病毒性肺炎是不同种类呼吸道病毒感染肺实质引起的肺部炎症性病变^[1]，多发于春冬两季，引起肺炎的病毒种类较多，常见的是流感病毒、冠状病毒、腺病毒等和疱疹病毒等^[2]。之前出现冠状病毒引起急性呼吸综合征、冠状病毒引起的中东呼吸综合征（MERS）、H5N1禽流感病毒都造成了严重的影响，2019年底爆发新型冠状病毒肺炎，全球都受到极大冲击，造成人员伤亡，病毒性肺炎的诊断与治疗应当予以高度重视。病毒感染引起不同程度的免疫系统应答，在肺炎轻症转重症及恢复与预后中起了至关重要的作用^[3]。基于实验研究和临床报道^[4-6]，在新型冠状病毒肺炎发病过程中，出现免疫失衡现象，包括细胞因子风暴、中性粒细胞异常增多、淋巴细胞亚群失衡^[7-9]等。本研究应用文献计量学方法对病毒性肺炎及其免疫应答调节机制的研究现状进行分析和可视化展示，为新型冠状病毒肺炎的防治提供新策略和新思路，以及为后续研究者快速筛查相关文献提供参考。

1 材料与方法 1.1 数据来源

数据均来自Web of science（WOS）核心合集，通过主题词viral pneumonia & immune response进行检索，检索时间跨度为2000—2020年，限制文献类型为“Article”“Review”和“Proceeding Paper”，纳入期刊论文、综述类文献、会议论文；排除科普、会议摘要、文摘类等文献，检索得到的文献以“全记录与引用的参考文献”及“纯文本”的格式下载，将文献题录导入Endnote进行查重，最终保留文献796篇。

1.2 方法

通过CiteSpace 5.6 R5软件对全球病毒性肺炎免疫应答研究论文进行分析，发掘国家以及机构合作关系，高频关键词分析该领域的主要研究方向，关键词突现分析研究热点。参数设置：时间区间为2000—2020年，1年为1个时区，阈值选择Top50，修剪方式为寻径。此外借助Excel对相关数据计量统计。

2 结果与分析 2.1 年度发文量分析

基于WOS核心合集数据库，将相关文献进行年度发文量统计分析（图 1），在2000—2020年期间，国际和中国在病毒性肺炎免疫反应领域的年度发文量总体呈增长趋势。2000—2020年期间，有4个时期研究发文量迅速增加，2003年SARS病毒爆发、2009年甲型H1N1流感病毒、2012年MERS病毒爆发以及2016年MERS病毒发生变异，在这4个阶段全球对于病毒性呼吸综合征的研究急剧增多，随着这4个阶段疫情控制结束，各国研究有不同程度下降，但发文量呈总体增长趋势。中国在2000—2008年期间对于该领域的探索处于空窗期，但WOS核心合集显示在1989年中国就有在冠状病毒方面的研究，论文名为Corona virus Infection in China^[10]；中国在前期相关研究较少，但2009年甲型H1N1流感全球大流行，中国对于病毒性呼吸疾病的相关研究正在缓慢增长的关注度不断提升，研究量在缓慢增长。随着COVID-19疫情的发生，全球研究量出现显著提升，达到该领域研究的峰值。

2.2 高发文量国家分析

2000—2020年期间，全球共有67个国家在病毒性肺炎免疫调节领域发表过文章，其中文献发表量超过100篇的仅有美国和中国。发文量趋势图如图 2，文献量排名前10的国家见图 3。由图表可知，美国以绝对优势超过其他国家，美国是世界最大的研发投资者，通过高水平的研究保持全球竞争力，生命科学领域是其研发投入的重点^[11]。中国发文量107篇，排名第2，前期研究很少产出，但近几年研究发文量明显多于其他国家，中国对该领域研究正处于不断发展阶段。排名前十的其他国家年度文献数量呈现波动性上升趋势。日本受MERS病毒影响较大，在2012年和2016年研究量显著增加。MERS病毒爆发对德国该领域研究的影响持续了较长一段时间。世界各国在2019年新型冠状病毒爆发后发文量均激增，基本均接近此前年度发文量最大值。分析国家之间的合作网络（图 4），美国和中国网络节点比较明显，说明这两个国家在对该领域的研究贡献突出；以美国（中心性0.51）、法国（中心性0.23）、加拿大（中心性0.16）、英国（中心性0.16）、德国（中心性0.08）、西班牙（中心性0.09）、中国（中心性0.02）和日本（中心性0.05）为核心国家与世界各国展开密切合作交流。

