糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，2007年《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及推荐》建议用diabetic kidney disease（DKD）取代diabetic nephropathy（DN）以引发人们对糖尿病合并慢性肾脏病的重视，并符合肾脏结构和功能改变。糖尿病患者血糖长期控制不佳，导致微血管病变，因此糖尿病肾病又称糖尿病肾小球硬化症。糖尿病肾病的主要肾脏病理改变包括系膜扩张、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化等。早期糖尿病肾病的特征是微量白蛋白尿，并逐步进展至大量白蛋白尿、血压升高和肾小球滤过率降低，最终进展为肾功能衰竭。西医主要通过严格控制血糖、血压及减少蛋白尿对症治疗，但目前尚无有效方法阻止糖尿病肾病的发展。中医药具有多途径、多靶点、多重药理作用的优势，中医药治疗糖尿病肾病的实验研究已广泛开展。糖尿病肾病的发病机制目前尚无定论，目前研究表明与足细胞损伤、微循环障碍、炎症反应、氧化应激等密切相关，以下将围绕中医药治疗糖尿病肾病实验研究成果进行综述。

1 足细胞保护作用

在糖尿病肾病进程中，足细胞损伤与蛋白尿密切相关。足细胞损伤的病理特征主要是指足细胞形态和功能的改变，包括足突融合、足细胞凋亡、足细胞上皮-间充质转分化及足细胞肥大等。这些病理性损伤受控于足细胞相关蛋白表达异常、相关信号通路激活、足细胞凋亡等。

足突融合是早期糖尿病肾病患者出现的足细胞损伤特征，表现为足突增宽、回缩、变短、融合，甚至消失^[1]。足突融合可由多种因素引起，如裂隙膜结构分子蛋白表达异常、细胞骨架蛋白表达异常、足突-基底膜黏附分子蛋白表达异常以及电荷屏障破坏等^[2]。足细胞裂孔隔膜由肾病蛋白（Nephrin）、足细胞相关蛋白（Podocin）、CD2相关蛋白（CD2AP）、钙黏附蛋白（Pcadherin）等组成，形成选择性滤过屏障。糖尿病肾病病理状态下足细胞相关蛋白分子表达改变，滤过屏障受损，尿蛋白增多，肾小球硬化^[3]。Nephrin、Podocin分布在足细胞不同区域，参与细胞内信号传导，维持足细胞形态及肾小球滤过屏障的完整，足细胞相关蛋白表达异常可造成足细胞损伤，肾小球滤过屏障受损，蛋白质漏出增多。孟加宁^[4]用糖肾合剂（黄芪、葛根、川芎、丹参等）灌胃糖尿病肾病大鼠，发现大鼠尿蛋白排泄减少，足细胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin表达上调，说明糖肾合剂可通过调节Nephrin、Podocin表达维持足细胞裂孔膜结构完整性。黄芪多糖可通过增加Nephrin和Podocin蛋白表达水平减少大鼠尿蛋白，改善肾功能^[5]。

足细胞凋亡又称足细胞的程序性死亡，是指足细胞在高糖等病理因素影响下出现细胞膜空泡、细胞核固缩、碎裂及细胞皱缩等特征性现象^[6]。研究表明，CD2AP和Nephrin可以使凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）家族的促凋亡蛋白Bad磷酸化而丧失其促凋亡的作用^[7]。但是，在高糖情况下，足细胞内Nephrin、CD2AP蛋白表达下调，不能干预Bad磷酸化过程，就会诱导足细胞凋亡^[8]。研究表明齐丹方可上调足细胞裂孔隔膜蛋白CD2AP的表达，减轻糖尿病肾病大鼠足细胞损伤，保护肾组织，延缓糖尿病肾病的发生、发展^[9]；清热益气通络中药能抑制足细胞上皮间充质转分化，上调糖尿病肾病大鼠肾组织Podocalyxin表达^[10]；蟾蜍可上调肾病模型大鼠CD2AP蛋白表达^[11]。

足细胞上皮-间充质转分化是指足细胞经过间充质-上皮细胞转分化的表型转变过程，糖尿病肾病病程中发生间充质转分化具有关键性病理作用。足细胞在诸如高糖等各种有害因素的刺激下失去原有特征，足细胞标志蛋白如Nephrin、Podocin、紧密连接蛋白（ZO-1）、钙黏蛋白（E-eadherin）等表达减少，通过大量表达骨架蛋白（desmin）而发生表型转化，并具备了间充质标记物的特征，如波形蛋白（Vimentin）、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等。此时，足细胞就会发生形态变化，包括足突分叉减少、足突融合增加、与抗肾小球基底膜（GBM）的黏附能力降低、细胞极性改变以及肌动蛋白细胞骨架重排等，最终导致足细胞减少。在糖尿病肾病发病过程中，高血糖可以诱导转化生长因子（TGF）-β、整合素连接激酶（ILK）及Wnt等信号通路活化，促使足细胞发生间充质转分化。然而，间充质转分化是一个可逆的过程，若在糖尿病肾病早期去除高血糖等损伤性因素就可以干预间充质转分化^[12]。黄芪甲苷可抑制高糖诱导的足细胞desmin表达，上调足细胞Nephrin表达，提示黄芪甲苷可抑制高糖诱导下的足细胞间充质转分化^[13]。虎杖、桑椹等提取物白藜芦醇通过抗氧化作用，在体外抑制TGF-β1诱导的足细胞P-cadherin、Nephrin、ZO-1降低，下调α-SMA表达，抑制足细胞转分化，降低蛋白尿，改善肾脏结构和功能^[14]。

