肠道菌群，即通常所说的肠道微生物，又被称为“人体第二基因组”，这类微生物数量超过人体自身细胞的10倍以上。有相关研究表明肠道微生物具有生物屏障^[1]、促进消化吸收^[2]、免疫^[3]、生长发育老化^[4]、抗肿瘤^[5]等作用。追溯至葛洪的《肘后备急方》，书中记载了用粪便、粪清治疗严重腹泻等疾病。李时珍在《本草纲目》中记载应用新鲜粪便悬液、发酵粪便溶液、干粪或婴儿粪便治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。20世纪50年代，美国科罗拉多大学用患者家属的大便制成粪水，给予患者灌肠疗法，治愈了伪膜性肠炎。近年来，肠道菌群已成为学者们广泛关注的研究领域之一，随着科学技术的发展以及科学研究的深入，很多科学家们都发现肠道微生物和多种疾病的发病直接相关^[6-8]。

小儿哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化^[9]。小儿哮喘是小儿常见的慢性疾病之一，具有反复发作、迁延难愈的特点。小儿哮喘的患病率呈逐年上升趋势^[10]，给患儿和家长带来了沉重的负担。目前治疗小儿哮喘仍以西药为主，长期使用西药不良反应多且效果不能得到保证，因此成为棘手问题。中医药在治疗小儿哮喘方面具有优势。然而，哮喘的机制极其复杂，至今尚未明确。肠道菌群是近年来的研究热点，笔者将从肠道菌群探讨桂枝汤类方治疗小儿哮喘的机制，为探寻小儿哮喘的可能发生机制提供理论基础。

1 肠道菌群失调引发小儿哮喘的可能存在机制 1.1 西医方面 1.1.1 影响CD4⁺T细胞的发育和分化

小儿哮喘的发生机制尚未具体明确，免疫学说成为研究哮喘机制的一大热点^[11]。很多学者已经研究证明了小儿哮喘的发生发展与辅助T细胞(Th)1/Th2、Th17/调节性T细胞(Treg)免疫失衡密切相关。随着对哮喘等免疫性疾病机制的进一步探索，有研究发现肠道菌群会影响CD4⁺T细胞的分化，特别是对Th17和Treg细胞的分化具有明确影响，从而导致哮喘等疾病的发生^[12-13]。徐伟等^[14]证实3岁以下哮喘患儿肠道菌群内双歧杆菌减少，菌群失调可引起免疫功能下降，也可影响Th1、Th2及相关因子的分化。

1.1.2 影响短链脂肪酸(SCFAs)生成

婴幼儿时期是菌群形成的关键阶段，此时小儿体内肠道菌群的结构和功能极不稳定，一旦肠道菌群失调，肠道微生物的代谢产物如SCFAs的生成继而受到影响。有研究表明，SCFAs的含量与小儿哮喘的发生机制也存在一定关联^[15]。有学者发现，SCFAs可激活G蛋白偶联受体(GPCRs)参加机体免疫，从而预防一些过敏性疾病的发生^[16]。

1.1.3 影响肠道黏膜免疫力

肠道是人体的重要器官，而肠黏膜屏障作为第一道防线在机体免疫系统中扮演重要角色。机体肠道菌群失调时，致病菌可通过上皮屏障进入肠道，激活机体免疫，诱发哮喘的发生^[17]。同时，益生菌可通过活化肠道上皮细胞中的树突状细胞以及巨噬细胞，诱导产生抵抗致病菌的抗炎因子及相关的细胞因子，其中乳酸杆菌作为益生菌的代表，有益于免疫球蛋白A(IgA)的生成，从而提升肠道黏膜免疫力，降低炎症因子水平^[18]，对哮喘的防治具有重要意义。

1.2 中医方面

中医基础理论的藏象学说在医者辨证论治的过程中起着至关重要的引导作用。中医认为“脾为后天之本”“脾为仓廪之官”“脾为气血生化之源”“脾为之卫”，均说明脾在人体起着运化水谷精微、濡养四肢和免疫的功能。西医认为肠道菌群系统是“人体第二基因组”，具有营养人体、免疫以及生物屏障等功能，与中医的“脾藏象”“营卫”具有相似之处。早有学者指出脾胃学说是脾藏象与肠道菌群密切相关的重要中医理论之一^[19]，保持人体的肠道微生物稳态平衡对“脾主运化”功能正常具有协同作用，反之，倘若肠道菌群种类失调，脾主运化的功能亦受到影响，临床上常见腹胀、便秘、消化不良等症状。随着对肠道微生物生态研究的不断深入，有学者指出肠道菌群紊乱与脾虚关系密切^[20]，故临床治疗脾虚相关的疾病时，可考虑从调节肠道菌群入手，反之亦可。

