痛风是体内嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少导致单钠尿酸盐沉积所引起的晶体相关性关节病^[1]。在大多数发达国家，尤其是北美和欧洲，痛风的患病率大于1% ^[2]。目前中国痛风患病率在1%~3%，呈逐年上升趋势^[3]。急性关节炎多数发于足拇趾的跖趾关节，关节局部发热，红肿，及明显触痛。急性关节炎反复发作会变为慢性关节炎，最终形成痛风石，可使关节僵硬畸形甚至造成骨折。尿酸盐沉积于肾组织会造成间质性肾炎，严重者造成肾衰竭，危及生命^[4]。目前痛风的西医治疗包括秋水仙碱，非甾体抗炎药，若秋水仙碱，非甾体抗炎药疗效不佳或不能耐受者，可使用糖皮质激素，另外还使用抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的药物，大部分患者经过治疗可快速改善患者症状^[5-6]。中医治疗痛风常采用针刺，艾灸，中药内服，中药外治等治疗手段，具有疗效确切，副作用小的特点^[7-8]。

近年来，关于痛风的研究也越来越多，但尚无关于文献计量学的研究。笔者运用CiteSpace软件对近20年来与痛风有关的文献进行分析，总结痛风的研究现状和热点。CiteSpace软件是用于研究前沿和热点趋势的科研工具，目前被许多科研工作者广泛使用^[9-10]。本文选用的数据库为Web of Science中的核心合集，该数据库是文献计量学分析的常用数据库，是一个涵盖了自然科学领域的多学科综合数据库，因此用于文献计量学分析具有代表性。目前也有许多运用CiteSpace软件在Web of Science中进行文献计量学分析的文章被发表和认可^[11-13]。笔者运用CiteSpace软件进行分析，以期为读者提供痛风研究的热点和趋势。

1 方法 1.1 资料来源与检索策略

文献来源：选择Web of Science数据库中核心合集；检索策略：主题词为gout，因为gout没有相关的自由词，故没有用自由词检索，纳入文献的出版时间为2000年1月1日—2019年12月1日。

1.2 研究方法

将文献的信息（全纪录与引用的参考文献）导入CiteSpace中，运行系统选择关键路径法（pruning），其中“Pruning sliced networks”和“Pruning the merged network”必选，另外再根据内容大小，选择不同的剪裁方式。节点类型分别选择作者、国家、机构的合作网络分析，关键词分析，作者与文献的共被引分析，并绘制相关的可视化图谱。

1.3 图谱说明

节点代表名称，如作者、国家、机构、期刊、关键词等。节点的大小代表其出现的频率，如节点代表国家，则大小代表其发表文章的数量。节点间连线代表两者间具有相关联系。如节点代表国家，则表明国家间有合作关系，连线越多越粗，二者关联性越强。

2 结果

检索出8 782篇文献，主要包括研究论文5 194篇，占59.14%；会议摘要1 740篇，占19.81%；综述951篇，占10.83%；社论458篇，占5.22%；读者来信（Letter）350篇，占3.99%。

2.1 年份

通过图 1可知，2000—2018年痛风的发文量基本呈上升趋势，只有2019年的发文量略有下降，可能也与检索时截止到12月1日有关，但2019年的发文量仍然是2000—2003年的5倍以上，足可说明近年来痛风的研究越来越受到学者们的关注。

2.2 作者合作及作者共被引分析

在CiteSpace软件中分别点击“Author”和“Cited Author”，得到节点数为710，连线数为1 564的作者合作图谱（见图 2），以及节点数为358，连线数为865的作者共被引图谱（见图 3）。发文量排名前5的作者及其发文量分别为Nicola Dalbeth 333篇，Lisa K Stamp 147篇，Jasvinder A Sing 134篇，Tony R Merriman 111篇和Hyon K Choi 106篇。在作者共被引分析中，共被引用频次排名前5的作者及其共被引次数分别为Choi HK 1 346次，Dalbeth N 1 026次，Wallace SL 826次，Becker MA 821次，Zhang W 788次。

