肿瘤是全世界面临的公共卫生问题^[1]，而恶性肿瘤已成为中国居民主要死因之一^[2]，2020年肿瘤死亡病例约300万^[3]。中国肿瘤患者数量巨大，肿瘤患者5年生存率低，随着人口老龄化加剧，肿瘤防治形势严峻^[4]。中医参与肿瘤综合治疗是中国肿瘤诊疗的重要特色。中药在肿瘤临床治疗中应用普遍，中药作为抗肿瘤药、肿瘤辅助用药、改善症状用药，能够降低手术、放射治疗、化学药物治疗等现代常规疗法所致的不良反应，提高生存治疗^[5-6]。肿瘤常见并发症包括：肿瘤相关性疲劳（CRF），发病率高达70%~100%^[7]；癌性疼痛^[8]（CP），25%初诊患者及60%~80%晚期肿瘤患者伴有疼痛；肿瘤相关性贫血（CRA），中国CRA具有发病率高治疗率低的特点，49.24%的肿瘤患者存在CRA，未接受过任何纠正贫血治疗的CRA患者高达92.84%^[9]；肿瘤相关抑郁状态（CRP）^[10]，1项上海市2 525例社区肿瘤患者抑郁状况调查结果显示肿瘤相关抑郁状态发生率为23.3%；癌性厌食（CA），CA发病率为40%~80%^[11]；化疗后白细胞减少症（LAC）^[12]；静脉血栓栓塞症（VTE）。中医药在改善肿瘤并发症、提高生活质量、延长生存期方面取得了较好疗效^[13]。制定指南是提高肿瘤中医临床诊疗水平的有效途径。目前，中国已发布多部肿瘤并发症中医诊疗指南与专家共识，但尚未有研究对该领域指南与专家共识进行质量评价。本研究通过应用临床指南研究与评估系统（AGREEⅡ）质量评价工具和2016年国际RIGHT工作组发布RIGHT标准，对各数据库刊载的肿瘤并发症的中医诊疗指南及专家共识进行质量评价，以期筛选出高质量的诊疗指南与专家共识，为今后指南与共识的制定或更新提供参考。

1 资料与方法 1.1 检索策略

对中国知网、万方、维普网、医脉通等数据库进行文献检索，时限为建库—2021年4月30日。采用主题词和自由词检索方式进行，并根据不同数据库进行调整。检索词为“肿瘤”“癌”“瘤”“专家共识”“指南”“共识”“中医”“中药”等，同时追溯纳入指南、共识参考文献以补充检索结果。

1.2 文献纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准

1）国内公开发表的肿瘤并发症中医诊疗指南、专家共识、2）相同版本纳入最新版。

1.2.2 排除标准

1）重复发表文献、2）非完整性指南或共识。3）与中医无关的指南、共识。4）指南应用类文献、指南解读、指南草案。5）科普资讯、会议摘要类文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者经过系统培训后，按照文献纳入与排除标准，独立筛选与阅读文献的题目、摘要、全文，最后交叉核对，如意见不统一，则征求第三人意见。提取包括纳入文献题名、发表年份、研究单位、发布机构、发表期刊、更新年份、有无利益冲突、资金资助、证据等级、相关推荐意见等级、参考文献数量。

1.4 质量评价

由研究者独立采用质量评价工具进行质量评价。

1.4.1 方法学质量评价

根据AGREEⅡ指南评价要求，由4名经过培训的研究人员对纳入文献进行质量评价。该工具包括范围和目的、指南制定参与人员、制定严谨性、明细陈述与表达、适用性、编辑的独立性6个领域，共23个条目。研究人员根据指南报告内容与条目符合程度评分。每个条目按7分制评价：非常同意为7分，很不同意为1分，条目报道不能满足全部标准或条件则给予2~6分，分值越高说明指南对该条目内容考虑越周全。评价结束后，根据指南各领域标准化百分比给出该指南推荐级别。领域标准化得分=（实际得分-最小可能得分）/（最大可能得分-最小可能得分）×100%。A级：6个领域均≥60%；B级：3个领域≥30%，有领域得分 < 60%；C级：3个以上领域得分 < 30%^[14]。根据得分回答是否推荐使用该指南，整体得分 < 30%时不推荐使用该指南；整体得分为30%~60%时，建议修改后推荐使用该指南；当整体得分>60%时，推荐使用该指南^[15]。