小儿哮喘的发生主要与肺、脾、肾相关。生理上，肺与大肠相表里，脾土与肺金为母子关系，营卫与脾关系密切；病理上，脾、肺、大肠等脏腑之间亦相互影响，脾为生痰之源，肺为贮痰之器，故脾不足、肺不足，则营卫不和、大肠功能异常，小儿体内易生痰，导致气机不利，外邪引动，诱发哮喘。

2 桂枝汤类方与小儿哮喘 2.1 小儿哮喘之中医病因病机探微 2.1.1 宿痰外遇邪气，肺气上逆而喘

小儿本为稚阴稚阳之体，易感受外邪。外邪侵犯人体，就会引起小儿体内营卫失常，正如《伤寒明理论》曰：“邪气干于卫气，气不能卫固于外。”一旦小儿体内营卫不和，卫气就不能正常保护机体，肺脏外合皮毛，受到外邪侵犯导致肺气宣降失常，触动体内素有的伏痰，从而发为哮喘。

2.1.2 气机斡旋失常，浊痰逆而作喘

《素问·经脉别论》曰：“有所堕恐，喘出于肝。”《素问·举痛论》曰：“怒则气上。”这都体现出肝对人体气机的影响，继而导致哮喘的发生。同时，肝升肺降是人体气机正常的运行方式，肝脉与肺脉在经络循行上亦有联系，一旦两者发生异常，临床常会出现木火刑金、虚火灼肺等证型。脾胃是人体气机升降的枢纽，脾主升清，胃主降浊，一旦脾胃的升降功能异常，就会影响到肺的宣发肃降，从而作喘。

2.1.3 中州虚不运转，四方难居致喘

“脾为生痰之源”“脾为后天之本”“脾为气血生化之源”等说法，均说明了中焦脾胃的重要性。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺。”说明体内水谷精微是由脾输布至肺，间接提示若脾脏虚弱，则气血生化乏源，不能濡养四末。从五行角度来看，脾土不能生肺金，肺金不能生肾水，继而导致气不能正常潜降于内，小儿就会出现呼吸急促，从而致喘。

2.1.4 西方肺失肃降，肠道壅实愈喘

《灵枢·本输》曰：“肺合大肠，大肠者，传道之府。”《灵枢·本藏》曰：“肺合大肠，大肠者，皮其应。”均说明了肺与大肠相表里的关系。《素问·咳论》曰：“肺咳不已，则大肠受之。大肠咳状，咳而遗矢。”《灵枢·四时气》曰：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠。”可见肺与大肠通降相因，互为因果，一旦肺或大肠一方出现病态，就会引发另一方异常，从而使哮喘症状加重。李溦等^[21]提出“肺肠轴”的小儿哮喘病机，继而应用“肺肠合治”法治疗小儿哮喘，并取得了较好效果。

2.2 桂枝加厚朴杏子汤 2.2.1 解肌发表，除阳浮阴弱之机

小儿哮喘常因感受寒邪而复发，出现发热、汗出、鼻塞、头痛、喉中痰鸣等太阳中风证的症状，触动体内伏痰，激发哮喘。小儿感受寒邪之后，体内具有防御外邪作用的卫气会在肌表与外邪抗争，故患儿会出现发热，正如《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第12条所述：“太阳中风，阳浮而阴弱。阳浮者，热自发；阴弱者，汗自出。啬啬恶寒，淅淅恶风，翕翕发热，鼻鸣干呕者，桂枝汤主之。”故用桂枝汤解肌发表，调和营卫，并用厚朴、苦杏仁平喘。郑启仲教授善用桂枝汤类方治疗儿科常见疾病，郑教授将桂枝加厚朴杏子汤制成散剂，作为临床治喘第一方，主要应用于年龄较小的儿童，效果颇佳^[22]。

2.2.2 辛苦合用，畅气机上冲之要

《素问·至真要大论》曰：“夫五味入胃，各归所喜，故酸先入肝，苦先入心，甘先入脾，辛先入肺，咸先入肾。”小儿哮喘的发生与气机上逆有关，因此在治疗用药方面也应针对病机下药。桂枝加厚朴杏子汤中桂枝辛温，主升，白芍酸苦寒，主降，一升一降，桂枝与白芍等量配伍，不仅寓调畅气机升降之意，还体现出调整营卫平衡之意。同时，厚朴、苦杏仁味苦，亦可加强肺的肃降之功。《神农本草经》中有关苦杏仁的记载为：“气味甘、苦、温，冷利，有小毒，主治咳逆上气，雷鸣，喉痹，下气，产乳金疮，寒心奔豚。”闫冰等^[23]对治疗小儿哮喘的穴位贴敷用药进行研究，发现药味多具有辛、苦、甘的特点，这也与小儿哮喘受邪脏腑相吻合，以达药到病除的目的。

