十二指肠溃疡（DU）是发生于十二指肠的慢性局限性组织病变，是累及黏膜、黏膜下层和肌层的非特异性溃疡，临床主要表现为节律性的疼痛、反酸、烧心等^[1]。DU的疼痛多在夜间发生或加重，具有明显的昼夜节律。《灵枢·顺气一日分为四时》记载：“夫百病者，多以旦慧、昼安、夕加、夜甚。”^[2]中医认为：人是一个有机体，以天地之气生，四时之法成，与自然界具有高度的统一性。生理情况下，机体会因昼夜交替进行相应的调整；病理状态下，机体也会因昼夜转换发生轻重缓急的改变。为此本文将基于《黄帝内经》之理，从阴阳、营卫气血及西医相关研究等角度为DU的节律性疼痛的发生机制作简单阐释。

1 中医研究 1.1 阴阳变化对DU的影响 1.1.1 昼夜阴阳

《素问·金匮真言论》曰：“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也；日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也。合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也；鸡鸣至平旦，天之阴，阴中之阳也。”^[3]一日之中，天地之阴阳按照阳中之阳、阳中之至阳、阳中之阴、阴中之至阴、阴中之阴、阴中之阳的先后顺序发生改变，人体内的阴阳与自然界的阴阳转化呈适应性节律性变化。其中，人体的“阳气”作为机体物质代谢、生理功能的原动力，在昼夜循环的过程中具有“晨起始旺，中午最盛，午后转弱，半夜最衰”的特点。DU患者的病情随着昼夜阴阳的变化而出现加重或减轻，具体表现为“至日中阴得以阳化”而病情减轻，“至暮夜阴邪独胜”而病情加重的特点。

1.1.2 邪正阴阳

《灵枢·顺气一日分为四时》曰：“朝则人气始生，病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气始衰，邪气始生，故加；夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也。”^[2]一日之中，夜半子时为阴阳相会、水火交泰之际，此时阴气最盛，又称“合阴”，也是阴阳转变的关键时刻。《类经·疾病类》云：“然必有内所伤，然后外邪得以入之。”^[4]DU患者，因其脾胃阴阳已伤，故难以抵御病邪之气。平旦至日中，阳升则正气长，正气存尚可抵御外邪，故病轻；黄昏至夜半，阳气渐衰，邪气渐涨，正不胜邪，则病重。

1.2 营卫气血流注对DU的影响 1.2.1 卫气营血

营卫气血对DU发病的影响主要体现在卫气的运行特点及化生两个方面，具体为：1）《灵枢·卫气行》言：“卫气之行，一日一夜五十周于身，昼日行于阳二十五周，夜行于阴二十五周，周于藏……阴阳一日一夜，合有奇分十分身之四，与十分藏之二。”^[2]卫气是水谷精气中慓疾滑利的部分，其先入脉中，后散于脉外，与营气并行而内入五脏，后与营气分行外散于皮肤分肉之间，遍泽皮毛。白天行于体表，夜晚内入脏腑。《医旨绪余·宗气营气卫气》言：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”^[5]卫气布达于肌表，起到保卫作用，可抵御外来邪气，又可调控腠理开阖，使邪气不易入侵。卫气昼行于阳，在皮肉之间发挥防御外邪的作用，机体受卫气顾护，故发病少；夜行于阴，循行于五脏之里，卫表较虚，抵御外邪能力减弱，故发病多。2）《灵枢·营卫生会》曰：“人受气于谷，谷入于胃，以传与肺，五脏六腑皆以受气，其清者为营，浊者为卫，营在脉中，卫在脉外。”^[2]脾胃乃气血生化之源，营卫同源皆由水谷精气转化而来。DU患者脾胃受损，影响气血生化，卫气不充，防御外邪之力减退，至夜邪气亢盛，更易发病。

1.2.2 子午气血流注

子午流注属针灸理论，它依据天人相应的理论，结合人体气血流注的时间顺序，择时选穴、定时取穴，从而提高针刺的临床疗效。经络气血运行各有其盛候，十二经依次按照肺（寅时）、大肠（卯时）、胃（辰时）、脾（巳时）、心（午时）、小肠（未时）、膀胱（申时）、肾（酉时）、心包（戊时）、三焦（亥时）、胆（子时）、肝（丑时）的顺序流注，周而复始，如环无端。《灵枢·岁露》曰：“人与天地相参也，与日月相应也。故月满则海水西盛，人血气积，肌肉充，皮肤致，毛发坚，腠理郄，烟垢著。”^[2]周而复始，刚柔互济，人体的气血似潮水涨退而发生周期性变化。气血迎时而至为盛，气血过时而去为衰，逢时而开，过时为阖；泄时乘其盛，补则随其去。

