2023, Vol. 42文章信息
- 程丽颖, 张翥, 邢慧, 尹虹, 霍帅
- CHENG Liying, ZHANG Zhu, XING Hui, YIN Hong, HUO Shuai
- 对比剂相关早期肾损伤患者的中医证候研究
- Study on traditional Chinese medicine syndromes in patients with early renal injury after coronary angiography
- 天津中医药大学学报, 2023, 42(3): 273-279
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2023, 42(3): 273-279
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2023.03.01
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文章历史
收稿日期: 2023-01-17
2. 阜外华中心血管病医院肾内科，郑州 451464;
3. 河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450064
2. Department of Nephrology, Fuwai Central China Cardiovascular Hospital, Zhengzhou 451464, China;
3. The First Clinical School of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450064, China
冠状动脉造影（CAG）是临床确诊冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的“金标准”，对比剂急性肾损伤（CI-AKI）是CAG常见且预后较差的并发症，在目前医源性肾损伤中约占12%[1]。在CI-AKI患者中，后续发展为慢性肾功能不全的概率和总病死率高达31%[2-3]。CI-AKI不仅给患者家庭增添负担，也给整个社会增加沉重的医疗压力，是临床应用对比剂的阻碍，降低了疾病的诊疗效率。但是，目前CI-AKI的防控情况却并不乐观。
首先，目前CI-AKI常用的临床诊断是基于对比剂导致的血肌酐（Scr）增高[4]。但是，Scr通常在肾脏受损48 h后升高，致使目前CI-AKI的诊断相对滞后[5-6]。另外，近年来多项研究聚焦于提前诊断CI-AKI[7-8]，但“提前诊断CI-AKI”表明“CI-AKI”已经发生。而当CI-AKI发生时，常常对肾功能已经造成无法恢复的损伤。而且，由于目前CM导致急性肾损伤（AKI）的作用机制尚未十分清楚，临床治疗CI-AKI的效果亦不尽人意[9-10]。因此，对CI-AKI来讲，预防重于治疗。当前，CI-AKI的预防措施主要以西医手段为主，常用的有水化疗法、预防性药物、选择合适的对比剂等，但效果并不显著。
基于此，本研究从“上工治未病”角度，旨在CI-AKI发生之前，对CAG后24 h内肾小球、肾小管功能正常和异常患者的四诊信息进行收集，统计分析其中医证候，总结对比剂相关早期肾损伤患者的中医证候特点，为进一步运用中医药临床辨证、干预对比剂相关早期肾损伤奠定基础，为预防CI-AKI提供证候学参考思路。
1 研究对象与方法 1.1 研究对象选择2020年9—12月在阜外华中心血管病医院冠心病病区拟行CAG且肾小球、肾小管功能正常的住院患者172例。本研究已通过医院伦理委员会审查，伦理批号：2019YL-080。
1.2 对比剂相关早期肾损伤的西医诊断标准使用对比剂前Scr正常，使用对比剂后Scr升高程度未达到CI-AKI标准[4]，但肾小球、肾小管功能出现损伤。
1.3 肾小球、肾小管功能相关参照标准 1.3.1 肾小球、肾小管功能相关概念肾小球、肾小管功能正常：尿液中的转铁蛋白（TRF）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、α1微球蛋白（α1-MG）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和胱抑素C（Cys-C）水平正常。
肾小球、肾小管功能损伤：尿液TRF、FDP、α1-MG、NAG、Cys-C中的1个或多个数值超出临床正常范围。
1.3.2 相关指标临床正常参考范围尿TRF：0~2 mg/L，尿FDP：0~2.5 μg/mL，尿α1-MG：0~12 mg/L，尿NAG：0~11.5 U/L，尿Cys-C：0~0.25 mg/L。