1.4.2 报告质量评价

根据RIGHT声明，由2名研究人员进行报告质量评价。评分结束后，取平均值。RIGHT报告质量评价工具共包括7个领域，涉及22个条目，涵盖35个具体标准，如该条目判定为是，则计1分；若该条目判定为否，则计0分，总分为35分^[16]。最终得分 > 30分，判定该指南报告质量高；最终得分为20~29分，判定该指南报告质量中等；最终得分 < 19分，判定指南报告质量低。RIGHT工具7个领域包括：1）基本信息（涉及标题/副标题、术语与缩略语、执行总结、通讯作者等条目）。2）背景（涉及简要描述卫生/健康问题、总目标和具体目的、制定工作组、目标人群、指南使用者和应用环境等）。3）证据（涉及卫生健康问题、系统评价、证据质量评价方法或标准等）。4）推荐意见（涉及推荐意见内容、形成推荐意见原理和相关解释说明、指南制定工作组的决策过程和方法等）。5）评审和质量保证（外部评审、质量保证）。6）资金资助与利益冲突声明和管理（涉及资金来源、作用、利益冲突的声明和管理等）。7）其他方面（涉及可及性、对未来研究建议及局限性等）。

1.5 统计学分析

对纳入文献的基本特征进行描述性分析。采用组内相关系数（ICC）^[17]对4名研究人员评价的一致性进行检验。ICC取值范围为0~1，ICC>0.75表示一致性较高，0.40~0.75表示一致性一般，< 0.40表示一致性较差。

2 结果 2.1 文献检索结果

中国知网127篇、万方534篇、维普网23篇、医脉通40篇，共检索724篇文献，查重后剩余582篇文献。根据文献纳入及排除标准，通过阅读全文排除与肿瘤并发症中医指南和专家共识研究主题不符的文献573篇，最终纳入9篇文献。筛选流程见图 1。

2.2 纳入文献基本特征

本研究纳入的9篇文献分别发表在2013—2021年，其中1篇^[18]为循证指南，8篇^[19-26]为专家共识。纳入研究均由国家癌症中心、行业学会、专业委员会、肿瘤协作组等机构发布，其中2篇^{[22, 25]}由中华中医药学会牵头制定。8篇^{[18-22, 24-26]}指南/共识对肿瘤单一并发症诊疗进行论述，1篇^[23]指南/共识对肿瘤引起的多种并发症进行论述，包括肿瘤相关性疲乏、疼痛、厌食、恶心、呕吐、贫血等。3篇指南/共识^[15-17]报告了适用人群。2篇^{[18, 21]}指南/共识编写参照了世界卫生组织出版的《WHO指南编写手册》。4篇^{[18, 21, 23-24]}指南/共识报告了证据级别划分及推荐等级分别参考“GRADE证据等级划分标准”“牛津循证医学中心分级系统”然药物与食品应用指南证据分级标准”。7篇^{[18-21, 23-25]}指南/共识报告了参与编写专家组成员。3篇指南/共识^{[18, 21, 25]}报告了基金资助情况，均为省部级科研基金资助。1篇指南^[18]报告了有无利益冲突。纳入指南/共识参考文献数为14~139篇。1篇指南^[18]报告了更新情况及更新步骤。纳入指南/共识的基本特征见表 1。

2.3 AGREE Ⅱ评分结果

纳入指南^[18-21]AGREE Ⅱ评价结果ICC>0.75，表示一致性较高，见表 2。AGREE Ⅱ工具评价分值明细见表 3。AGREE Ⅱ指南评价6个领域得分情况见表 4。

