手足综合征（HFS）又称掌趾感觉丧失性红斑综合征，是化疗药物剂量累积引起的皮肤毒性反应，据统计其发病率可达6%~64%^[1]，常见于卡培他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、脂质体多柔比星等药物^[2]。患者主要表现为手和（或）足麻木，感觉迟钝或异常，无痛或疼痛性红斑肿胀，皮肤干燥、脱屑，重者见溃疡、水疱、脱皮、脱甲、出血、剧烈疼痛等，甚至伴行走及持物困难，严重影响患者生活质量^[3]。目前西医治疗以预防为主，或在症状发生后减少化疗药物剂量或停止用药，研究表明维生素B₆、塞来布昔、普瑞巴林等也有一定疗效，但缺少循证医学依据^[4]。

中医认为HFS属于“痹证”“毒疮”范畴，不同医家对HFS的病因、病机、证治用药各具独特见解，中药口服、浸泡、湿敷、油膏剂外用及针灸治疗已取得显著疗效^[5]。如赵燕^[6]认为三焦失司，营卫不和，气血津液代谢失常，又外受药毒攻伐，感受风湿邪气，致使络脉虚滞、瘀阻、损伤，四末肌表失养导致HFS发生。陈子佳等^[7]认为抗肿瘤药物损伤人体气血阴阳，禀赋不耐，药毒内侵，五脏六腑功能失调导致HFS，中和、缓和、分解药毒等“解毒”法应贯穿其诊疗的不同阶段。也有医家从火热内郁^[8]、血热受风^[9]、阳虚寒凝、脉络瘀阻^[10]等不同角度论治。《医学纲目·目疾门》云“目盲，耳聋……手足不能运用者，皆由其玄府闭塞，而神气出入升降之道路不通利”，玄府理论被广泛用于皮肤疾患的诊疗。本文以玄府立论，探讨HFS的发生机制，以期为临床诊疗提供新思路。

1 玄府理论概述

“玄府”是中医藏象学说的特色理论，最早可追溯至《黄帝内经》。《素问·水热穴论》曰“所谓玄府者，汗空也”，张景岳在《类经》注释曰“汗属水，水色玄，汗之所居，故曰玄府。从空而出，故曰汗空”，在古文中“空”通“孔”，可见玄府本义指汗孔。金元时期，刘完素在此基础上，延伸拓展了玄府的内涵。《素问玄机原病式·六气为病》曰“玄府者，谓玄微府也。然玄府者，无物不有，人之脏腑皮毛肌肉筋膜骨髓爪牙，至于世之万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也”，认为玄府是广泛存在于脏腑筋骨皮毛上的细微孔窍，是机体出入升降的门户。其认为玄府是“气液出行之腠道纹理”，玄府贵开忌阖，玄府气液宣通则脏腑气机通畅，阴阳调和，人即安和。“若目无所见，耳无所闻……肠不能渗泄者，悉由热气怫郁，玄府闭密，而致气液血脉营卫精神不能升降出入故也”，玄府气液不通，怫郁密闭，气血津液营卫精神升降出入失常，则百病由生。

王明杰^[11]归纳总结刘完素的观点，开启了玄府理论的现代研究，认为玄府具有以下特性：1）分布广泛，遍布人体内外各处。2）结构细微，属于经络系统中最细小的孙络的进一步分化，非肉眼所能窥见，是中医理论迄今为止有关人体结构层次上最细小的单位。3）贵开忌阖，凡营卫流行、气血灌注、津液布散、神机转运均有赖于玄府通利，其以开为顺，以阖为逆。此外，研究亦发现玄府和西医离子通道、通道蛋白、血脑屏障、微循环等有相通之处^[12]。由此可见，玄府理论始见于《黄帝内经》，发扬于金元时期，丰富于现代研究，被广泛用于指导临床诊疗。

2 玄府郁闭是HFS发生的核心病机 2.1 阳虚不运，内外合邪，玄府郁闭

《医学纲目·目疾门》曰“目主气血盛，则玄府得利，出入升降而明。虚则玄府无以出入升降而昏”，提出玄府可因虚而致闭。《素问·评热病论》言“邪之所凑，其气必虚”，张惠子等^[13]认为玄府开阖有赖于气血滋养，正气亏虚，玄府失养，开阖失常，导致脏腑失调，痰瘀郁闭玄府是肿瘤发生的主要机制。孙子期等^[14]亦认为玄府郁闭的本质为正虚，并提出从“通玄府，解癌毒，扶正气”角度论治淋巴瘤。

