急性咽炎和急性扁桃体炎是儿科的常见病和多发病，均以咽部不适或疼痛、咽后壁淋巴滤泡充血肿胀和（或）腭扁桃体充血为主要临床表现^[1]，分属中医“急喉痹”“急乳蛾”范畴。中药具有镇痛、抗病毒、抗菌、抗炎、调节免疫等多靶点作用，能够即刻缓解咽痛症状，改善病情，减少并发症的发生，提高患儿生活质量^[2-3]，在两病治疗中具有一定临床优势。

2011年，笔者所在团队在本刊发表了《中药新药治疗小儿急性咽炎、扁桃体炎临床研究技术要点》^[4]，随着对两病认识的不断深入以及评价方法的逐渐完善，该文内容已经不能满足临床试验设计与评价的现实需要。为此，笔者系统研究了国内外相关诊疗指南、临床试验技术指导原则、临床试验方案或报告，结合本团队的实践经验，从临床定位、试验总体设计、诊断标准、受试人群和入选标准、治疗方案、有效性评价6个方面，提出了新的认识和见解，供同道在两病的中药临床试验设计中进行借鉴和参考。同时，也为中华中医药学会标准化项目——《儿童急性咽炎和扁桃体炎中药临床试验设计与评价技术指南》的制定提供依据。

1 临床定位

临床定位包括适应症定位及研究目标定位。急性咽炎和急性扁桃体炎作为均以咽局部症状为主要表现的两个病种，应针对咽局部症状，根据研究目标明确或限定中药的适应症范围。以改善咽局部症状、体征为目标的临床试验，多限定在病毒感染所致者，也可以明确为细菌感染（如化脓性扁桃体炎），常用于系统使用中药的评价；以即刻缓解咽痛症状为目标者，一般不限定病因，多用于咽局部应用中药的评价。

2 试验总体设计

仍建议采用随机双盲、安慰剂平行对照、优效性检验、多中心的研究方法。对照的选择因急性咽炎和急性扁桃体炎的自限性^[5]，常选择安慰剂对照，但因其增加了试验难度，建议选择同类已上市中成药或低剂量（如30%剂量）、极低剂量（如5%剂量）试验药作为对照，并采用优效设计。若以化脓性扁桃体炎为适应症，仍建议选择加载设计。根据适应症范围和研究需要，可以采用以年龄、是否细菌感染或病种等为因素的分层随机设计，但不宜同时选择多种因素。

3 诊断标准

急性咽炎和急性扁桃体炎均可由病毒、细菌及其他病原体引起，其临床诊断主要依据症状体征。急性咽炎的诊断建议参照《实用小儿耳鼻咽喉科学》^[6]；急性扁桃体炎按病理结果分为急性卡他性扁桃体炎、急性滤泡性扁桃体炎和急性隐窝性扁桃体炎，后两者统称为急性化脓性扁桃体炎，其诊断建议参照中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会制定的《儿童急性扁桃体炎诊疗：临床实践指南（2016年制定）》^[7]。

4 受试人群和入选标准

改善咽局部症状体征的试验，其受试人群多限定在由病毒感染所致的急性咽炎和（或）扁桃体炎。病毒感染常引起咽和扁桃体同时受侵而发病，临床表现为急性咽炎和（或）扁桃体炎，且治疗和预后基本相同^[8-10]，故可考虑以1组急性咽炎和（或）急性扁桃体炎儿童，进行两个病种的临床评价。即刻缓解咽痛症状的试验，其受试人群可以涵盖细菌、病毒或其他病原体感染所致者，可将咽痛（吞咽痛）达到一定严重程度的急性咽炎和（或）急性扁桃体炎的患儿作为受试人群。

关于纳入标准：1）疱疹性咽峡炎、咽结合膜热分别为肠道病毒、腺病毒感染，咽局部症状和全身感染中毒症状均较重。预期改善咽局部症状体征的试验，应斟酌是否纳入这些病种；即刻缓解咽痛症状的试验，则应考虑纳入这些病种，甚至纳入细菌感染（如化脓性扁桃体炎）所致的咽痛较重者。2）两病均以评价咽痛缓解或改善为主，由于无法准确理解和使用疼痛评估工具，一般不纳入3周岁以内婴幼儿。而14岁及以上的青少年生理上与成人相近，一般也不纳入。3）即刻缓解咽痛症状的试验，应适当限定咽痛（吞咽痛）的严重程度，如Wong-Backer面部表情疼痛评定量表（WBS）≥4分，或视觉模拟量表（VAS）≥40 mm，或儿童咽痛评分计（CSTPT）＞120 mm者，其中前两者应用较多。