2.3 高产作者分析

全球发文量排名前20的高产作者（表 1）中，发文量最多的是智利卡托利卡教会大学的KALERGIS AM，主要研究领域为人类呼吸道合胞病毒与免疫应答调节机制间相互影响；以及香港大学的YUEN KY，主要主题包括SARS-CoV-2、发病机制、干扰素反应等。其次是田纳西州大学健康科学中心的MCCULLERS JA，发文内容主要包括流感病毒，继发性细菌感染，免疫调节及炎症等，发文数为7篇。20名作者中有11名均来自美国机构，说明美国在该领域研究文献贡献量很大。香港大学有4名研究者，为研究者最多的机构，中国在疫情期间对该领域的研究有较大突破。在作者合作图谱中（图 5），由ALCORN JF、KOLLS JK、TO KKW、YUEN KY等发文量靠前的作者形成了团簇，团簇内有稳定紧密的合作；但团簇间整体合作较为分散，该领域的多个研究团队之间的合作有待进一步加强。

2.4 高发文机构分析

全球进行过病毒性肺炎免疫作用领域研究的机构中，文献来源主要为高校和科研研究中心，两者在相关研究中占主导地位。表 2分别为发文量全球和中国排名前15的机构。美国研究机构表现极为突出，产出非常大，在全球排名前15的机构中基本均为美国的研究机构，独占12个，处于优先领跑地位。在中国的研究机构中，也是高校研究占主导地位，香港大学、北京协和医学院、中国科学院和广州医科大学位居前4，构成国内研究的主要力量。

利用Citespace绘制机构共现图谱（图 6），连线表示各机构间的合作关系，得到网络密度为0.005 6，可见该领域研究的合作互动不频繁^[12]。以华盛顿大学、密歇根大学和美国国立卫生研究院等为中心形成紧密的团簇，与周边机构的合作交流相对较密切，合作机构以美国机构占主体；受2019年新冠病毒疫情的影响，中国在该领域的研究出现爆发性增长，同时与其他机构的合作交流也有大幅度增长，但与发文量较高的一些机构的合作仍有待进一步加强。

2.5 关键词分析

对WOS文献进行关键词共现分析（图 7）。除去检索词pneumonia和immune response外，infection是图谱中最大的节点，说明infection是该领域中研究的前沿和热点^[13]。临床工作中，单纯病毒感染性肺炎较少见，患者患有病毒性肺炎的同时会伴有肺部细菌感染，造成混合感染^[14]，增加治疗难度。其次呼吸道合胞病毒，流感，表达，树突状细胞，病原，鼠，病毒感染，炎症，病毒，儿童，疾病，固有免疫，流感病毒，细胞因子，疫苗等关键词的节点也较为明显，表现出近年该研究领域基础研究热点内容。

通过关键词聚类，得到29个病毒性肺炎免疫作用领域的聚类（图 8），聚类编号越小，聚类中所包含的关键词数量越多。模块值Q=0.678 > 0.4，聚类结构显著；平均轮廓值S=0.5932 > 0.5，聚类合理。对WOS文献进行关键词突现分析，选取前30个突现关键词（图 9）。其中树突状细胞（7.8949）、先天免疫反应（7.4083）、免疫反应（6.7125）、卡氏肺孢子虫肺炎（6.3001）、大流行性感冒（6.1128）突变强度最大，突变强度均在6以上，强度越大表示关键词在该研究领域相应的时间区间内影响越大，即为不同时间段的研究前沿^[15]；树突状细胞是功能最强的抗原呈递细胞，流感病毒入侵使树突细胞分泌白细胞介素（IL）-12等细胞因子，激发免疫应答反应^[16]，但树突状细胞在近两年研究较少，说明属于过渡性热点话题，在后续研究中转移^[17]；卡氏肺孢子菌肺炎是在细胞免疫功能障碍时引起的条件性肺部感染疾病，是艾滋病（HIV）感染者和其他免疫功能损伤者的主要死亡原因^[18]，除了对症支持治疗，磺胺甲异恶唑联合卡泊芬净治疗也具有良好疗效，且联合用药安全性良好^[19]；病情发展期必要时采用糖皮质激素调节免疫作用、抑制炎症反应，预防肺纤维化^[20-21]，排名前30关键词中淋巴细胞突变时间最长，突变时间达12年，反映出病毒性肺炎免疫作用领域研究热度持续较长的主题，但这些均为前些年的研究热点。重症病毒肺炎患者的免疫系统功能紊乱，促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、IL-1β]大量产生，细胞因子风暴引起急性呼吸窘迫综合征、造成多脏器衰竭，结合细胞因子风暴寻找潜在治疗靶点^[22-23]，对降低患者病死率有重要意义。流行性感冒、巨噬细胞、儿童、激活、呼吸道合胞病毒、血凝素成为近几年的研究热点。社区获得性肺炎为常见感染性疾病，近年来发病率呈上升趋势，对于临床反应不典型的患者可利用反映机体组织损伤和感染极为敏感的指标如C-反应蛋白指导临床以及判断预后^[24]。