多数学者认为肿瘤患者气血阴阳失调，又不耐受化疗药毒持续攻伐，从而引起HFS，病性多属本虚标实^[15]。中医认为化疗药物多属寒毒，易伤机体气血与阳气，气血虚不能滋养玄府，阳气不足不能推动玄府开阖以宣通气液，导致玄府郁闭，气血津液升降出入失常，水湿痰瘀内生，与药毒搏结，客于经络，经络失养，发为本病。如《四圣心源·中土根原》曰“阳亏土湿，中气不能四达，四肢经络，凝涩不运，卫气阻梗，则生麻木”。本病多因寒毒侵袭，初起以局部“黑”“疮”“寒”“痛”为特征，以皮肤色素沉着，四末不温，肢端怕冷，手足疼痛、麻木、遇寒加重等为典型表现，证候多属阳虚血瘀^[15]。

2.2 玄府郁闭，升降悖逆，郁火内生

随着化疗周期的增长及药物剂量的累积，机体正气耗伐更甚，加之化疗药物可流注四末，通过手足小汗腺代谢排出^[3]，中医认为寒则腠理闭，寒毒性药物能使汗腺闭塞不通，排泄异常，导致玄府郁闭更甚。《丹溪心法·六郁》曰“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”，《素问玄机原病式·六气为病》曰“郁，怫郁也，结滞壅塞，而气不通畅”，气为阳，血为阴，阳气为生命活动的原动力，能布散运行全身以温养人体百骸，寒凝、痰阻、气滞、血瘀等邪气均可阻遏阳气，导致阳气升降出入失常而郁闭^[16]。玄府遍布人体脏腑上下内外，是人之精神、荣卫、气血、津液出入流行之纹理，若玄府郁闭，开阖失司，升降悖逆，气液宣通失常，则气滞、痰凝、血瘀内生，阻碍气机，日久气滞而阳郁，刘完素曾在《素问玄机原病式·六气为病》指出“腠理闭密，阳气怫郁，不能通畅，则为热也”，玄府不通，阳气郁结，日久化热生火，变生诸疾。故随着病情的不断进展，患者可见手足皮肤泛红，自觉手足肿胀或局部发热，常伴有（或不伴）疼痛、痒感，甚则手足皮肤焮痛、水疱渗出或溃烂等热毒蕴结症状，局部多以“红、肿、热、痛”为特征^[15]。

2.3 郁热生燥，气津不布，肌肤失润

《丹溪心法·治病必求于本》曰“阳明为标，燥金为本，其燥邪伤于人也，气滞而膹郁，皮肤以皴揭，诸涩枯涸之病生矣”，认为邪气导致气滞膹郁会使皮肤皲裂。病程日久，阳气怫郁，玄府郁闭，阳不化气，玄府气液不宣，则气津不布，脏腑肌肤失于濡养，且阳郁化热，热易伤津，故可见皮肤干燥失养，如周学海在《读医随笔·燥湿同形同病》中指出“郁则津液不得流通，而有所聚，聚则见湿矣；积久不能生新，则燥化见矣”，亦强调玄府不通、久郁则化燥的致病机制。此阶段患者多以“暗、裂、燥、痛”为特征，可见皮损晦暗、无光泽，手足皮肤干燥、粗糙、皲裂、脱屑，甚至大面积脱皮，常伴（或不伴）瘙痒，感觉敏感或感觉减退等^[15]。