1.4 纳入标准1）年龄 > 18岁。2）除使用对比剂外，无其他可以导致肾小球、肾小管功能损伤的常见原因，如住院期间服用肾毒性药物或存在其他原发及继发性肾脏病（糖尿病肾病、类风湿性关节炎、乙肝相关性肾病、狼疮性肾炎、恶性肿瘤等）。3）积极配合研究并签署知情同意书。
1.5 排除标准1）合并脑、肺、肝、血液系统重症、精神疾病等。2）临床资料缺失。
1.6 剔除标准1）入组后临床资料及中医四诊信息出现丢失。2）CAG后24 h内Scr升高程度达到CI-AKI标准。3）对本研究依从性不足者。
1.7 资料收集 1.7.1 一般资料记录纳入患者的性别、年龄、体重指数（BMI）、合并其他基础性疾病（主要包括高血压病、糖尿病、高脂血症）。
1.7.2 中医证候相关资料收集纳入患者CAG后24 h内的中医四诊信息并进行辨证，证候诊断参考《中医临床诊疗术语·证候部分》（1997版）。基本证候可归纳为虚证和实证两类，其中虚证包含气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证；实证包含水停证、血瘀证、痰湿证及火热证。见表 1。
收集纳入患者CAG后24 h内的晨尿10 mL，再次进行肾小球、肾小管功能相关检测。
1.7.4 实验室资料记录所有符合标准的172例患者CAG前的Scr、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。CAG前及CAG后24 h内的肾小球功能和肾小管功能。
1.8 分组根据CAG后24 h内肾小球、肾小管功能有无损伤，将172例患者分为损伤组33例与非损伤组139例。
1.9 统计学分析使用SPSS 25.0对数据资料进行处理及统计学分析。计量资料的正态性以Shapiro-Wilk进行检验，符合正态分布时采用均数±标准差（x±s）表示；若不符合正态分布，选用Mann-Whitney U检验，用中位数（上四分位数，下四分位数）[M（Q25，Q75）]表示。组间比较选用两独立样本t检验，组内比较选用配对样本t检验；计数资料采用频数（率或构成比）表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 人口学特征及合并基础疾病分析损伤组33例患者中，男25例，女8例，患者年龄范围在43~88岁，平均年龄（64.45±9.75）岁，BMI范围在20.59~33.89 kg/m2，平均（26.55±3.03）kg/m2；非损伤组139例患者，男83例，女56例，患者年龄范围在34~83岁，平均年龄（59.68±10.16）岁。两组患者性别比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但损伤组平均年龄高于非损伤组（P < 0.05）。损伤组合并高血压病患者比例（57.6%）高于非损伤组（37.4%），差异有统计学意义（P < 0.05）；但两组患者合并糖尿病、高脂血症比例比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
CAG前，两组患者实验室检查指标中的Scr、BUN、UA、ALT、AST及尿液中的TRF、FDP、α1-MG、NAG、Cys-C比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
CAG后24 h内，比较两组患者实验室检查指标中的Scr、BUN、UA、ALT、AST，差异无统计学意义（P > 0.05）；在肾小球、肾小管相关指标的比较中，损伤组患者尿液中的TRF、α1-MG、NAG、Cys-C高于非损伤组（P < 0.05或P < 0.01），但两组患者尿液中的FDP比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
损伤组患者中单纯虚证、单纯实证和虚实夹杂证分别有5、10、18例，各占15.2%、30.3%、54.5%，病性属于虚实夹杂患者占比较大。非损伤组患者单纯虚证、单纯实证、虚实夹杂证各占12.9%（18例）、39.6%（55例）和47.5%（66例），虚实夹杂证亦多见。两组患者的病性情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
损伤组患者在实证证候分布方面，血瘀证13例，占46.43%，出现频率最高；其次是水停证（6例），占21.43%；火热证和痰湿证分别有5例（17.86%）和4例（14.29%）。虚证方面，气虚证出现频率最高，有16例，占69.57%；其次是阴虚证，出现3例，占13.04%；阳虚证和血虚证分别有2例，占8.70%。
