肝纤维化为多种致病原因引起肝脏反复损伤以及修复，导致肝细胞外基质（ECM）增生沉积过度，肝组织结构发生异常改变的病理过程，是慢性肝病转为肝硬化、肝癌、肝功能衰竭的重要病理基础^[1-2]。多种发病原因可引起肝纤维化，如病毒性肝炎、年龄较大、体重指数（BMI）增加以及药物使用不当等^[1-2]。在中国，病毒性肝炎（尤其是慢性乙型病毒性肝炎）是肝纤维化和肝硬化极其常见的病因^[3]。全球的慢性乙型病毒性肝炎患者的数量持续上升，25%~40%的患者最终死于肝硬化或肝癌^[4]。因此寻找有效的措施逆转或延缓肝纤维化的发展非常关键^[5]。但由于肝纤维化的发病机制复杂，为肝损伤后引起全身的修复反应，针对单一靶点开发的药物在临床上很难见效，临床上尚无疗效明显的化学药物或生物药物^[5-6]。研究和实践表明，中医药在防治肝纤维化方面具有明显的疗效优势，中西医结合治疗该病是目前趋势所在^[7]。

扶正化瘀胶囊由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）组方，具有活血化瘀、补肝益肾的功效^[8]。研究表明该药能抑制炎症反应，促进胶原再吸收，恢复正常肝功能，在炎症活动期抑制肝纤维化，增加肝组织胶原酶活性，促进肝脏胶原降解^[9]。经过系统检索，最新发表的扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化和肝硬化的Meta分析^[10]是在2014年，由于其存在检索不全、检索时间过久、未及时更新检索、纳入研究结局指标不全等问题，在反思其不足的基础上，本研究系统检索扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化的临床随机对照试验（RCT），对其治疗肝纤维化的有效性与安全性进行评价，为临床实践提供循证参考和决策依据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

研究类型为RCT，无论是否采用盲法。研究对象为肝纤维化患者，有明确的诊断标准。性别、年龄、疾病病因均不限。干预措施：试验组采用扶正化瘀胶囊联合常规护肝治疗，对照组为常规护肝治疗。在治疗过程中不服用其他抗纤维化、抗病毒药物。两组剂量、疗程不限。结局指标至少包括以下1项：1）临床疗效方面，有效即症状、体征消失或改善；肝功能好转；血清透明质酸（HA）下降大于40%，或层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C Ⅳ）中有两项指标下降大于40%；门静脉主干内径、脾静脉内径及脾脏厚度变小；无效则为没有达到上述标准。2）肝纤维化血清学指标（LN、HA、PC Ⅲ和C Ⅳ）。3）肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、球蛋白（GLB）和白蛋白（ALB）]。4）肝脾超声指标（脾静脉内径、门静脉主干内径、脾脏厚度）。5）不良反应发生情况。

1.2 排除标准

综述、动物研究、理论研究、回顾性研究等非临床试验；研究对象、干预措施、结局指标不符合要求及疾病诊断标准不明确的文献；非RCT；不能获取全文、数据存在不完整的文献；若出现重复发表，则选择数据最完整的文献。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国知识基础设施工程（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普网（VIP）及中国生物医学文献服务系统（SinoMed）数据库，搜集扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化的RCT，检索时间为各数据库从建库起至2020年4月。中文检索词为“肝纤维化”“扶正化瘀”等。英文检索词为“liver fibrosis”“Fuzheng Huayu”“FZHY”等，以上检索词采用逻辑组合进行检索。

1.4 文献筛选与资料提取

2名研究人员根据文献纳入标准独立对文献进行筛选，根据文题和摘要进行初步筛选，排除不符合文献纳入标准的文献，并进一步阅读可能符合文献纳入标准的全文，以确定是否可以纳入。2名研究人员利用数据提取表从纳入文献中独立提取数据并交叉核对，如果有分歧，与第3名研究人员讨论并决定。提取信息涵盖以下内容：纳入研究文献的基本信息和一般特征、纳入研究的具体干预措施及疗程、各研究结局指标。

1.5 质量评价

根据Cochrane协作网系统评价员手册RCT偏倚风险评估方法评价纳入研究的方法学质量，包括随机序列生成、分配隐藏、对受试者及试验人员实施盲法、对结局评估员施盲、结局数据不完整、选择性报告结果、其他偏倚。在所有条目中，有“高偏倚风险”“低偏倚风险”和“偏倚风险不确定”3个级别。质量评价由2名研究人员独立进行评价并核对，如果有分歧，与第3名研究人员讨论并决定。