中药还可通过调控足细胞凋亡相关基因抑制足细胞凋亡。足细胞相关蛋白Nephrin和Podocin具有抗凋亡的信号传导特性。研究表明阿魏酸、益肾胶囊可通过上调Nephrin和Podocin蛋白的表达，减少足细胞凋亡^[15-16]。凋亡抑制基因Bcl-2和凋亡基因Bcl-2相关X蛋白（Bax）、Bad在糖尿病肾病足细胞凋亡中发挥重要作用。解毒通络保肾法（丹参、黄连、红参、生地黄等）能够下调Bax表达，上调Bcl-2表达，致Bax/Bcl-2比例下降，从而减少细胞凋亡执行蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的产生，起到抑制足细胞凋亡的作用，保护肾小球滤过屏障^[17]。吴云皓等^[18]研究发现马钱苷能明显降低糖基化终末产物引起的足细胞凋亡，减少Bax、Bcl-2、活化型Caspase-3（cleaved Caspase-3）等凋亡相关蛋白的表达，抑制足细胞凋亡。

2 非足细胞保护作用 2.1 改善微循环

糖尿病及伴发的各种代谢紊乱如血压升高、血脂升高等均参与了糖尿病肾病的发生发展。高血糖状态可提高血管性血友病因子（vWF）的水平，导致血小板黏附，积聚在血管损伤处造成血栓形成，同时血小板功能异常、凝血功能障碍，导致血液呈高凝状态，加重肾脏微血管病变以及血栓的形成^[19]。糖尿病状态下，血管内皮细胞内皮素-1分泌增多，一氧化氮合酶减少，血管收缩，血压升高，导致肾小球基底膜增厚、尿蛋白增多^[20]。高脂血症状态下游离脂肪酸沉积于肾脏，细胞外基质增生，系膜区脂质沉积，氧自由基产生增多，细胞外的多糖-蛋白质复合物受损，血小板及白细胞发生黏附、聚集及迁移，导致毛细血管通透性增加，参与糖尿病肾病的发生发展^[21-24]。王辉等^[25]发现虎杖总蒽醌可明显降低模型大鼠的全血黏度、血浆黏度，并对脂代谢异常有一定调节作用。

2.2 抑制炎症反应、减轻肾纤维化

糖脂代谢紊乱可导致一系列炎症因子分泌增多，这些炎症因子启动或参与各种机制通路的转导，导致炎症反应的发生^[26]，促使肾小管及其间质出现纤维化、细胞外基质增厚等病理改变的发生，加速糖尿病肾病的进展。刘国玲等^[27]发现雷公藤多苷可通过降低糖尿病大鼠血清肾脏炎性细胞因子的表达而减缓肾脏病变的症状。惠晓丹^[28]发现栝楼瞿麦汤可通过下调胰岛素样生长因子（IGF）、人单核趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症因子的表达，延缓糖尿病肾病病程进展。宋紫临^[29]发现肾康注射液能够通过改善早期糖尿病肾病db/db小鼠的肾脏炎症水平，改善胰岛素抵抗，其机制与调节应激活化蛋白激酶（JNK）、核因子κB抑制蛋白激酶β（IKKβ）、胰岛素信号转导蛋白（IRS）/磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）等炎症因子表达有关。