3 开玄通府法在HFS中的应用

《外科启玄·明疮疡宜溻浴法论》曰“开通腠理，血脉调和，使无凝滞”，对玄府的治疗，宜顺应其生理特性，以开为顺，以通为安，以达玄府升降出入通利。

3.1 温阳开玄

《外科证治·阴疽治法》言“腠理一开，凝结一解，气血能行，行则凝结之毒随消矣”，化疗戕害阳气，导致机体失煦，气化不利，玄府开阖失常，气液停聚是HFS发生的核心病机，故治疗当重视温阳抑阴之法，以复玄府开阖通利之功^{[10, 17]}，可选用黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤、当归四逆汤等益气温阳除痹之方，此类患者多以畏寒怕冷、四肢不温、手足疼痛、麻木遇凉加重等为主要症状。研究发现无论是内服还是外治，黄芪桂枝五物汤均能明显减少HFS的发生率，减轻HFS的严重程度^[18-19]，其作用机制可能与其通过改善微血管循环、促进淋巴管及角质细胞再生、抑制炎症介导因子释放、保护神经纤维等从而改善神经细胞缺血缺氧相关^[20]。《医学原理·痹门》言“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧凝涩而作麻木者”，伴神疲乏力、面色苍白、爪甲色淡、少气懒言、纳差便溏、手足麻木较重等气血不足者，可合四物汤^[21]、八珍汤^[22]等顾护脾胃、益气养血；《类证治裁·痹症论治》言“气血凝涩，久而成痹”，见肌肤甲错、手足皮肤刺痛、舌暗或有瘀斑等实邪较重者，可酌加川芎、鸡血藤、当归、红花、伸筋草、牛膝、地龙、全蝎等共奏益气温阳、活血通络之功。

3.2 清热通玄

随着疾病进展，玄府郁闭与阳郁化热互为因果，导致患者症状不断加重，《素问玄机原病式·六气为病》曰“若以辛苦寒药，按法治之，使微者甚者皆得郁结开通，湿去燥除，热散气和而愈”。陈达夫亦指出“热气怫郁，玄府闭塞……不可不用清法”^[23]，故此阶段可用清热之法，使阳热郁结消散而玄府通利。研究显示四妙勇安汤^[24]、五味消毒饮^[25]、仙方活命饮^[26]等清热剂在临床治疗中均取得显著疗效。阳郁化热，燔灼血液，局部以手足皮肤红肿焮痛等为主，渗出、水疱不明显者，可予金银花、紫草、牡丹皮、玄参、赤芍等清热凉血之品。林友燕等^[27]应用紫草、玄参、牡丹皮等中药自制药蜡外用治疗HFS，通过自身前后对照发现，其能明显防止HFS发生，尤其是能够改善手足发红、充血、肿胀及疼痛等症状。热毒炽盛，灼伤血络，手足渗出明显，见水疱、血疱甚至溃烂者，当治以清热燥湿、活血解毒，可加黄柏、苦参、薏苡仁、马齿苋、蒲公英、紫花地丁等药物。夫“气有余便是火”，肿瘤患者多肝郁不舒，若手足肌肤疼痛，甚至手足功能受限，更会加重患者抑郁焦虑状态，故治疗中也可酌加白芍、郁金、延胡索、川楝子等疏肝行气、理气止痛之品。

3.3 养阴润玄

玄府郁闭，郁热化燥，玄府失养，肌肤失润是HFS的重要发病机制之一，此类患者当治以养阴润燥。裴育莹^[28]研究132例HFS患者发现，有28.79%患者发病多因热毒灼伤气血营阴，熟地黄、太子参、沙参、麦冬、天冬、石斛、女贞子、枸杞子等养阴药物在此类患者治疗过程中有较高的应用频次。崔永佳等^[29]从“干湿”辨治肿瘤相关性手足皮肤不良反应，对手足皮肤干燥、粗糙、皲裂、脱屑者，常用黄精、蜂房等滋阴养血祛风之药，配以白及、五灵脂、紫草等清热凉血、止血收敛，使扶正而不留邪，祛邪而不伤正。梁隽婷等^[30]、叶席忠等^[31]自拟益气养阴活血方（沙参、麦冬、天冬、石斛、当归等）治疗卡培他滨引起的HFS，发现其不仅能明显降低HFS的分级，还能减少卡培他滨的使用剂量，提高患者对化疗的耐受性。

3.4 重视风类药物应用

《蠢子医》曰“治病风药断不可少”，王明杰等^[32]认为风药具有“升、散、透、窜、通、燥、动”等特性，可上行下达，彻内彻外，走而不守，是临床最常用及最有效的开通玄府之药，且与他药配伍有助于提高药效。黄杏等^[33]总结风药是对具有祛风解表、行气开郁、升阳助脾胜湿、燥湿导痰、散瘀和血、引经等诸多功效药物的高度概括。因此，在HFS的不同阶段，皆可酌加风药以散郁结、布津液、开玄府。临床中以四肢不温、手足疼痛、麻木、畏寒怕冷等阳虚血瘀证症状为主者，可予黄芪、桂枝、花椒、肉桂等辛甘温之品益气温阳，配以升麻、防风、荆芥等味薄风药升发阳气、祛风散瘀，引诸药直达腠理而开玄启闭；风胜湿，以手足红、肿、热、痛等湿热毒蕴为主者，可酌加苍术、羌活、独活、秦艽、紫草、白鲜皮、地肤子等药祛风止痒、清热燥湿开玄；久病入络，日久以手足干燥粗糙，甚至皲裂脱屑、皮肤瘙痒为主者，酌加蝉蜕、全蝎、僵蚕、地龙、蜈蚣、乌梢蛇等虫类药物祛风通络，除去深藏气血中的邪气。《伤寒论》曰“疮家不可发汗，汗出则痉”，风药多辛香温燥，过用、久用可耗气伤阴，在使用过程中对阴虚有热者当慎重。

