原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，以机体免疫耐受缺失所致血小板计数减低为主要特征^[1]。其临床表现轻者可见乏力、皮肤黏膜点状出血，严重者可发生胃肠道广泛出血、颅内出血等^[2-3]。儿童、青年女性和60岁以上人群多发，且患病率逐年增加^[4]。目前ITP的西医治疗包括类固醇皮质激素、丙种球蛋白、促血小板生成药物、抗CD20单克隆抗体和脾切除等^[5-6]。患者长期应用激素、促血小板生成等药物易形成依赖或耐受，易造成肝肾功能损伤、合并感染等，部分患者停药后复发。近年来，临床研究和实验研究表明，中医学在治疗ITP方面具有独特优势^[7-8]。本研究通过对相关文献进行系统评价，为中西医结合治疗ITP提供循证医学的证据支持。

1 资料与方法 1.1 文献检索

采用“主题词+自由词”的方式，检索知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of science，从建库至2022年8月的相关文献。中文检索词：原发免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、中西医结合、中西药、随机对照试验、随机对照研究等。英文检索词：Purpura，Thrombocytopenic，Idiopathic，Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，Medicine，Chinese Traditional，Chinese and Western Medicine，Randomizde controlled trial，Randomizde等。

1.2 纳入标准

1）研究类型：中西医结合治疗ITP的随机对照试验。2）研究对象：符合ITP诊断的患者，分期、病程不限，参考《成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识》《血液病诊断及疗效标准》。3）干预措施：清热解毒、凉血止血等中药联合常规西药治疗对比单纯西药治疗。4）观察指标：主要观察两种治疗方法的临床疗效，外周血小板计数，中医证候积分，中医证候疗效，Treg细胞水平，CD4⁺T、CD8⁺T细胞水平，PAIgG水平，不良反应发生率，及远期疗效。5）疗效判定：A.临床疗效标准：参考《成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识》。①完全反应（CR）：治疗后PLT≥100×10⁹/L且没有出血。②有效（R）：治疗后PLT≥30×10⁹/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。③无效（NR）：治疗后PLT＜30×10⁹/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。④复发：治疗有效后，PLT降至30×10⁹/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次PLT，其间至少间隔7天。定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1天。有效率=（CR+R）/n×100%。或参考《血液病诊断及疗效标准》。B.中医证候疗效标准：参考《中药新药临床研究指导原则》。①痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。②显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。③有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。④无效：临床症状、体征无明显改善，证候积分减少＜30%。有效率=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。C.远期疗效标准：治疗疗程结束后，定期随访，再次评估临床疗效维持情况。

1.3 排除标准

1）综述、荟萃，动物、细胞实验，观察组干预措施为纯中药的研究。2）研究病例少（＜50例），质量低，数据资料不全，统计学方法错误。3）诊断、疗效评价标准不一致，无纳入、排除标准，非随机对照研究。4）以儿童ITP、妊娠合并ITP为主要对象的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名评价者各自按照纳排标准对文献进行严格筛选，之后对结果进行核对，若意见不一致，请教专业老师讨论确定。提取纳入文献基本资料，反复核对，确保数据准确无误。

1.5 质量评价

参照Cochrane系统评价手册提供的偏倚风险评估方法，对纳入的文献进行评价，包括随机序列生成、分配隐藏、研究者及受试者盲法、结局评估者盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚7个方面，每个方面分为3个等级，即“低风险”“不清楚”和“高风险”，其中判定为“不清楚”的须写明原因。

1.6 统计分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量，效应尺度选用比值比（OR）；对于连续变量，测量单位相同时效应尺度选用加权均数差（WMD），测量单位不同或均数相差较大时选用标准化均数差（SMD），计算95%可信区间（CI）。通过χ²检验及I²值对纳入的研究进行异质性分析，若P≥0.1、I²≤50%，则表示异质性较小，采用固定效应模型；若P＜0.1、I²＞50%，则表示异质性较大，采用随机效应模型，并进行亚组分析，分析其异质性来源。对于纳入文献较多的研究（≥10篇），绘制倒漏斗图，进行发表偏倚分析。