1.6 统计学分析

数据使用Cochrane协作网的RevMan 5.3软件进行分析。二分类变量资料用相对危险度（RR）表示，连续型变量资料如果基于相同的测量方法或单位，用均数差（MD）表示，如果基于不同测量方法或单位，用标准化均数差（SMD）表示，均以效应值及其95%可信区间（CI）表示。Q检验结合I²评价研究间是否存在异质性，若I²≤50%且P > 0.1时，同质性好，使用固定效应模型；反之，若I² > 50%且P≤0.1时，异质性较大，使用随机效应模型，根据具体情况进行亚组分析或敏感性分析。如果某一结局指标的纳入文献≥10篇，使用漏斗图检测发表偏倚。

2 结果 2.1 文献检索与筛选

根据本研究检索策略，初步检索出1 114篇文献，最终纳入12项RCT^[11-22]，文献筛选流程见图 1。

2.2 纳入文献的基本特征

本研究纳入12项^[11-22]扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化的RCT，共1 032例患者。具体见表 1。

2.3 文献质量评价

纳入研究^[11-22]均提及随机分组，均未报告病例脱落情况，基线情况具有可比性，且不存在其他偏倚，评为“低偏倚风险”；12项研究^[11-22]无法判断是否使用分配隐藏和盲法，评为“偏倚风险不确定”；4项研究^{[11, 13, 18-19]}存在报告数据不完整情况，评为“高偏倚风险”。质量评价结果见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.4 Meta分析 2.4.1 临床疗效

5项研究^{[11-12, 16, 19, 22]}比较了试验组和对照组的临床疗效，共469例患者，其中试验组236例，对照组233例。研究间无明显的统计学异质性（P=0.19，I²=34%），使用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组差异有统计学意义[RR=1.99，95%CI（1.67，2.38），P < 0.000 01]，表明扶正化瘀胶囊联合常规护肝对于肝纤维化的治疗，在临床疗效方面优于单用常规护肝治疗。见图 2。

2.4.2 肝纤维化血清学指标

12项研究^[11-22]比较了试验组和对照组的肝纤维化血清学指标（HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ），共1 032例患者。研究间存在统计学异质性（HA：P < 0.000 01，I²=94%；LN：P < 0.000 01，I²=95%；PC Ⅲ：P < 0.000 01，I²=92%；C Ⅳ：P < 0.000 01，I²=89%），使用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组差异有统计学意义[HA：MD=-93.93，95%CI（-114.59，-73.27），P < 0.000 01；LN：MD=-59.73，95%CI（-77.11，-42.35），P < 0.000 01；PC Ⅲ：MD=-72.67，95%CI（-86.99，-58.36），P < 0.000 01；C Ⅳ：MD=-43.98，95%CI（-54.21，-33.75），P < 0.000 01]，表明在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊改善肝纤维化患者血清中HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ水平优于单用常规护肝治疗。由于此部分结果异质性较大，需要更多高质量试验进一步验证。见图 3。

2.4.3 肝功能指标

6项研究^{[13-14, 16-18, 20]}比较了试验组和对照组的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALB、GLB），共484例患者。在ALT、TBIL、ALB、GLB方面，研究间存在统计学异质性（ALT：P < 0.000 01，I²=93%；TBIL：P < 0.000 01，I²=96%；ALB：P=0.07，I²=55%；GLB：P=0.002，I²=90%），使用随机效应模型进行分析。结果显示，在GLB结局指标方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义[MD=1.97，95%CI（-3.71，7.65），P=0.50]，表明在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊在改善GLB方面与单用常规护肝治疗效果相当；在ALT、TBIL、ALB结局指标方面，试验组与对照组比较，差异有统计学意义[ALT：MD=-20.90，95%CI（-34.25，-7.55），P=0.002；TBIL：MD=-9.79，95%CI（-16.49，-3.09），P=0.004；ALB：MD=2.76，95%CI（0.26，5.26），P=0.03]，表明在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊在改善ALT、TBIL、ALB方面优于单用常规护肝治疗。由于此部分结果异质性较大，故需要更多高质量试验进一步验证。见图 4。

在AST结局指标方面，研究间不存在统计学异质性（P=0.56，I²=0%），使用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组比较，差异有统计学意义[MD=-9.95，95%CI（-12.90，-7.01），P < 0.000 01]，表明在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊在改善AST方面优于单用常规护肝治疗。见图 5。

2.4.4 肝脾超声指标

4项研究^{[12-13, 19, 22]}比较了试验组和对照组的肝脾超声指标（门静脉主干内径、脾静脉内径、脾脏厚度），共322例患者。研究间存在统计学异质性（门静脉主干内径：P=0.000 1，I²=85%；脾静脉内径：P < 0.000 1，I²=90%；脾脏厚度：P < 0.000 01，I²=90%），使用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组比较，差异有统计学意义[门脉主干内径：MD=-0.16，95%CI（-0.25，-0.07），P=0.000 3；脾静脉内径：MD=-0.15，95%CI（-0.25，-0.04），P=0.006；脾脏厚度：MD=-0.40，95%CI（-0.69，-0.10），P=0.008]，表明在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊在改善肝脾超声指标方面优于单用常规护肝治疗。由于此部分结果异质性较大，故需要更多的高质量试验进一步验证。见图 6。