4 典型病案

患者男性，58岁，2022年2月10日初诊。患者胃角中分化腺癌术后7个月余，奥沙利铂联合卡培他滨化疗7个周期，病理示胃窦小弯侧溃疡性中-低分化腺癌。免疫组化检查示CK7+、CK19+、P16+、P53+、CEA-、KI-67（70%+）、cyclird+。刻下症见：手足脱屑、麻木，乏力，畏寒怕冷，无胸闷气短，无胃胀胃痛，无反酸烧心，眠差、易醒、醒后难以入睡，排气多，大便每日1次、成形，夜尿2~3次。舌红，苔暗淡，脉弦细。西医诊断为HFS。中医诊断为痹证，辨证为阳虚血瘀证，治疗当以益气温阳通络为主，兼以滋阴润燥。处方予黄芪30 g，知母10 g，石斛15 g，牛膝15 g，透骨草15 g，伸筋草15 g，防风15 g，白鲜皮15 g，地肤子15 g，秦皮15 g，蝉蜕6 g，僵蚕10 g，益智仁15 g，合欢皮15 g，首乌藤15 g，仙鹤草15 g，浙贝母15 g，麦芽30 g，鸡内金15 g，甘草6 g，白花蛇舌草15 g，共28剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。

2诊（2022年3月9日）：患者诉手足皮肤脱屑好转，手足麻木缓解，乏力，眠差、入睡困难、易醒，纳可，二便调，舌脉大致同前。在上方基础上去石斛、牛膝、透骨草、防风、白鲜皮、地肤子、秦皮，加党参15 g，桂枝10 g，羌活9 g，桑枝15 g，莪术9 g，川芎15 g，菟丝子15 g，继续服用1个月余。

3诊（2022年4月20日）：患者诉诸症明显缓解。

按语：本案为胃癌术后经化疗患者，多期化疗伤及阳气，阳不化气，不能温煦濡养玄府开阖，寒主收引，导致玄府郁闭更甚，玄府气液宣通失常，水湿痰瘀与药毒搏结于经脉，经脉失养，故见手足麻木、乏力、畏寒怕冷；玄府郁闭，气闭阳郁，日久化热生燥，故见皮肤脱屑、舌红；舌红，苔暗淡，脉弦细，辨证为阳虚血瘀证，治疗当以益气温阳通络为主，兼以滋阴润燥。

方中黄芪甘温，微微少火补气升阳，且善走肌表，鼓舞卫气以畅血行；知母甘苦，功善清热泻火、滋阴润燥，可防止黄芪久用而耗气伤气；石斛亦取滋阴润燥之效；牛膝、透骨草、伸筋草活血化瘀、疏经通络；辛温防风祛风散邪，伍黄芪助阳气升达腠理而开玄；白鲜皮、地肤子、秦皮祛风止痒、清热燥湿以开玄；蝉蜕、僵蚕祛风通络，同消内外之风；益智仁固肾缩尿；合欢皮、首乌藤安神助眠；麦芽、鸡内金顾护脾胃；仙鹤草、浙贝母、白花蛇舌草解毒抗癌；甘草调和诸药，共奏益气温阳通络之效。诸药合用，开玄通府，使气血津液升降有序，诸症自消。

5 总结

中医药治疗HFS疗效显著，本文基于“目盲，耳聋……手足不能运用者，皆由玄府闭塞”，从玄府角度探讨论治HFS，根据疾病进展的不同阶段，分别予温阳开玄、清热通玄、养阴润玄等治法，且重视应用风类药物开玄启闭，可为临床诊疗提供参考。然而目前关于玄府与恶性肿瘤，尤其与HFS的机制研究还不够丰富，有关基础及药理研究有待深入探析，因此本文所提及的观点和治法有待更为深入且严谨的研究加以佐证。