2.3 国家、机构合作分析

在CiteSpace软件中点击“country ”，裁剪方式选择“Minimum Spanning Tree”，得到节点数为106；连线数为381的国家合作网络图谱（见图 4）。发文频次排名前5的国家及其发文量是USA 2602，China 967篇，England 594篇，New Zealand 563篇，Germany 438篇；在软件中点击“institution”，裁剪方式选择“Minimum Spanning Tree”，得到节点数为405，连线数为651的机构合作网络图谱（见图 5）。发文频次的机构及其发文量为Univ Auckland 406篇，Univ Otago 313篇，Univ Alabama Birmingham 184篇，Boston Univ 172篇，Univ Penn 133篇。

2.4 关键词分析

在CiteSpace软件中点击“Key word”，裁剪方式选择“Pathfinder”得到节点数为376，连线数为1 505的关键词共线图谱（见图 6），出现频次排名前10的关键词及其次数为gout（痛风）3 156次，hyperuricemia（高尿酸血症）1 678次，uricacid（尿酸）1 113次，allopurinol（别嘌呤醇）799次，arthriti（关节炎）762次，management（管理）755次，risk（风险）645次，prevalence（流行）606次，serum uric acid（血尿酸）589次，disease（疾病）580次。在软件上对关键词进行聚类分析，得到关键词聚类图谱（见图 7）。同时，将关键词进行分析，得到最强引用爆发的前20个关键词（见图 8）。

2.5 期刊分析

通过在Web of Science数据上在线分析得出发文量排名前5的杂志及其发文量为Annals of The Rheumatic Diseases 796篇，Arthritis Rheumatology 421篇，Arthritis and Rheumatism 374篇，Rheumatology 288篇，Journal of Rheumatology 271篇。

在CiteSpace软件中点击“Cited Journal”，裁剪方式选择“Pathfinder”，得到节点数为140，连线数为464的期刊共被引图谱（见图 9），共被引期刊，中心度排名前5的是Annals of The Rheumatic Diseases 1.01，Brit J Rheumatol 0.69，New England Journal of Medicine 0.63，Nature Genetics 0.58，Journal of Clinical Investigation 0.51。

2.6 被引文献分析

在Web of Science数据库上进行在线分析，点击“被引频次”进行降序排列，得出被引频次最高的文献是题名为“Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome”，被引频次为2 614次。

在CiteSpace软件上点击“Reference”，裁剪方式选择“Pathfinder”进行分析，得到根据共被引次数排名的文章。其中共被引次数排名第1的文章题目为Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008，其共被引次数为594次。

3 讨论

通过对作者合作图谱进行分析（见图 2）。可知，在近20年内（2000—2019年），撰写痛风文献的作者共有710位，关于痛风研究的发文量共有5 493篇，其中发文量最高的作者是333篇，占总发文量6.06%，发文量最低的作者是2篇，人均发文量为7.7篇，说明在痛风领域，整体的发文量较高。从图 2可知，以Niclla Dalbeth、Lisa K Stamp、Jasvinder A Singh、Tony R Merriman、Hyon K Choi等前5个作者的发文量形成了几个较大圆圈，相互之间的连线也较粗，表明这些作者发文数量很高，且相互之间的联系也很紧密。他们的研究主要集中在痛风的临床研究，如无症状的高尿酸血症的治疗，别嘌呤醇对痛风的治疗，痛风治疗后的尿酸监测等。在作者共被引图谱中（见图 3），可以明显看出国外作者的共被引次数较高。综合分析共被引频次和作者共被引图谱，Wallace SL、Richette P、Neogi T等作者的文章影响较大，整体被引次数很高，共被引次数分别为826、726、543。

从发文国家的图谱进行分析（见图 4），美国和中国的发文量最多，说明美国与中国的学者在痛风方面的研究投入比其他国家要多。但美国与其他国家合作较少，而中国与新西兰以及瑞士等国家合作紧密。从发文机构的角度分析（见图 5），Univ Auckland（奥克兰大学）、Univ Otago（奥塔哥大学）、Univ Alabama Birmingham（阿拉巴马大学伯明翰分校）发文最多，他们之间有着紧密的合作关系。其他机构之间也有一些合作，比如Boston Univ（波士顿大学）与Brigham & Womens Hosp（布莱根妇女医院）、Harvard Univ（哈佛大学）合作密切。这些发文量高的机构也促进了痛风领域的发展。