DU的节律性疼痛多发生在凌晨1∶00—2∶00^[6]，此期是肝胆气血运行最旺盛的时段（丑时），然非脾胃经气血运行之时。详查古籍，细审病机，从营卫气血角度阐述DU的病机可从两个方面展开，具体为：1）五行理论。夜半丑时（1∶00—3∶00）乃肝经气血最为旺盛的时段^[7]，结合五行生克制化的理论可知脾胃属土、肝胆属木，木克土。由于DU患者本就脾胃受病而气血虚弱，以致土虚木乘，故在夜晚肝经走行期间出现脾胃相关症状加重的情况。正如《素问·六微旨大论》言：“亢则害，承乃制，制则生化。”^[3]2）酸味升发太过。西医认为DU的疼痛在夜间加重的主要原因与胃酸浓度过高有关，而胃酸等消化液在中医归属于“酸”。《寿世保元·吞酸》言：“夫酸者肝木之味也，由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也。”^[8]笔者认为：丑时肝经气血充旺，木性主升发，其味为酸，胃酸分泌旺盛侵腐黏膜；DU患者本就黏膜屏障受损，此时胃酸分泌更甚，疼痛亦甚。

2 现代研究

西医认为，溃疡类疾病的发生机制主要是胃酸、胃蛋白酶的侵袭作用与黏膜的防御能力间失去平衡^[9]。胃溃疡的发病机制是以黏膜屏障功能受损为主，DU则是以高胃酸分泌为主。关于胃酸对DU发病的影响，可分以下3点阐述。

2.1 DU与胃酸分泌的特点

胃酸是由胃壁细胞分泌而成，壁细胞的泌酸活动有固定的节律，昼夜间存在峰分泌与谷分泌，主要受神经内分泌调节。在白天，交感神经兴奋，对胃酸的分泌起到一定的抑制作用；夜间迷走神经兴奋，多种神经递质、激素作用于胃壁细胞上的受体，促进胃酸分泌，在午夜达到峰值^[9]，起调控作用的神经递质、激素主要是乙酰胆碱、组胺和胃泌素。

乙酰胆碱直接作用于胃壁细胞M₃受体促进胃酸分泌。在1项关于小鼠血液和脑组织中胆碱酯酶（ChE）的昼夜节律变化的实验研究中发现，小鼠血液中ChE的活性峰值出现在22∶30，脑组织ChE的活性峰值在午夜1∶25出现，都位于黑暗时相^[10]。组胺由肠嗜铬样细胞产生，作用于胃壁细胞H₂受体引起胃酸分泌。胃泌素由胃G细胞分泌，可直接刺激胃壁细胞分泌盐酸和胃主细胞分泌胃蛋白酶原，同时又可刺激组胺释放作用于胃D细胞促进生长抑素分泌。1项关于乙酰胆碱、胃泌素、生长抑素对大鼠胃酸分泌调节的实验研究发现，迷走神经的兴奋性与胃泌素、生长抑素浓度增加呈正相关^[11]。上述2项实验表明：1）胃酸的分泌主要由迷走神经调控。2）影响迷走神经兴奋性的神经递质及激素的分泌有昼夜节律变化，且分泌高峰期位于黑暗时相，为DU的疼痛在夜间加重的机制作出阐释。

结合上述可知，抑制迷走神经的作用可使胆碱能的作用减弱，相关胃肠激素的合成受阻，从而导致胃酸的分泌减少。基于此，现代胃肠外科学通过“保留交感神经的壁细胞迷走神经切断术（PCV-AP）”成功治疗多例难治性DU^[12]。

2.2 DU与幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌（Hp）引起的胃炎是发生DU的一个重要基础。统计学调查显示，DU患者的Hp感染率高达90%以上。Hp感染导致胃酸分泌改变，打破了胃黏膜保护因子与攻击因子之间的平衡。Hp感染导致DU发生的机制暂不明确，主要有4种假说，可简单概括为胃酸释放失衡和炎症损伤，具体为：1）Hp定植于胃化生上皮，Hp释放的毒素、破坏性的酶类以及激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。2）Hp感染引起胃泌素水平增高，且引起进餐后及胃泌素释放肽刺激后的胃泌素水平升高，促使胃酸分泌增加^[13]。3）Hp感染导致多种炎症介质的释放，包括空泡毒素、乙醛、血小板活化因子、白细胞介素等，这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而进一步导致溃疡的发生^[14]。4）未能根除Hp而引发持续的胃肠黏膜免疫反应。