2.3.1 范围和目的

该领域主要阐述指南的总目的、所涵盖的健康问题、应用人群是否清晰。在所有领域得分中，该领域平均得分为60.34%。

2.3.2 制定指南参与人员

该领域包括制定组成员的姓名、研究领域等，目标人群（患者、公众等）的观点和选择，并嘱读者判断指南是否适用于他们。该领域平均得分为31.64%（0%~65.28%），所有指南/共识均未提及有患者及患者家属参与，1部指南^[13]制定的参与人员评价领域标准化得分较高（> 30.0%），参与制定指南的人员较为广泛，依托肿瘤专业委员会建立肿瘤并发症中医诊疗指南协作组。在指南的制定过程中召集了有地域、学术代表性的肿瘤内科中医临床、西医临床、方法学、护理、药学、营养学、心理学等多学科知名专家参与论证。

2.3.3 制定的严谨性

该领域主要阐述对证据的检索与选择，并对选择的证据进行描述，并形成推荐意见与更新过程，考察的是指南制定过程中的严谨性。该领域得分较低，平均得分为24.60%。6部指南/共识该领域标准化得分 < 30%。2部^{[18, 21]}明确提及检索数据库或其他证据来源、检索策略、检索时间，纳入多项系统评价证据及随机对照试验（RCT）研究结果，并介绍证据来源及形成推荐意见方法，其余7部均未提及检索策略、证据来源。8部指南/共识没有报道指南发表前外部评审的详细过程及方法，未列出指南审核者的名单及信息表。

2.3.4 表达的明晰性

该领域主要表示指南形成后对推荐意见是否清晰易辨，并列出针对同一种情况不同的选择，该领域得分较高，平均得分为40.28%，有5部指南该领域标准化得分 > 30%。

2.3.5 适用性

该领域主要描述指南应用过程中出现的一系列问题，如潜在资源投入、监控与审计标准等。该领域得分最低，平均得分为5.56%。

2.3.6 编辑的独立性

该领域主要包括资助单位观点不会对指南产生影响和指南制定小组成员间的利益冲突，该领域得分低，平均得分为7.41%。1部指南^[18]对此进行了描述，其余指南均未提及。

2.3.7 总体评价

纳入指南/共识总体质量不高。各领域评分中只有“范围和目的”这一领域平均标准化得分 > 60%，指南“制定指南参与人员”和“表达的明晰性”2个领域标准化得分≥30%。1部指南^[18]有5个领域标准化得分≥60%，6个领域标准化得分≥30%，推荐级别为B级。1部指南^[21]有1个领域标准化得分≥60%，3个领域标准化得分≥30%，推荐级别为B级。1部指南^[24]有1个领域标准化得分≥60%，3个领域标准化得分≥30%，推荐级别为B级。其余6部指南有3个以上领域标准化得分 < 30%，推荐级别为C级。

2.4 RIGHT各条目报告质量评价结果

2名研究者对9部指南/共识条目评价结果一致，质量评价结果见表 5。

2.5 主要推荐意见汇总

国内肿瘤并发症相关的中医诊疗指南/专家共识推荐意见主要包括中成药、中药注射剂、汤剂、中医外治等。推荐意见汇总见表 6。

3 讨论 3.1 纳入指南的一般情况

纳入的9篇文献发表在2013~2021年，其中1篇^[18]为循证指南，8篇^[19-26]为专家共识。纳入研究均由国家癌症中心、行业学会、专业委员会、肿瘤协作组等机构发布，其中2篇^{[22, 25]}由中华中医药学会牵头制定，观点来源于具有行业影响力的专家。8部^{[18-22, 24-26]}指南/共识对肿瘤单一并发症诊疗进行论述，1部^[23]指南/共识对肿瘤相关性疲乏、疼痛、厌食、恶心、呕吐、贫血等多种并发症进行报告。2部^{[18, 21]}指南/共识编写参照了《WHO指南编写手册》。4部^{[18, 21, 23-24]}指南/共识报告了证据级别划分及推荐等级。纳入指南/共识参考文献数为14~139篇。7部^{[18-21, 23-25]}指南/共识报告了参与编写的专家组成员。3部指南/共识^{[18, 21, 25]}报告了基金资助情况，均为省部级科研基金资助。只有1部指南^[18]报告了有无利益冲突及更新情况、更新步骤。提示该领域指南制定方法中循证指南比例较低，仍以专家共识为主。