关键词是对文献核心内容的凝练，通过对关键词共现图谱进行分析，有利发现当前有关痛风的研究热点。从关键词图谱（见图 6）可知，按节点直径大小排名，排名前五的有gout（痛风）、hyperuricemia（高尿酸血症）、uric acid（尿酸）、allopurinol（别嘌呤醇）、arthriti（关节炎）、management（管理）。由此可推论，痛风中的高尿酸血症和痛风性关节炎是目前研究最多的领域，且用别嘌呤醇干预痛风患者的相关研究被广泛报道。由于高尿酸血症的患病率在不断增长，高尿酸血症的管理也越来越受到人们的重视。将关键词进行聚类分析，得到17类（见图 7）。通过对痛风的关键词进行聚类分析，得出聚类的Q值为0.738，Silhouette值为0.762 8，说明本次聚类的结果信度和效度都比较高，值得分析^[13]。而在这关键词聚类的17类中，按比重大小排序，前三为#0、#1、#2。其中#0 ultrasound主要是描述痛风的检查，如受累关节的超声检查、关节镜、炎症指标等。目前痛风的影像检查有关节超声检查，超声特征与高尿酸血症持续时间有关，痛风常见的超声特征有暴风雪征、双轮廓征、骨侵蚀等^[14]。#1 nalp3主要描述关于痛风的免疫反应机制，如NALP3（NACHT-LRR-PYD-containing protein 3）炎性体、巨噬细胞、白细胞介素-1、凋亡因子、趋化因子等。NALP3又被称为NOD样受体3（NLRP3），急性痛风性关节炎的炎症机制为当尿酸盐晶体被吞噬进入细胞时，细胞质中的NLRP3炎性小体会被激活，从而活化caspase-1并促进白介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）生成并释放到细胞外，产生关节炎症反应或加重原有的炎症^[15]。因此NLRP3炎性体在痛风性关节炎中处于中心地位。#2 uricacid主要描述高尿酸导致痛风性关节炎，引起肾功能衰竭，以及用药指南。痛风患者的尿酸盐不断沉积在肾脏的远端小管或集合管，高血酸水平造成细胞氧化应激，炎症反应，以及肾素-血管紧张素系统活化等机制，最终导致慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）^[16]。同时也研究表明痛风也是慢性肾病进展的危险因素，通过对痛风的治疗可以降低慢性肾病进展的风险^[17]，但使用遗传学的一系列因果推理方法得到的证据并不支持尿酸水平对慢性肾病的进展风险有影响^[18]。说明血尿酸水平是否会影响慢性肾病的进展还有待进一步研究。

最强引用爆发的关键词体现了研究的热点。根据最强引用爆发的前20个关键词（图 8）以及关键词聚类图谱（图 7）可知，关键词Recipient（受体）、Necrosis factor alpha（坏死因子α）、Macrophage（巨噬细胞）体现了痛风的发病机制是目前的基础研究热点。此外关键词Prevention（预防）体现了目前对痛风的防治是临床研究的热点。通过对关键词Myopathy（肌病）进行文献溯源，发现秋水仙碱联合他汀类药物使用可能会产生神经肌肉毒性^[19]，与环孢霉素、他克莫司联用也会导致相关肌病的产生^[20]。长期服用非布司他也会导致肌酸激酶水平升高，引起相关肌病^[21]。而非布司他和秋水仙碱是治疗痛风的重要药物，且秋水仙碱还用于预防痛风复发。故寻找既能防治痛风，又能减轻毒副作用的一种治疗方案是临床研究的热点和重点。

近年来，巨噬细胞极化是目前关于痛风的基础研究的热点^[22]。巨噬细胞极化指的是巨噬细胞在给定的诱导激活的条件下的表型分型。按照其活化状态不同，主要分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。在炎症发生的早期，组织驻留的巨噬细胞更可能被激活成M1型。同时，骨髓来源的单核细胞释放增加，并招募到炎症部位，此时单核细胞分化为M1巨噬细胞，并与驻留的M1巨噬细胞联合分泌促炎性细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-1β等，参与正向免疫应答；在急性炎症发生的晚期，此时M1巨噬细胞已经逐步被M2巨噬细胞代替，分泌抑制性细胞因子IL-10或转化生长因子-β（TGF-β）等下调免疫应答，促进组织修复的作用^[23]。研究表明急性痛风性关节炎小鼠的背根神经节的神经元来源的分泌卷曲相关蛋白2（SFRP2）促进巨噬细胞M1极化和巨噬细胞迁移，从而上调促炎细胞因子的产生^[24]。沉默信息调节因子1（Sitt1）可以通过PI3K/Akt/STAT6通路促使巨噬细胞极化（从M1型转化为M2型），从而改善尿酸盐诱导的急性痛风性关节炎的炎症反应^[22]。