TGF-β/Smad、核转录因子-κB（NF-κB）信号通路是糖尿病肾病的重要信号通路^[30]，该通路可致肾脏发生炎症，加速肾脏纤维化进程，促进足细胞凋亡。

TGF-β1是糖尿病肾病发展过程中的主要炎性因子，刺激胶原Ⅰ、Ⅱ以及纤维连结蛋白、层黏连蛋白等细胞外机制分子的合成，过度表达导致基底膜增厚^[31]；还可通过Smad依赖途径刺激足细胞肥大以及足细胞上皮-间充质细胞转分化改变，诱导足细胞凋亡，活化的TGF-β1诱导其下游的Smad2或Smad3磷酸化，磷酸化的Smad2或Smad3与Smad4结合而形成复合物，刺激足细胞分泌内皮生长因子（VEGF）导致基底膜增厚、细胞骨架合成紊乱、足细胞肥大以及足细胞上皮-间充质细胞转分化改变^[30]。另外TGF-β1可以促进Smad7的合成而抑制NF-κB的转录活性，诱导足细胞凋亡^[32]。TGF-β还可通过丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径抑制肾脏纤维化^[33]，MAPK信号通路的主要家族成员p38表达于足细胞，参与足细胞凋亡与炎症过程的调控^[34]。有研究发现，对于体外培养的足细胞，被TGF-β1激活的p38MAPK可使足细胞凋亡的关键酶Caspase-3活性增加，发挥促细胞凋亡的作用^[30]。王雅宁^[35]用黄芪甲苷干预KKAy小鼠以及高糖诱导的大鼠肾细胞（NRK-52E）发现，黄芪甲苷可降低血糖、降低血肌酐、减轻糖尿病肾病小鼠肾脏病理变化，下调TGF-β1表达，减轻肾脏纤维化；且高糖可诱导NRK-52E细胞Smad2、Smad3、p-Smad2、p-Smad3、α-SMA、TGF-β1蛋白表达增加，黄芪甲苷可以降低该指标表达。杜义斌等^[36]发现灯盏益肾颗粒（灯盏花、黄芪、淫羊藿、山药、大黄等组成）可通过抑制Smad2蛋白表达，增强Smad7蛋白表达阻断TGF-β/Smad信号通路介导的肾纤维化进程，改善肾功能，延缓疾病进展。孙文^[37]研究表明三七总皂苷可下调TGF-β1，通过Smad非依赖途径，即通过MAPK途径减少p38MAPK磷酸化，抑制Caspase-3活化，减少肾脏固有细胞凋亡。

NF-κB是一种多靶向的细胞因子，参与足细胞内的信号传递，调控多种基因的表达，高糖、蛋白激酶C激活剂、代谢失衡、胰岛素抵抗等均可激活NF-κB，引起机体的免疫和炎症反应，加重肾脏损伤，加速糖尿病肾病的进展。蒙向欣等^[38]用加味芪黄饮干预糖尿病肾病大鼠，发现可降低其肾组织NF-κB的表达起到保护肾脏的作用，其高剂量作用效果与西药氯沙坦钾效果相当。赵陆斌^[39]研究发现六味地黄丸可通过抑制NF-κB的表达保护肾脏。肾纤维化是肾脏病进展的重要病理机制，细胞外基质大量堆积导致肾小球硬化和肾间质纤维化是其主要表现。体内、体外实验均表明高糖可以诱导肾小球系膜细胞细胞外基质成分如纤连蛋白（FN）、胶原合成明显增加。减少肾小球系膜细胞FN的表达，有利于减少细胞外基质的积聚，阻止或延缓肾小球硬化进程。宋锦叶等^[40]研究表明黄芪当归合剂能持续降低蛋白尿、减少细胞外基质成分沉积而减轻肾小球硬化和肾间质纤维化病变。

2.3 抗氧化应激

生理状态下，机体氧化与抗氧化系统保持动态平衡，高糖状态时诱导产生过多的活性氧（ROS），氧化与抗氧化系统失衡，诱导细胞和组织损伤，形成氧化应激状态。ROS聚集可破坏肾小球基底膜，破坏肾小球滤过屏障，损伤足细胞，导致大量蛋白尿的发生^[41]。ROS还可以通过激活多种信号转导，引起肾脏组织发生炎症、纤维化、凋亡等一系列反应，从而导致糖尿病肾病^[42]。有研究表明葫芦巴丸（葫芦巴∶补骨脂=1∶1）干预糖尿病肾病大鼠后，其肾组织ROS含量、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）活性、p47phox蛋白表达均下降，肾脏病理状态改善明显^[43]。金樱子果粉干预糖尿病肾病大鼠，肾组织内丙二醛（MDA）、ROS水平下降，并可抑制下游NF-κBp65和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的mRNA和蛋白表达，肾功能得到改善^[44]。

3 结论与展望

糖尿病肾病的发病机制尚未明确，涉及糖代谢异常、血流动力学异常、脂代谢紊乱、炎症作用、氧化应激等，各因素之间相互交叉影响。因此，在治疗过程中要尽量考虑整体，不能只关注某一个指标的变化。中药复方、中药单药及中药有效成分具有多靶点作用的优势，对本病的取效机制涉及改善糖脂代谢、调节足细胞相关蛋白、调节信号通路及凋亡因子表达、抗炎、抗氧化应激等。然而针对不同中医证候的方药在取效机制中的差异性探讨尚有待明确。随着研究深入，将获得更多的中医药治疗本病的科学依据，对指导临床治疗及预防工作有着重要意义。