中医药是中华民族的瑰宝，流传下来的无数首中药方剂更是中国人民临床实践经验以及健康养生理念的宝贵总结，合理开发这些中药方剂就是在挖掘宝藏。国家药品监督管理局在2020年9月27日发布了《中药注册分类及申报资料要求》（国家药监局2020年第68号文件，简称《申报资料》），将当前中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类，其中古代经典名方中药复方制剂又分为“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”及“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”。《申报资料》中明确要求：按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应说明药材、饮片、按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载制备的样品（即物质基准）、中间体、制剂之间质量的相关性。

物质基准的研究和确定是经典名方中药复方制剂研制的关键与核心，当前相关性研究的指标主要有出膏率、指标性成分含量及转移率、指纹图谱等。多位学者就经典名方质量相关性这一专题进行了广泛而深入的研究和报道^[1-5]，但缺乏系统梳理和总结。笔者综述了当前经典名方在药材-饮片-物质基准研究中的质量相关性内容，以期为经典名方物质基准研究提供些许参考。

1 质量相关性研究

质量相关性研究主要包括研究对象和研究内容。其中，研究对象包括药材、饮片和物质基准，研究内容包括出膏率、成分转移率和指纹图谱考察等。

1.1 研究对象

药材、饮片、物质基准为质量相关性的研究对象。从药材经过炮制后得到饮片，再经过煎煮等提取工艺及浓缩、冻干等富集工艺，制备得到物质基准。要研究经典名方物质基准整个链条中的质量相关性，必须对药材、饮片、物质基准进行全过程质量控制。物质基准是以国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载的制备方法为依据而制备的中药药用物质标准^[6]，其本质上是中药复方制剂的标准物质。物质基准必须具有代表性，研究过程应提供不同批次饮片制备及同批次饮片制备的多批次对应实物的质量研究资料，且应在多批次药材研究的基础上确定经典名方物质基准。

1.2 研究内容 1.2.1 出膏率

出膏率是指按照规定的提取工艺生产，100单位质量的中药材所产出的流浸膏或干浸膏的质量^[7]。它是中成药制药行业提取工序过程中一个特有的名词和重要的生产管理指标。出膏率=×100%，其中m为恒质量所得干膏质量（g），V为水提液总冷体积（mL），v为移取水提液体积（mL），M为药材、饮片或全方质量（g）。

在物质基准的相关性研究过程中，出膏率是一个很重要的指标，有研究者利用出膏率进一步分析，提出了传递率的概念，以各单味饮片的出膏率及单味饮片在全方中的质量占比计算全方的理论出膏率，再以实际出膏率与理论出膏率的比值作为饮片总出膏到物质基准出膏的传递率^[8]，亦可作为饮片至物质基准相关性的评价标准。目前传递率在经典名方相关性研究中应用并不多。

1.2.2 成分含量测定及转移率

经典名方物质基准的制备需“遵古方”原则，开发过程中必须考察药材-饮片-物质基准这一过程的质量传递，以保证质量可被追溯^[9]。建立合适的药效成分或指标性成分的分析方法，分别检验其在药材、饮片和物质基准中的含量，计算出成分的转移率，以此评价并控制生产过程中各个环节产品的质量。经典名方已发表的文献报道中有关成分含量测定的结果见表 1，更多内容见《经典名方开发指引》^[10]。指标成分转移率=×100%^[11]。

1.2.3 指纹图谱考察

经典名方研究中，从药材至饮片再到物质基准，整个过程的质量研究应尽可能地全面反映整体化学成分信息，而不能仅通过个别成分或指标进行评价。指纹图谱是基于对中药物质群整体作用的认识，借助于波谱和色谱等技术获得中药化学成分的光谱或色谱图，是实现鉴别中药真实性、评价质量一致性和产品稳定性的可行模式，具有信息量大、特征性强、整体性和模糊性等特点，可以用于物质基准的质量相关性研究^[12]。