2.2.3 肺肠合治，降西方金气之根

基于肺与大肠相表里的理论基础，故治疗小儿哮喘除了单纯治疗肺、脾、肾，还会考虑通调大肠，两者结合常会取得较好的疗效^[24]。单就桂枝加厚朴杏子汤而言，在桂枝汤的基础上加厚朴、苦杏仁两味中药，厚朴味苦，归胃、肺、大肠经，可以通降肺胃之气，有助于降西方肺金之气以平喘。同时，厚朴亦入大肠经，降西方大肠庚金之气，也有利于肺金之气的肃降。苦杏仁味苦，归肺、大肠经，苦能泄能降，可降西方金气。同时，苦杏仁可以润肠通便，通降大肠之气。厚朴与苦杏仁在本方中既可通降西方肺金之气，又可调畅中焦脾胃之气，使人体气机畅达。

2.2.4 顾护中土，复气血生化之源

基于“脾为后天之本”“脾者土也，治中央”“脾不主时”等理论基础，无论是预防疾病还是治疗疾病，都应重视脾胃。小儿哮喘的发生与脾胃的关系亦密不可分，《素问·咳论》曰：“聚于胃，关于肺。”桂枝汤加厚朴杏子汤中的生姜、大枣、炙甘草皆入脾经，同主中州。同时，这也充分体现了张仲景重视脾胃的思想，中土肥沃，气血生化有源，营行脉中，卫行脉外，阴阳平衡，一派和谐之象。

2.3 小建中汤 2.3.1 甘者缓也，培土建中

临床上有些患儿素体禀赋不足，易造成小儿哮喘经久难愈，久之小儿脾胃功能受损，临床常表现为食欲差、消瘦、腹痛等症状，脾土不能生金，咳嗽、喘憋等小儿哮喘的症状亦无法根除。在这个阶段徐丽教授认为运用小建中汤既可解未解之表邪，又可温补中州。此方在桂枝汤的基础上加倍应用白芍，并加用饴糖为本方君药，正如《素问·脏气法时论》曰：“脾欲缓，急食甘以缓之。”重用甘味的饴糖来温中补虚，培土建中，脾健则足以生肺金之气，进而使哮喘得以缓解。

2.3.2 辛甘化阳，以实卫阳

《素问·阴阳应象大论》曰：“气味，辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴。”方中桂枝具有解肌发表、宣通卫阳的功能，使卫气调和，正常行使卫外的功能。《本草述》记载桂枝为：“桂枝辛甘，能散肌表寒风，又通血脉，故合于白芍，由卫之固以达营，使其相和。”《别录》中对饴糖有记载：“味甘，微温。”“主补虚乏，止渴，去血。”小儿本身脏腑娇嫩，哮喘患病日久，各脏腑出现虚损，尤其是中土脾脏，以及与呼吸关系最为密切的肺脏。此方辛甘合用，充实卫阳，脾胃健则营卫通。

2.3.3 酸甘化阴，以养营阴

方中白芍味酸与甘味饴糖配伍，使营阴得以充养。小儿哮喘的缓解期或阴虚体质患儿，体内阴津已有耗伤，由于此时脾不能为胃行其津液，患儿可能会伴有口燥咽干、大便干结等营阴不足症状。故加用饴糖与白芍合用，以恢复脾胃功能，这也体现了重视脾胃的思想，与《素问·平人气象论》中“平人之常气禀于胃，胃者平人之常气也，人无胃气曰逆，逆者死”的论述是一致的。营阴复，卫阳实，营卫通，阴阳和，病自愈。

2.4 黄芪建中汤 2.4.1 形不足者，温之以气

《素问·阴阳应象大论》曰：“形不足者，温之以气。”历代医家有诸多注解，角度不同，意义不同。笔者以王冰的解释为依据，“气谓卫气，味谓五脏之味也⋯⋯卫气温则形分足矣⋯⋯精不足者，补五脏之味也”，认为小儿哮喘慢性迁延期患儿就会出现久病体虚，伴有倦怠乏力、精神萎靡等症状。肺、脾、肾气虚就会导致患儿体内水液代谢失常，形成痰浊、瘀血等病理产物。此方加用具有补气作用的黄芪，温中扶阳。《本草求真》对黄芪有记载：“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最。”甘温补气，建中补虚。

