照组。见图 4。

2.4.3 血清学指标

4个RCT^{[16, 22, 24, 27]}报告了UA，4个RCT^{[16, 22, 24, 28]}报告了ESR，各包括282例患者和296例患者。各研究之间均具有统计学异质性（P < 0.000 01，I²=97%；P < 0.000 01，I²=91%）。对报告UA的4个研究的文献特征进行分析，发现陈伟^[27]的疗程为7 d，其余3个研究疗程为14 d，剔除陈伟^[27]的研究，异质性依然存在（P < 0.000 01，I²=98%）。采用逐一剔除法进行敏感性分析，依然存在异质性。但对原始研究进行分析，没有发现其他明显的临床异质性，故考虑统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组在降低UA方面疗效优于对照组[MD=-79.40，95%CI（-118.77，-40.04），P < 0.000 1]）。对报告ESR的4个研究的文献特征进行分析，发现亓国锋^[28]的疗程为7 d，其余3个研究疗程为14 d，剔除亓国锋^[28]的研究，异质性依然存在（P < 0.000 01，I²=92%）。采用逐一剔除法进行敏感性分析，依然无法消除异质性。但对原始研究进行分析，没有发现其他明显的临床异质性，故考虑统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组在降低ESR方面疗效优于对照组[MD=-9.08，95%CI（-14.00，-4.16），P=0.000 3]。见图 5。

2.4.4 不良反应发生率

8个RCT^{[16-17, 20-22, 25-26, 28]}报告了不良反应，包括628例患者。各研究之间无明显异质性（P=0.07，I²=46%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组的不良反应发生率差异有统计学意义[RR=0.45，95%CI（0.30，0.68），P=0.000 1]，表明试验组的安全性优于对照组。见图 6。

2.4.5 敏感性分析

采用逐一剔除法对上述指标进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后观察效应量和P值的改变。在分析UA指标时，当剔除胡皓2017^[24]时，Meta分析的结果为P=0.1，提示在UA方面结果不稳定，受某篇研究影响。其他指标如总有效率、关节肿胀和关节压痛积分、ESR、不良反应，在排除纳入研究中的任何1篇文献后，结局指标的效应量和P值未发生明显变化（P < 0.05），表明这些指标的Meta分析结果是稳定的。

2.4.6 发表偏倚

总有效率结局指标纳入12项研究，研究数量≥10项时，可以采用漏斗图评价发表偏倚。如图 7所示，漏斗图两侧并不对称，存在一定发表偏倚。

3 讨论

虽然痛风的发病机制目前尚未完全阐明，但西医已经对其进行了许多探索。研究表明痛风发病与患者代谢、炎症和免疫有关，其中代谢主要指嘌呤代谢障碍以及尿酸排泄障碍而引起的高尿酸血症，炎症和免疫主要指单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏等引起的免疫应答导致组织和器官损害^[29]。从中医理论分析，急性痛风性关节炎大多属于湿热蕴结证，治疗上常用加味四妙散清热利湿、活血通络^[30]。方中薏苡仁、苍术健运脾胃，燥湿升阳，舒筋缓急，通利关节；牛膝祛风湿，强筋骨，引湿热下行；黄柏清热燥湿；4药合用，清热祛湿，舒筋通络^[31]。现代药理学研究表明，黄柏具有抗炎、解热、抑制细胞免疫反应等作用^[32-33]；苍术中的挥发油具有抗炎、利尿等作用^[34]；薏苡仁通过增强肾脏血流量以消除关节炎症；牛膝活性成分牛膝总皂苷通过抑制信号通路，抑制炎症因子释放，保护骨关节^[35]。加味四妙散通过调节Toll样受体4（TLR4）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）mRNA的表达水平，以及白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的产生以治疗急性痛风性关节炎^[36]。此外，加味四妙散能够控制急性痛风性关节炎大鼠的血尿酸水平^[37]。

本研究系统评价了13个加味四妙散联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的RCT。Meta分析结果显示：1）相对于单用秋水仙碱，加味四妙散联合秋水仙碱可提高临床总有效率。亚组分析结果显示，在疗程7、28 d组，试验组和对照组差异无统计学意义，但由于只有1个研究，还不能得出可靠结论，还需其他RCT进行证明；在疗程14 d组，试验组的疗效优于对照组，且敏感性分析稳定，说明在14 d的疗程中，疗效可靠。2）在患者关节压痛和关节肿胀方面，试验组在缓解关节红、肿、热、痛的症状方面也优于对照组。3）在UA和ESR方面，随机效应模型的Meta分析结果显示加味四妙散联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎可以更好地降低UA和ESR指标，对改善患者预后具有重要作用，但敏感性分析发现血尿酸的疗效受胡皓^[24]的影响，目前还无法得出在UA方面，试验组比对照组更优的结论。4）在不良反应发生率方面，各研究之间无统计学异质性，两组均有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，以及皮疹、眩晕等表现，但试验组与单用秋水仙碱相比，联合用药具有更高的安全性，不良反应发生率降低，此外战美玲等^[21]报道联合用药未见血常规、尿常规、肝肾功能异常，而单用秋水仙碱出现3例肝肾功能损伤。朱飞等^[25]报道联合用药未见肝肾功能损伤，而单用秋水仙碱出现2例转氨酶升高和4例肾功能损害，说明单用秋水仙碱的不良反应发生率更高且毒副作用更明显。

本研究的结果具有一定局限性：1）纳入部分研究质量偏低，有的文献使用了错误的随机方法，比如通过患者自愿、就诊号的奇偶数等，有的文献只是提及随机两个字，没有说明具体的随机方法，也没有说明分配隐藏和盲法的具体操作，可能存在选择性偏倚、实施偏倚及测量偏倚等，对结果的可靠性存在一定影响。2）纳入研究的样本量较小，检验效能不足，影响结果的精确性，不排除存在假阴性或假阳性结果的可能。3）纳入研究均来自中国，存在地区限制，普适性较差。4）所有研究均未报告治疗后的随访情况，不足以判断药物的远期疗效及安全性。5）由于中医辨证论治理论及中药汤剂本身的特殊性，各研究使用的加味四妙散在药物组成、使用剂量上有一定差异，评价干预措施效果时一定程度影响结果的真实性。

当前证据证明，加味四妙散联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎患者能够提高总有效率，缓解关节局部症状，改善ESR指标且具有较高的安全性^[38]，比单纯使用秋水仙碱疗效更优，但UA方面的疗效还不能得出较为可靠的结论。但由于纳入的RCT数量有限且质量较低，需要更多随机、双盲、大样本的临床研究来证实上述结论。