指纹图谱相似度与特征峰传递数量可以作为质量相关性的重点考察指标。在建立物质基准指纹图谱检测方法时，应选择合适的特征峰，尽量包含复方中所有药材的成分，以便在后续进行药材与饮片相似度评价及特征峰传递数量评价时控制到每一味药。在相关性研究中，将某味中药与其饮片的指纹图谱及物质基准中归属于这味中药的指纹图谱特征峰进行特征峰传递数量与相似度比较，以确认在药材、饮片、物质基准质量传递过程中每味药材、其饮片与最终得到的物质基准之间的相关性。唐晓章等^[13]建立同时适用于芍药甘草汤药材、饮片与物质基准的高效液相（HPLC）指纹图谱检测方法，进行药材-饮片-物质基准制备过程中的物质群量值传递研究，结果显示15批药材、饮片及芍药甘草汤物质基准指纹图谱与各自对照指纹图谱的相似度均良好。除相似度外，近年来渐有研究者将聚类分析应用于指纹图谱的研究。成颜芬等^[14]用聚类分析方法成功区分出15批川芎饮片的3个产地，这启发研究者们在使用同一指纹图谱检测方法检测药材、饮片及标准物质得到的指纹图谱数据时亦可使用聚类分析方法考察，是否同一产地的药材、饮片及标准物质各自聚为一类。当一首经典名方中药味过多，全方所有饮片及其药材无法在一张指纹图谱中体现特征峰时，可根据各饮片中主要成分的性质建立两个或多个指纹图谱检测方法。莫雨佳等^[15]根据偏散汤中不同成分的极性大小建立了两张HPLC指纹图谱，方中6味药材在图谱中均有体现。需要指出的是，当前发表的研究均为将多批次药材、饮片和物质基准各自的指纹图谱相似度进行比较，缺少药材-饮片-物质基准全过程指纹图谱相似度与特征峰传递数量分析。

1.2.4 其他

除出膏率、指标性成分含量及转移率与指纹图谱外，定性分析作为一种补充手法能更为全面地考察中药成分^[16-17]，可应用于经典名方物质基准研究过程。董自亮^[18]采用气相色谱-质谱（GC-MS）法首次对华盖散标准汤剂及其单味药材中的挥发油成分进行了鉴定和分析，指认了其中70种（98%）成分；采用HPLC色谱-质谱联用仪（LC-MS）对指纹图谱中的15种成分进行定性分析，初步指认出9个色谱峰。此外，药材-饮片-物质基准制备过程中的pH值能体现汤剂中氢离子浓度指数^[19]，在一定程度上能反映汤剂的性质。作为对物质基准的补充研究，当同一批次饮片制备的汤剂的pH差别过大时，则应当引起研究者的注意，考虑制备过程中其他条件的改变，例如水质的影响等。

2 经典名方量值传递研究结果分析

为探究经典名方量值传递规律，本研究总结了中国知网（CNKI）中有关经典名方量值传递的文章，煎煮工艺相关信息见表 2，研究结果记录在表 1中。由表 2可以看出：10个经典名方均为汤剂，均要进行煎煮过程；10个经典名方的出膏率在10%~42%以内，且同一经典名方的不同批次间出膏率差别不大；在10个经典名方的指纹图谱研究中，散偏汤建立了两个指纹图谱色谱图，保元汤与麻黄汤建立了不同检测波长下的指纹图谱，百合地黄汤则考察了不同物质形态（饮片、煎煮液、浓缩液、物质基准）下中药的指纹图谱相似度，结果显示不同批次间经典名方指纹图谱的相似度均大于0.9；在指标性成分转移率研究中，桂枝芍药知母汤、散偏汤与保元汤分别研究了药材-饮片、饮片-物质基准的指标性成分转移率，其余方剂均研究了饮片-物质基准的指标性成分转移率，结果显示，除个别成分外，药材至饮片的炮制过程中，指标性成分转移率较大，在100%左右上下浮动，说明炮制过程对指标性成分含量的影响相对较小；饮片至物质基准的煎煮过程中，除个别成分外，指标性成分转移率普遍偏低，桂枝芍药知母汤物质基准中桂皮醛的转移率甚至低至0.83%~2.17%，说明桂皮醛作为挥发性成分在煎煮过程中有很大一部分都损失了，不适合代表桂枝作为其指标性成分^[20]；另外，同一方剂的同一指标性成分转移率范围变化较大，不同方剂的同一指标性成分的转移率差别也较大。

菲克第一定律^[27]可用于解释转移率差别较大的原因。Ds是在dt内化合物扩散的量（mol）；D是扩散系数（m²/s）；F是扩散面积，代表中药饮片的大小和表面状态（m²）；dc是草药与溶液之间化合物的浓度差（mol/m³）；dx是扩散系统的特征长度标度（m）；dt是扩散时间（s）；“-”指当扩散趋于平衡时的浓度差减小。