3 结论

论文数据基于WOS核心合集数据库，对2000—2020年病毒性肺炎及相关免疫调节文献进行整理分析，结论如下：

1）研究成果受疫情爆发影响，疫情爆发后全球有关病毒性呼吸综合征的研究急剧增加，美国发文量372篇，远高于其他国家；中国发文107篇，后期发文也明显高于其他国家。

2）全国范围中该领域高发文机构以及高发文作者中美国机构和研究者占多数，且有相对较好的科研合作；中国机构中香港大学、中国医学科学院北京协和医学院和中国科学院有较好的研究产出；全球间的交流合作也可进一步增强。

3）该领域研究热点由卡氏肺孢子菌肺炎、抗体反应、淋巴细胞、主动抗逆转录病毒疗法等向先天免疫反应、流行性流感、巨噬细胞、甲型流感病毒、儿童、呼吸道合胞病毒等方面转移。

综上，病毒性肺炎的研究主要包括病原种类、感染对象、免疫调节机制、疫苗研发等方面，防治策略在于抗病毒和免疫应答、修复组织损伤。目前多采用联合多种抗病毒药物对症处理，采取支持疗法^[25]，防止并发症出现，“三药三方”等中药对抗病毒也取得很好的效果^[26]。有体外实验研究氯喹和氢氯喹等免疫调节剂的使用通过抑制内膜酸化而显示出抗病毒效果，特别是氢氯喹建议单独或与阿奇霉素联合用于新冠肺炎患者，但这种制剂的使用存在争议。此外，白细胞介素6受体（IL-6R）拮抗剂、输注高免疫性恢复期血浆^[27]、静脉注射丙种球蛋白、胸腺肽α1、皮质类固醇和Ⅰ型干扰素等免疫治疗方法^[28]也是治疗新途径。疫苗作为控制疫情的重要策略，其研发主要包括灭活疫苗、减毒活疫苗、核酸疫苗、载体疫苗等^[29]，部分疫苗已获批上市，但疫苗的不良反应、有效性和持久性等是亟待解决的难点；此外，病毒流行过程中的变异对疫苗有效性的影响也是一大问题^[30]。

病毒感染初期，自然杀伤细胞（NK）是人体抗感染的第一道天然防线，虽然许多病毒已通过上调NK细胞抑制信号、下调NK细胞激活信号等方式逃过NK细胞反应^[31]，但NK细胞无需抗原预先致敏就能非特异性杀伤靶细胞^[32]，可以此为突破，采取一些干预手段，在感染初期就及时清除病毒感染的细胞，尽量避免肺炎的发生。在后续的免疫应答中，机体的免疫反应具有保护性和致病性双重功能^[33]，过度的免疫反应将导致机体损伤甚至致命，如干扰素-γ通过抑制病毒复制，激活T细胞产生细胞因子，增强细胞毒T淋巴细胞杀伤活性，然而，持续高水平的干扰素-γ会加重全身炎症，增加组织损伤和器官衰竭，干扰素-γ是中、重度新冠肺炎感染患者死亡的独立危险因素^[34]。甘露糖结合凝集素等免疫抑制剂应用，可能会减轻炎症损伤，将成为临床试验的一个方向。此外，固有淋巴样细胞（ICLs）作为新定义的免疫细胞群，在维持肺稳态以及调节炎症反应中起重要作用^[35]，影响ICLs产生的相关靶向分子以及炎症中功能的因素，ICLs的高度可塑性，ICLs可能成为某些疾病的替代生物标志物，这些对肺病的治疗研究提供了参考。早期诊断是治疗疾病的关键，病毒感染后期，尤其是重症患者，IL-α、IL-6、IL-8、IL-102、IL-3的升高而出现细胞因子风暴^[28]，可结合细胞因子寻找潜在靶点。淋巴细胞数和血小板数下降、C反应蛋白升高、血清乳酸脱氢酶、胆红素、血尿素氮和白蛋白降低为重症新冠肺炎的预后因素^[8]，有望以此作为潜在标志物进行病情判断，也可作为治疗靶点，此外严重新冠肺炎患者的高炎性细胞因子风暴导致与氧化应激相关的非特异性慢性炎症，诱导组织和内皮损伤，以及与导致严重多器官衰竭和死亡的全身效应相关的血栓形成，而频繁的血栓和微血栓也可称为治疗干预的潜在靶点。

全球关于病毒性肺炎及其免疫应答的研究在不断发展，要加强国内外交流，联合抗击疫情，更好促进人类科学研究事业的发展。