2.4.2 精不足者，补之以味

《素问·阴阳应象大论》曰：“精不足者，补之以味。”小儿哮喘后期阴虚体质的患儿由于精、血、津液的亏耗，临床常伴有形体消瘦、口干舌燥等症状，严重还会出现面黄肌廋、多梦易惊等血虚表现。正如《灵枢·营卫生会》所云：“营卫者，精气也；血者，神气也。血归神，营归精；心藏神，脾藏营。营在脉中以充养五脏之精，肾者，受五脏之精而藏之。”这说明了精气的充足与否，既与被称为后天之本的脾脏相关，又与被称为先天之本的肾脏相关。本方用药应重视药物的性味，正如《素问·生气通天论》云：“阴之所生，本在五味。”

3 基于肠道菌群谈养护扶正 3.1 调饮食

营卫来自于脾胃化生的水谷精微，故脾胃的日常顾护显得愈发重要。《素问·痹论》曰：“饮食自倍，肠胃乃伤。”有学者研究表明，高脂饮食会导致肠道菌群显著变化^[25]。故在患儿哮喘未发作时，家长应让孩子养成一个良好的饮食习惯。此外，家长还应注意控制孩子对鱼、虾、蟹等食物的摄入，以防诱发小儿哮喘。因此，饮食调，脾胃健，营卫和，则不易导致痰浊、水饮、瘀血等小儿哮喘危险因素的形成。

3.2 适劳作

小儿体内卫气调控着生命活动的正常运行，小儿的生长发育过程应伴随适当的运动。李小英等^[26]研究表明，运动前后人体肠道菌群的结构、功能及其代谢产物会产生一系列变化。因此，养成劳逸结合的好习惯，营卫调和，从而增强小儿抵制外邪的能力。

3.3 畅情志

小儿肝常有余，再加家长宠溺，更易导致患儿的情绪变化异常，肝的疏泄功能随之失常，诱发小儿哮喘。近年来，研究表明肠道菌群失调在抑郁情绪的发生发展中发挥关键作用，这一调节是双向的^[27]。因此，平时家长应多关注患儿情绪，这对小儿哮喘的防治具有积极意义。

3.4 强体质

田福玲等^[28]对小儿体质进行问卷调查，结果显示为特禀质、气虚质、阳虚质、阴虚质与哮喘免疫功能的患病倾向显著相关。郭文茜等^[29]论述了从肠道菌群多样性变化探究中医体质学“生命过程论”的学术内涵，提示肠道菌群与小儿体质之间关系密切，为小儿哮喘的中医防治提供了新视角。

4 桂枝汤类方从脾论治小儿哮喘的组方思想

小儿脾常不足，脾的功能正常与否关系到营卫的充足与否。脾虚则气血不足，痰浊内生，营卫失和，从而诱导小儿哮喘的发生。脾为气血生化之源、脾主运化等与肠道菌群的免疫、营养吸收、能量代谢密切相关，可用肠道菌群解释脾的相关生理功能的科学内涵^[19]。桂枝加厚朴杏子汤、小建中汤与黄芪建中汤均是在桂枝汤基础上进行的加减，具有调和营卫、调和阴阳、重视脾胃的组方理念，在临床可辨证应用。“肺-肠”轴是近年来研究哮喘机制的热点，3个方剂中既有治肺用药，又有治肠药物，用药配伍相得益彰。3个方剂中有干姜、大枣、炙甘草，固护中焦脾胃，调整肠道菌群的种类和数量，使其处于一种动态平衡，这也体现了“和”的思想，正如《素问·至真要大论》所述：“谨察阴阳所在而调之，以平为期。”

5 桂枝汤类方对肠道菌群的影响

结合小儿的生理病理特点，临床上灵活应用桂枝加厚朴杏子汤、小建中汤、黄芪建中汤治疗小儿哮喘有着较好的效果。小儿脾常不足，同时小儿时期体内的肠道微生物生态亦未稳定，因此可以推测调和患儿体内肠道菌群失调是桂枝汤类方治疗小儿哮喘的作用机制之一。目前，相关实验研究不多，但从中可以得知桂枝汤类方可以不同程度改善肠道菌群失调，这与小儿哮喘的发病机制是吻合的。

6 小结

综上所述，肠道微生物生态在人体的正常生命活动中扮演着愈来愈重要的角色，人体脾胃功能的正常与否亦会影响小儿哮喘的发生。桂枝加厚朴杏子汤、小建中汤与黄芪建中汤均是经典方剂，可调和营卫、调和阴阳。小儿哮喘的机制目前尚未明确，基于肠道菌群，从脾或肝脾论治小儿哮喘的机制值得进一步研究。徐丽教授在临床治疗小儿哮喘时注重从肝脾论治，本课题组前期也进行了相关实验，验证了肝脾同治小儿哮喘的具体机制，这也为下一步探讨脾与肠道菌群、小儿哮喘的具体机制积累了实验基础。