关于排除标准：1）改善咽局部症状体征的试验，为体现中医药的特色优势，一般以病毒感染所致者为适应症。可以采用适当的工具排除细菌感染可能性较大的患儿，如Mclsaac改良的Centor评分≥3分或FeverPain评分≥2分者^[11]，并结合血常规、C-反应蛋白等炎性指标进行综合判断。2）清热解毒类中成药处方中，常含有金银花、薄荷、牛黄、熊胆等，对乙酰氨基酚等解热镇痛药常作为合并用药，此类药物均可诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿发生急性发作性溶血^[12-13]，在受试者筛选阶段，应注意相关家族史和（或）既往史的询问，排除此类患儿。

5 治疗方案

对于全身系统用药，儿童多根据年龄段确定使用剂量，其临床评价也多主张评价各年龄段用药方案的有效性和安全性。应根据既往儿童用药经验或相关药学研究，制定合理的用药方案。对于即刻缓解咽痛症状的咽局部用药，一般仅需粗略划分甚至无需划分儿童用药年龄段。疗程一般设计为5~7 d。

若以病毒感染所致者为目标适应症，不建议合并使用抗病毒药物、抗生素及同类中药。若适应症包括细菌感染所致者，应合理选择抗生素作为基础治疗。若腋下温度超过38.5 ℃，可加用解热镇痛药，但即刻缓解咽痛症状的试验，应考虑解热镇痛药对疼痛评价的影响，可在首次使用试验药物后的4~6 h内禁用解热镇痛药。

6 有效性评价

两病的有效性评价均以咽局部症状为主。咽局部症状，包括吞咽痛和咽干不适（含灼热、疼痛），分别反映咽局部症状的动态和静态严重程度。定位于改善咽局部症状体征的试验，建议选择吞咽痛的WBS或VAS评分作为主要评价指标；定位于即刻缓解咽痛症状的试验，建议将吞咽痛起效时间（比例）作为主要评价指标。其他指标，如吞咽痛和咽干不适消失时间（比例）、吞咽痛起效时间（比例）、吞咽痛起效持续时间，以及中医症状积分（中医证候疗效）、单项症状消失时间（消失率）、并发症发生率、旷课比例、合并使用抗生素情况及咽拭子细菌培养变化等，均可作为次要评价指标。

即刻缓解咽痛症状的试验，建议主要观测时点定在首次用药后的30 min。为观察疗效持续时间，可继续观察3~4 h。为观察药物反复应用的安全性，其观测时间可延长至整个治疗结束。此外，应据受试人群年龄，合理选择咽痛评估工具，如WBS适用于3岁以上儿童，VAS则适用于8岁以上的年长患儿^[14]，CSTPT的适用年龄为3~12岁，其中前两者应用最为普遍。

7 小结

本文更新了儿童急性咽炎和扁桃体炎中药临床试验的主要技术要点：1）临床定位，增加了即刻缓解咽痛症状方向，主要适用于咽局部应用中药。2）总体设计，为增强临床可操作性和解决安慰剂制作的困难，建议采用低剂量或极低剂量对照，也可以选择上市中药进行对照，但应采用优效设计。3）诊断和辨证标准推荐，进行了更新。4）受试人群，根据改善咽部症状、体征和即刻缓解咽痛症状两个临床定位，建议分别选择以病毒感染为主、不限制感染病原的策略，并提出以1组患儿同时进行急性咽炎和急性扁桃体炎两种疾病的临床研究，以节约儿童临床试验资源。5）咽局部症状的评价，建议同时评价静态的咽干不适和动态的吞咽痛。采用WBS或VAS评分方法，评价常作为主要指标的吞咽痛。

本次更新尚存在如下局限性，建议今后加强研究。一是对于咽部体征的评价，仍采用既往的分级量化半定量方法，不十分精准。二是WBS为自评量表，是否可以用于婴幼儿咽痛严重程度评价，以及观测结果的准确性，尚未得到公认。