3.2 指南/共识质量有待提高

高质量的指南不仅要遵守严格的方法学标准，还应以透明的方式进行报告，保证其清晰性和完整性。纳入指南方法学和报告质量较低，3部指南推荐级别为B级，6篇指南推荐级别为C级；2部指南报告质量为中等，7部指南报告质量为低级。应用AGREE Ⅱ对指南进行方法学质量评价，指南制定严谨性、编辑独立性、适用性3个领域得分较低，标准化平均分依次为24.60%、7.41%、5.56%，其中8项研究的编辑独立性、适用性领域得分为0，说明指南在严谨性、独立性、适用性领域存在较大不足，主要体现在：第一，大部分指南没有全面考虑推荐建议所带来的不良反应和应用风险。另一方面，该指南没有提供更新步骤。有学者指出指南在经过3.6年后，指导原则的有效性不超过90%，应每3年对指南的有效性重新进行评估^[21]。第二，纳入指南均未提及发布是否通过了专家外部评议，在指南制定过程中，项目组成员单位、职称、研究方向、指南制定流程报道不明确；纳入指南未明确考虑到患者需求，今后指南制定或更新时应纳入目标人群意见，充分考虑患者及其家庭利益。第三，指南在制定过程中对各方利益冲突没有引起重视。第四，纳入指南均没有考虑应用过程中的促进和阻碍因素，没有考虑投入问题和监查标准，没有提供指南用于实践的建议或工具，没有考虑应用推荐建议时需要的潜在资源。指南制定的最终目的是在临床中推广应用，因此指南制定前应考虑实施的相关问题。这可能与部分参与指南制定人员未经过规范化指南培训有关，今后在制定指南前需要经过系统的方法学培训。

3.3 相关中成药、中药注射液推荐级别不高

纳入9部指南/共识对肿瘤相关性疲乏、疼痛、厌食、恶心、呕吐、贫血等肿瘤并发症的中医辨证治疗相关推荐表述清晰，包括相应的中成药、中药注射液、中医外治等，并明确规定了剂量、服用方法、适应症、禁忌症等。治疗肿瘤相关性疲乏Ⅰ类证据A级推荐药物有参一胶囊、参芪扶正注射液；Ⅱ类证据B级推荐中成药有百令胶囊、参芪片、金水宝胶囊、螺旋藻胶囊、云芝糖肽胶囊、贞芪扶正胶囊、益肺清化颗粒、补中益气丸、参芪片、十一味参芪片；Ⅱ类证据B级推荐中药注射液有参附注射液、生脉注射液；治疗白细胞减少症Ⅱ类证据B级推荐的药物包括参芪片、螺旋藻胶囊、养阴生血合剂、金复康口服液、复方阿胶浆、复方皂矾丸、生白口服液、生血宝颗粒、生血康口服液、养血饮口服液、十全大补口服液。治疗癌因性疼痛的Ⅰ类证据A级推荐包括华蟾素胶囊、西黄丸胶囊、桂参止痛合剂、草乌甲素片、六神丸、复方苦参注射液、华蟾素注射液。Ⅱ类证据B级推荐有金龙胶囊、复方斑蝥胶囊、复方夏天无片、慈丹胶囊、元胡止痛片、新癀片、梅花点舌丸、康莱特注射液。治疗肿瘤相关性贫血Ⅱ类证据B级推荐药物有生血丸、养血饮口服液、益血生胶囊、螺旋藻胶囊。治疗癌性厌食Ⅱ类证据B级推荐的药物有螺旋藻胶囊、复方阿胶浆、人参健脾丸、健胃消食片、参苓白术散，Ⅲ类证据C级推荐为大山楂丸、枳术丸。纳入的指南/共识对中医外治（外敷膏剂、散剂、贴剂等）进行了推荐，治疗癌性疼痛Ⅰ类证据A级推荐的外用药包括湿润烧伤膏，Ⅱ类证据B级推荐为如意金黄散，Ⅲ类证据C级推荐有奇正消痛贴膏、阿魏化痞膏、七厘散等。纳入指南整体上Ⅰ类证据A级推荐药物较少，中医药工作者应开展高质量原始研究，为肿瘤中医药循证评价与指南制定提供高质量证据。