由上述公式可以看出，转移率与以下因素相关^[28]。1）药材属性。药材质地和粒度：叶和花类药材，煎出比种子、根、枝类药材容易；粒度越小，与溶媒接触面积越大，有利于成分煎出。如果药材粒度过细，需要辅助搅拌，促进水分渗入药粉。2）药材中成分的含量及成分特性。含量越高，浓度梯度越大，越有利于成分煎出。成分的水溶性越好，越易溶于水，越易于煎出。成分的稳定性越好，在煎煮过程中不降解，转移率才会更高。3）煎煮器皿和工艺。煎煮器皿和温度：经典名方多采用砂锅加水煎煮，煎煮温度没有差别。煎煮工艺包括加水量、煎煮时间、加热热源等；加水量：加水量越多，浓度梯度越大，越有利于成分煎出；煎煮时间：只要成分稳定，煎煮时间越长，煎出越多；热源：常用热源包括电阻丝热源、天然气等，热源不同，武火、文火时间不同，溶出可能有差异，导致质量传递差异。

由于中药成分较为复杂，在经典名方实际研究过程中，执行《申报资料》遇到了一些实际问题，例如由于不同产地药材之间的含量差异问题^[29-30]。即使是同一批中药材制成的饮片，其成分溶出量也会因饮片大小、厚薄而有所不同^[31]。也有报道指出，不同采收期、不同生长年份、不同贮藏方法和包装形式，甚至同一植物的不同部位等因素均会导致药材成分含量的差异^[32-35]。为保证复方制剂的质量均一性，有必要采取以下措施：在经典名方研究前期，根据处方适应症，对所用药材和饮片先进行基于活性的质量评价；选择资源充足、质量适中的药材作为经典名方开发的备用药材；同时采取混批投料，相关指导原则见国家药品监督管理局2020年11月发布的《中药均一化研究技术指导原则（试行）》。

3 展望与结论

经典名方物质基准的研究过程是对中药复方制剂（多为汤剂）药效物质及其制备过程的认知、表征、质量控制的过程。目前物质基准的相关性研究取得丰硕成果，但仍需在以下几个方面加强研究。

经典名方是在保持传统功能主治的基础上而开发的中药复方制剂，具有传统功效的药效成分是经典名方物质基准和制剂的根本物质。加强基于中医证候和传统功效的中药组分和质量标志物的研究^[36-37]，做到经典名方物质基础和传统功效作用机制相对清楚，通过分析能够代表复方质量的组分或标志物在药材-饮片-物质基准等环节中的含量，才能解析物质基准制备过程的质量传递和质量相关性，从而构建从药材到经典名方物质基准研究及制剂开发的桥梁^[38]。

经典名方目录里的药材有多种炮制方法^[39-40]，其中种子类药材炒制、用前碾碎等炮制工艺可提高溶出；炒制、水火共制等能够显著促进药材小分子成分和大分子多糖转化^[41-43]。上述炮制方法能够提升功效，降低毒性，或改变药性。当前应加强炮制对饮片质量的影响研究，运用合理全面的考察指标和分析方法体现出药材到饮片的质量变化，阐明药材炮制前后的质量相关性。

《申报资料》要求物质基准波动在70%~130%，而根据菲克第一定律推断煎煮过程中多方面因素均显著影响物质基准的质量，引起物质基准的波动。当前应重点建立和加强经典名方煎煮工艺的成分提取或溶出模型^[44]，其一，筛选出引起高波动的因素并加以控制，保持物质基准的恒定；其二，根据煎煮工艺和药材信息，推测本批次煎煮的物质基准的质量，与实际结果相印证，共同提高煎煮工艺的稳定性；其三，加强传统煎煮工艺向工业化提取的转化。

综上，经典名方物质基准的相关性研究涉及药材、饮片和物质基准3个环节、炮制和煎煮2个工艺，是经典名方质量的重要保证。相关性研究越清晰透彻，经典名方的质量就更可控可靠可追溯，制定物质基准的质量标准更有理论依据和现实意义。经典名方物质基准的质量相关性研究仍在进行中，大量重要数据尚未报道，本研究总结相关性研究的阶段性进展，快速呈现当前研究结果，以期为经典名方的高效研发添砖加瓦。