非损伤组患者在实证证候分布方面，火热证和水停证均有33例，占27.27%；血瘀证29例，占23.97%；痰湿证26例，占21.49%。虚证方面，气虚证出现的频率最高，有42例，占50.00%；其次是阴虚证，出现17例，占20.24%；阳虚证和血虚证各16例（19.05%）和9例（10.71%）。
在两组患者基本证候情况比较中，损伤组气虚证和血瘀证人数高于非损伤组（P < 0.05）；损伤组和非损伤组在血虚、阴虚、阳虚、火热、痰湿、水停等证候分布方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 5。
CM对肾脏造成的损伤主要表现为影响肾小球和肾小管的功能。临床常用尿液TRF和FDP增多反映肾小球功能障碍[11-13]，以尿液中α1-MG、NAG和Cys-C的水平反映肾小管功能。因为TRF和FDP的分子较大，一般状态下肾小球滤过膜会阻挡两者滤过。但是，当肾小球的基底膜出现病变时，滤过膜的屏障作用受到影响，其阻碍TRF和FDP的滤过功能降低，尿液中TRF和FDP含量就会增多。α1-MG和Cys-C属于小分子蛋白，肾小球的滤过屏障无法阻止其滤过，但肾脏的近端小管又会对滤过后的α1-MG和Cys-C进行重吸收，在肾小管功能正常人群的尿液中含量较少。倘若肾小管功能出现障碍，尿液中的α1-MG和Cys-C便会随之出现增多的现象。既往研究表明，尿α1-MG与复合性心血管疾病事件和病死率呈正相关，其升高可以作为CAG后肾小管功能损伤的参考性指标[14]。NAG是主要见于肾近端小管细胞溶酶体的一种酶，当肾近端肾小管受损时，尿中NAG升高[15]，较高的尿NAG多提示预后较差[16]，而且Westhuyzen等[17]表明尿液中NAG的升高可发生在Scr升高之前12 h至4 d，提示尿液中NAG的升高可较早地提示肾脏损伤。尿液中α1-MG、NAG和Cys-C的升高可较早地反映CM导致的肾小管损伤[18-21]。因此，本研究使用肾小球、肾小管的损伤来反映CM导致的早期肾损伤，以期较早地提示CM相关肾损伤，预警CI-AKI。
中医虽没有“对比剂急性肾损伤”的表述，但由于其临床可出现呕吐、少尿，甚至无尿等症状，将其归属为“关格”“癃闭”等。在中医理论中，CM属外邪、药毒之类。此邪毒入侵机体可干扰气血运行，致其逆乱。气血运行逆乱影响脾胃的升清降浊，脾胃运化紊乱，津液不能充分转输、布散，可聚而成痰，痰浊可阻滞气机，气机阻滞可导致血行不畅留滞成瘀，对肾脏的血流量、血流阻力、血压等产生影响，最终可致肾脏的有效循环血量减少，影响肾小球的滤过功能。
《素问·四气调神大论》提出“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”，强调疾病应以早期预防为重。对于CI-AKI的预防，中医药的干预措施正处于起步阶段，常用的药物有冬虫夏草提取物、“制大黄-川芎”药对、尿毒清颗粒及肾康注射液、红花黄色素注射液、丹红注射液等[22]。这些药物虽然对CI-AKI的预防起到一定作用，但多为中成药且运用较少，尚不能体现中医辨证论治的观点。
因此，本研究旨在CI-AKI发生之前，对CAG后24 h内出现早期肾损伤（肾小球、肾小管功能损伤）患者的人口学特征及中医证候特点进行总结归纳，为中西医结合及时干预CM相关早期肾损伤及预防CI-AKI提供参考。
本研究根据CAG后24 h内肾小球、肾小管功能有无损伤，将符合标准的172例患者分为损伤组和非损伤组。通过比较两组患者的人口学特征，发现损伤组患者的年龄范围在43~88岁，平均年龄（64.45±9.75）岁，非损伤组的年龄范围在34~83岁，平均年龄（59.68±10.16）岁，损伤组患者年龄大于非损伤组（P < 0.05），提示老年（> 60岁）患者在CAG后更易出现CM相关早期肾损伤。既往研究亦表明高龄（> 65岁）患者发生CI-AKI的风险较高[23]，通过对既往研究及本研究中的结果进行分析，考虑此结果可能与年龄增长过程中伴随的肾脏结构和功能的改变有关。研究表明70~75岁单个肾脏的非硬化性肾单位比18~29岁减少47万个[24]。大约有50%年龄在70岁以上的老年人会出现GFR下降[25]。本研究在入组时对患者的肾小球、肾小管功能及其他影响肾功能的药物或疾病进行了严格限定与筛选，但并未限定入组患者的年龄上限。老年患者功能正常的肾单位数量相对较少，当CM暴露于肾脏时，肾脏在氧化应激和肾髓质缺血的刺激下，发生损伤的概率相对增高[26]。因此，对于老年患者，即使CAG前肾功能正常，CAG后也极易发生肾损伤。当老年患者进行CAG时，应尽可能减少CM的用量及采取相应的预处理来保护其肾功能，以预防CI-AKI。