由于痛风若没有得到及时的治疗，严重者会造成关节破坏、肾功能损害等危害。因此及时的预防痛风具有重要意义。西药中的黄嘌呤氧化酶抑制剂是预防痛风复发的一线治疗，治疗后血尿酸水平达标后，还应继续治疗至少3个月。同时生活常规也具有积极作用，如限制牛肉、羊肉、猪肉和高嘌呤含量的海鲜（如沙丁鱼、贝类）的食用，以及限制啤酒、烈性酒、果糖的摄入量，鼓励食用低脂或脱脂奶制品、蔬菜，同时建议肥胖患者减肥^[25]。虽然西药对痛风的治疗有明显疗效，但中草药具有其独特的优势，尤其减少不良反应和降低复发率方面。可以弥补西医在痛风间歇期治疗的不足^[26]。通过系统评价发现中药清热祛湿法治疗痛风和西药治疗痛风，无论在降血尿酸，抗炎，还是缓解关节炎症状方面，均具有相似的疗效，但在不良反应方面，中药治疗优于西药^[27]。故中西医结合治疗痛风以及用中医药治疗预防痛风发作可能是未来痛风临床研究的趋势。

在CiteSpace中进行的期刊共被引分析，从图谱中（见图 9）可以发现节点直径最大的期刊排名前5的是Annals of The Rheumatic Diseases，Journal of Rheumatology，Arthritis Rheum-US、New England Journal of Medicine、Rheumatology，他们的共被引次数分别为：3 407、2 735、2 390、2 300、2 234次。说明目前有关痛风的研究，是以这些期刊发表的研究为代表，这些期刊发表痛风研究被其他期刊广泛引用。

有关痛风的文献中，被引用次数最多是题目为Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome的文章，该文章发表在Nature杂志上，引用次数2 614，足可见其广泛的影响力。NALP3炎性体是一类约700 kD的大分子炎性蛋白复合体，由NALP蛋白家族的成员组成，如NALP1、NALP2或NALP3，以及连接NALPs与Caspase-1的接头蛋白ASC（Apoptosis-associated speck-like protein）组成^[28]。文章提到NALP3炎性体中的caspase-1可以在尿酸纳晶体刺激下介导IL-1β、IL-18释放，激活炎症转录因子产生和释放炎症介质，诱导痛风性炎症反应。痛风性关节炎中的尿酸盐结晶体可以诱导活性氧簇的生成，并激活NALP3炎性体信号通路，从而释放TNF-α、IL-1β、C-反应蛋白（CRP）等炎性因子，扩大炎症反应程度^[29-30]。

关于某个领域的研究前沿可以通过文献共被引分析进行判断。本次研究共被引次数排名第1的文章题目为Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008，这篇文章是在2011年Arthritis & Rheumatism杂志上发表。该文章通过调查得出：2007—2008年美国成年人痛风患病率为3.9%（830万人）。男性患病率为5.9%（610万），女性患病率为2.0%（220万）。男性高尿酸血症患病率为21.2%，女性高尿酸血症的患病率为21.6%。比1988—1994年的调查得出的痛风患病率和高血酸血症患病率有所增加，并且可能是由肥胖或高血压的增加导致的，因此控制体质量和预防高血压对痛风具有预防作用。

4 小结

综上，文章使用CiteSpace对Web of Science数据库核心合集中关于痛风的文献进行分析，用文字和图谱展示了近年来有关痛风的热点研究，以及国家、机构、作者之间的研究情况和合作关系。研究发现NLRP3炎性体、巨噬细胞极化是痛风基础研究的热点和重点；痛风治疗和预防复发是临床研究的热点；中西医结合治疗痛风以及用中医药预防痛风复发可能是未来的治疗趋势。