2.4.5 不良反应发生情况

有5项研究^{[11, 13, 16-17, 20]}提到不良反应的发生，其中4项研究^{[13, 16-17, 20]}报告没有严重的不良反应，剩余1项研究^[11]报告在用药观察期间，87例患者中有3例出现轻度恶心、纳食减少，持续服用后症状缓解，无其他不良反应。

2.4.6 发表偏倚分析

选取肝纤维化血清学指标（HA）进行发表偏倚分析，从漏斗图可以看出，两侧研究不对称，提示可能存在发表偏倚。见图 7。

3 讨论

肝纤维化是病毒、乙醇、胰岛素抵抗和不当用药等有害因素长期作用于肝脏，引起肝脏炎症、坏死等组织损伤而引起的一种修复反应，是慢性肝脏疾病发展为肝硬化的病理基础^[23]。除了针对病因的一般治疗外，阻断纤维化的进程、开发治疗肝纤维化的药物极为关键。截至目前，还没有明确的临床应用治疗抗纤维化的药物。中医尚无文献记载肝纤维化，但依照其临床症状将肝纤维化归为“痞积”“胁痛”“癥瘕”，认为其是由于各种肝病迁延、失治误治累及肝、脾、肾，影响其生理功能，以肝肾不足、瘀血阻络为病机^[24]。扶正化瘀胶囊是基于传统中医理论而制成的一种中成药，功效为补肝益肾、化瘀活血，由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）等组成。其中丹参和桃仁活血祛瘀，发酵虫草菌粉补益精血，松花粉散肝养肝，绞股蓝清解热毒，五味子调和诸药。

本研究共纳入12项RCT，共1 032例患者。Meta分析结果显示，与常规护肝治疗相比，扶正化瘀胶囊联合常规护肝治疗能够提高临床疗效，且异质性较低；改善肝纤维化血清学指标，异质性较高；改善GLB水平方面与单用常规护肝治疗效果相当，异质性较高；改善ALT、TBIL、ALB水平方面优于单用常规护肝治疗，异质性较高；改善AST水平，且无异质性；改善肝脾超声指标（门静脉主干内径、脾静脉内径、脾脏厚度），异质性较高；仅1项研究报告在用药观察期内，87例患者有3例出现轻度恶心、纳食减少，持续服用后症状缓解，未出现其他不良反应。因此，扶正化瘀胶囊能够起到预防肝纤维化进展、延缓肝硬化形成的作用。

本研究的局限性包括：纳入研究均未提及分配隐藏与盲法，可能会导致干预措施分配偏倚、选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等；纳入研究在评定疗效时均未涉及肝组织病理学检查，可能导致偏倚；纳入研究的干预措施仅限定常规护肝治疗，而未指定护肝治疗的具体药物，可能会影响结局指标的准确判定；纳入研究的样本量、药物剂量及疗程参差不齐，造成一定偏倚；本研究存在发表偏倚，可能存在阴性试验结果未发表的情况，所以难以检索灰色文献。

综上所述，为确定扶正化瘀胶囊联合常规护肝治疗肝纤维化的有效性和安全性，仍需要高质量的研究证据。对此，提出以下建议：临床试验报告应按照国际CONSORT标准进行完整书写；同时临床研究应采用国际公认的最新诊断标准纳入病例，并按照该标准制定结局指标；扶正化瘀胶囊是一种纯中药复方制剂，其功效主要为益肾养肝、化瘀活血，建议研究纳入的患者中医辨证符合肝肾不足、瘀血阻络证；临床研究要注重随访情况，以关注药物远期疗效和安全性；由于治疗前后的肝组织病理学检查是评价肝纤维化疗效的最佳方法，因此建议开展以病理学检查评估肝纤维化疗效的临床设计方案；鼓励阴性结果试验发表，为临床提供全面、可靠的研究证据。

4 结论

基于目前证据，在常规护肝治疗的基础上，加用扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化可进一步提高临床疗效，改善肝纤维化血清学指标、ALT、AST、TBIL、ALB水平和肝脾超声指标，且无严重不良反应发生，但在改善GLB水平方面与单用常规护肝治疗效果相当。但由于纳入研究质量整体偏低，研究结果仍需通过标准的多中心大规模双盲RCT进行验证，因此临床医生应综合考虑证据、临床经验和患者意愿，根据具体情况指导临床实践。