比较两组患者合并基础病的情况，结果显示损伤组合并高血压病的患者数量高于非损伤组（P < 0.05），提示合并高血压病的患者在CAG后更易发生CM相关早期肾损伤。虽然目前CM导致AKI的作用机制并未十分清楚，但是CM导致的肾髓质有效循环血量减少、缺氧和肾小管上皮细胞受损等造成肾脏血流动力学改变的因素被认为是CI-AKI发生的主要病因[27]。当患者的血压处于过高状态时，可伴随肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，使内皮素、血管紧张素等收缩血管的激素异常增多。血管过度收缩可使肾脏的灌注量降低，甚至导致肾脏的有效循环血量减少、肾髓质缺血等。但是对于高血压病患者来说，若降压过度则可出现血压过低的症状，也会导致肾脏灌注量降低。因此，对于拟行CAG的高血压病患者，其影响肾脏血流动力学的因素除CM外，还有血压过高或低于正常水平时导致的有效循环血量不足。在临床中，对于这类患者应在CAG前就进行严格的血压控制，使之达到稳态后再进行下一步治疗，尽可能避免血压波动对肾脏灌注量的影响。
通过对损伤组患者的病性进行统计与分析，笔者发现虚证、实证、虚实夹杂证在损伤组患者中均有表现，但虚实夹杂证的比例较高，提示CM相关早期肾损伤的病性较为复杂，虚证和实证相夹杂的混合证候相对较多。其实，疾病的发展过程也是机体正邪斗争的过程，正虚与邪实多同时存在，并随着各自的强弱此消彼长，既能以正虚为主的虚中夹实证为表现，也能以邪实为主的实中夹虚证为表现。如沈明生所言：“万病不出乎虚实两端，万病不越乎补泻二法。”临床工作中也常以病性来确定诊治方向，扶正与祛邪是首要治则。对于CM相关早期肾损伤的患者，应首先根据患者的四诊信息辨清病性，其次要以扶正祛邪为纲，分析虚实的主次和缓急，再进行“以攻为主”或“以补为主”或“攻补兼施”等具体治疗。
通过对两组患者基本证候分布进行总结，笔者发现气虚证和血瘀证是CM相关早期肾损伤患者中医证候分布中占比较高的证候。《素问·刺法论》记载：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”气虚证中的“气”即“正气”，一般指人的整体机能，即当人体机能较好的时候，一般不会受致病因素的影响；反之，当人体机能活动功能下降，抵抗病邪的能力也随之下降，更容易被致病邪毒所侵犯。通过前文对两组患者年龄的分析，笔者发现老年患者在CAG后更易发生CM相关早期肾损伤，主要是因为当患者年龄偏长时，生理原因上身体的各项机能也相对较弱。在中医理论中，CM属外邪、药毒之类，机体对CM的转化需依赖肺的通调、脾的运化、肾的蒸腾气化，共同协调完成。当此外邪入侵机体时，若人体的机能较弱，则肺的通调、脾胃的运化、肾的蒸腾气化之功能下降，影响对CM的代谢，故更易出现损伤。《本草纲目》有言“气者血之帅也”，医家王清任曾说：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”若气虚不能帅血，必然不能推动血液运行，导致血液运行不利，留滞成瘀。因此，气虚证和血瘀证是CAG后出现早期肾损伤患者极其常见的证候，提示临床以中医药防治CM相关早期肾损伤时，应以益气活血为主要治法。
另外，CM进入人体会对脾胃的运化功能产生影响，脾胃乃化生气血之脏腑，运化障碍则气血的生化基础不足，故可出现气虚、血虚。同时，脾胃对津液具有传输和布散的作用，脾胃功能受阻可导致津液的传输、布散紊乱，CM可壅滞在中焦，久羁化热，可耗气伤阴，进而导致阴虚。而津液停滞，又可凝聚成水饮、痰湿之邪。水饮、痰湿等为阴邪，久聚可伤阳气，进而导致阳虚。水饮、痰湿也可阻滞气机，气机阻滞可导致血瘀，最终影响肾脏的血流动力学及其生理功能。所以，在损伤组患者中医基本证候的分布中，血虚、火热、阴虚、阳虚、水停、痰湿等也占一定比例，中医药在防治CM相关早期肾损伤时，以益气活血为主的同时也要兼顾益气养阴、行水化痰。
综上所述，本研究发现：1）老年患者及合并高血压病的患者在CAG后更易发生CM相关早期肾损伤，临床中应加大对这类患者的警惕及预防性处理。2）在CM相关早期肾损伤的患者中，虚实夹杂证较为多见，在诊疗过程中应首先辨别病性，分清虚实的主次和缓急，再开展具体治疗。3）气虚证和血瘀证是CM相关早期肾损伤患者基本证候中占比较高的证候，中医药干预CM相关早期肾损伤的治法应以活血化瘀为主，兼顾益气养阴、行水化痰。然而，本研究目前为单中心研究，纳入患者相对较少，研究结果可能存在一定偏倚，有待进一步验证。但总体来说，研究结果为中医药干预CM相关早期肾损伤提供了证候学依据和辨证思路，为大力推进中医药对CI-AKI的临床防治扎下了根基。
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