3.4 基于临床问题的主要推荐意见

1部指南^[18]建议Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌患者使用一线含铂方案化疗时联合艾迪注射液，减轻疲乏状态，提高患者卡式功能状态（KPS）评分。晚期肺癌患者使用一线含铂方案化疗时联合参芪扶正注射液（每个化疗周期至少连用10~14 d），可提高患者KPS评分，减轻疲乏症状。建议大肠癌根治术后患者对症治疗时，联合贞芪扶正颗粒以改善疲乏状态。上述推荐安全性证据不充分，但专家意见认为该药物临床安全性较好。1部专家共识^[19]基于辨证施治原则，建议选用既具有抗肿瘤作用，又具有防治化疗后白细胞减少作用的中成药，如芪胶升白胶囊、生血宝合剂、血复生胶囊、艾愈胶囊等。康艾注射液用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤以及各种原因引起的白细胞低下及减少症。1部专家共识^[21]认为孕激素类药物可以作为治疗癌性厌食的一线药物，但要注意其相关毒副作用，而中医药能够改善患者食欲，提高其生活质量。1部专家共识^[22]建议肿瘤相关抑郁状态患者服用逍遥丸或加味逍遥丸，胸胁胀满者服用柴胡疏肝丸。1部专家共识^[25]建议应用益中生血胶囊、益气维血颗粒、复方阿胶浆、生血宝合剂等治疗肿瘤相关性贫血。肿瘤并发症的中医药干预性临床研究不足，今后应开展大样本、多中心、前瞻性RCT研究。

3.5 本研究不足之处

中文指南/共识发表受篇幅与出版格式的影响，会造成评价者对其评价产生一定程度的偏移。AGREE Ⅱ指南仅评价指南方法学质量。本研究对于肿瘤中医诊疗指南的评价仅局限于方法学质量，不适用于评价指南的其他方面，因此不能全面反映指南质量^[27]。AGREE Ⅱ未必完全适用于评价中医药领域指南的评价，当在未能全面了解相关指南制定的详细资料与流程时，可能会造成对中国肿瘤并发症中医诊疗指南的评价偏低。应用RIGHT指南报告质量评价工具对中医诊疗指南/共识报告质量的评价过程可能造成评价的真实性不足。由于GRADE系统无法将中医药研究中的主观性经验、建议和意见进行规范化处理，因此无法充分挖掘其价值。制定统一的证据质量分级和推荐强度标准是促进中医药研究证据转化及中医药肿瘤并发症质量提高的关键^[28]。对中医临床证据进行分级和评价时，应当考虑经典定量研究和关联分析与社会学的定性研究方法等相结合的证据。刘建平^[29]提出“基于证据体的传统医学证据分级”，该证据分级包括RCT、队列研究、病例对照研究、病例系列研究，还纳入了病例报告和古代文献作为低级别证据^[30]。构建中医药指南评价体系^[31]，需要建立中医药质量评价标准、临床适用性评价标准、应用性评价清单条目。结构上要遵循国际指南编写规范，内容上要突出中医药理论特色，中医药肿瘤并发症证据到推荐意见形成的参考条目应明确中医药疗法的临床效果、证据分级和来源、结局指标、安全性、可行性和接受性^[32]。