关于胃酸分泌对DU的影响上文已论述。目前，关于炎症反应对DU发生机制的影响，现代生理病理研究已有详细阐述，但炎症因子昼夜浓度的变化对DU发病影响的研究相对较少。在已知的相关研究，如昼夜节律性因子改变干扰相关炎症因子节律性增加急性冠状动脉综合征的发生风险^[15]、高血压病前期患者血管内相关中心粒细胞与淋巴细胞比值的昼夜差^[16]、部分夜间支气管哮喘发作患者的相关炎症因子浓度高于支气管哮喘非夜间发作组及健康对照组^[17]等，均佐证了炎症因子昼夜浓度差异对疾病的发生发展起决定性作用。虽然关于DU与炎症因子浓度昼夜差异的临床研究不多，但未来科研方向可着眼于此，从而为DU的诊疗提供更多思路，为时间治疗医学提供更多证据。

2.3 DU与夜间酸突破

质子泵抑制剂（PPI）通过与胃壁细胞上的质子泵结合使泵分子失去活性从而抑制胃酸的分泌，是治疗消化性溃疡的主要药物。PPI作用强而持久，然而在大量的临床观察随访中发现部分长时间服用PPI的患者出现灼烧、反酸甚则疼痛加重的现象，西医称这种现象为夜间酸突破（NAB）。NAB在1998年由Peghini等^[18]定义，是指应用PPI的患者在夜间（22∶00—次日6∶00）胃内pH小于4.0且持续超过1 h的现象。而DU进展的关键很大程度上取决于胃酸的浓度，当损伤的黏膜长时间暴露在过酸环境中时不仅会加重疼痛的发作，还会延缓黏膜的修复导致疾病迁延难愈。

关于NAB的发生机制尚不明确，目前认为主要有3个方面^[19]，具体为：1）质子泵的更新。PPI仅对已激活的质子泵（活性泵）有抑制作用，对未激活的质子泵（静息泵）无抑制作用。质子泵的更新主要发生在夜间，加之夜间胃内活性泵数量较白天少，故夜间PPI的抑酸作用较白天弱。2）活性泵数量少。质子泵的激活主要靠食物刺激，夜间入睡时因缺乏食物的刺激，活性泵数量较少致使PPI抑酸作用降低。3）夜间迷走神经兴奋性增高。

3 DU的治疗

《素问·生气通天论》曰：“生之本，本于阴阳。”^[3]调理阴阳是治疗疾病的一大法则。结合昼夜阴阳的变化特点，在白天可以通过顾护脾胃以扶正气，可用茯苓、人参、白术、陈皮之类；在夜晚可以用制酸止痛之品来攻邪，可用海螵蛸、瓦楞子、煅牡蛎等。即朱丹溪所言“未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急”^[20]。“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，夜半之时，肝胆经气血旺盛，易乘脾土，故此时亦可佐以柴胡、香附、青皮、白芍之类疏肝理气，以防肝木过旺，达到和胃止痛之效。

针灸被广泛应用于消化系统疾病的诊疗中，近年来关于针灸对胃肠功能影响的研究层出不穷。现代临床研究发现，针刺通过改变中枢神经系统电活动、中枢递质水平、调节胃肠激素的释放等方式可以调整胃酸分泌功能^[21]。周吕^[22]发现电针犬的足三里穴后胃酸分泌减少，碳酸氢盐和钠分泌增多。Tougas等^[23]采用随机对照研究发现，电针使健康志愿者胃酸排出量明显减少，并且不伴随促胃液素的升高。结合子午流注理论进行针灸治疗，因势利导，可达事半功倍之效。

PPI与组胺H₂受体阻断剂（H₂RA）联合使用可有效解决PPI日间抑酸作用强而夜间抑酸作用弱的现象，两者可优势互补，有助于DU患者创面的愈合。此外，PPI用法用量不同，抑酸效果也不同，临床研究发现PPI（早、晚空腹服用）联合H₂RA（睡前服用）的胃酸pH值＞PPI（早、晚空腹服用）＞PPI（晨起空腹服用）^[24-26]。刘晓伟等^[27]发现联合使用PPI与H₂RA可更有效地控制夜间胃酸分泌。

4 小结

随着时间生物医学的发展，中医时间医学受到广泛关注，人与自然界时间节律的同步关系已被证实。“旦慧、昼安、夕加、夜甚”理论不仅阐述了疾病的发生发展规律，更为中医时间医学提供了理论基础。本文从阴阳消长节律、营卫气血及西医相关研究3个方面对DU的发病规律展开探讨，以求为DU的临床治疗提供更多思路。目前，关于疾病发生发展的节律研究较少，且多以理论探讨为主，缺乏临床研究、理论机制的深入挖掘。针灸时间疗法在临床治疗上虽已取得较好的临床反馈，但相较于庞大的中医体系来说仍是冰山一角。在未来，探讨中医时间医学和西医生物节律产生的机制之间的联系，并将其融入于具体疾病的时间治疗学中，是中医人需要努力的方向。