2 结果 2.1 文献检索结果

初步检索获得830篇文献，严格按照纳排标准筛选，最终纳入20篇。文献检索筛选流程，见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入20项研究^[9-28]，1 538例病例，其中观察组782例，对照组756例，基本资料具有可比性。分析纳入研究的病例基本资料，可见，在ITP发病人群中，青年女性多于同龄男性，与较多的研究报道相一致^[4]，这可能与青年女性自身免疫功能状态有关；ITP病程一般较长，约三分之二发展为慢性，病程常持续1年及以上；关于中西医结合治疗，临床多使用一线药物激素（泼尼松），丙种球蛋白，二线药物促血小板生成药物（重组人血小板生成素），抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗），免疫抑制剂（环孢素），联合清热凉血止血、益气活血补血、健脾滋养肝肾类中药。纳入研究的基本资料，见表 1。

2.3 纳入文献的质量评价

采用Cochran系统评价工具，对纳入的文献进行质量评价。结果显示：12项研究^{[9-12, 14, 16, 19-22, 25, 28]}使用了随机数字表法，判定为“低风险”；6项研究^{[13, 15, 17, 18, 24, 26]}仅提及随机未表明随机方法，判定为“不清楚”；2项研究^{[23, 27]}随机方法错误，判定为“高风险”；所有研究均未描述分配方案隐藏及盲法，一致判定为“不清楚”；1项研究^[20]有退出病例，结局数据不完整，判定为“高风险”；所有研究均未阐述其他偏倚来源，均判定为“不清楚”。见图 2。

2.4 Meta分析结果

1）临床疗效：共纳入19项研究^{[9-17, 19-28]}，研究无异质性（P=0.91，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高临床疗效方面具有优势[OR=3.42，95%CI（2.55，4.58），P＜0.000 01]，两组差异有统计学意义，见图 3。其中1项研究^[21]所使用中药为成药，另有1项研究^[12]按证型报道，所使用汤剂系列涉及三种不同治法，其余17项^{[9-11, 13-17, 19-20, 22-28]}研究干预措施均为中药汤剂联合西药，对这些研究按不同中医治法进行亚组分析，亚组间无异质性（P=0.63，I²=0%）。合并效应量，经过分析，可见，基于中医辨证论治结合西医常规治疗的临床疗效优于单纯西药[OR=3.42，95%CI（2.55，4.58），P＜0.000 01]，见图 4。

2）外周血小板计数：共纳入15项研究^{[9-17, 19-22, 25-26]}，研究存在高度异质性（P＜0.000 01，I²=94%），采用随机效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高外周血小板计数方面具有优势[WMD=22.88，95%CI（17.48，28.28），P＜0.000 01]，两组差异有统计学意义，见图 5。研究具有高度异质性，考虑其异质性可能来源于疾病分期、病程及不同的中医治法等综合因素。

3）中医证候积分：纳入3项研究^{[12, 17, 23]}，研究存在中度异质性（P=0.10，I²=57%），采用随机效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在改善中医证候积分方面具有优势[WMD=-5.69，95%CI（-7.30，-4.07），P＜0.000 01]，两组差异有统计学意义，见图 6。

4）中医证候疗效：纳入2项研究^[12-13]，研究无异质性（P=0.67，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高中医证候疗效方面具有优势[OR=5.32，95%CI（2.19，12.89），P=0.000 2]，两组差异有统计学意义，见图 7。

5）Treg细胞水平：纳入3项研究^[14-16]，经检验，研究存在高度异质性（P=0.006，I²=80%），采用随机效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高Treg细胞水平上具有优势[WMD=0.59，95%CI（0.06，1.12），P=0.03]，两组差异有统计学意义，见图 8。

6）CD4⁺T和CD8⁺T细胞水平：纳入4项研究^[16-19]，关于CD4⁺T细胞水平的研究无异质性（P=0.52，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高CD4⁺T细胞水平上具有优势[WMD=4.39，95%CI（2.72，6.06），P＜0.000 01]，两组差异有统计学意义，见图 9。关于CD8⁺T细胞水平的研究存在中度异质性（P=0.10，I²=51%），采用随机效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在降低CD8⁺T细胞水平上具有优势[WMD=-3.30，95%CI（-5.07，-1.52），P=0.000 3]，两组差异有统计学意义，见图 10。

7）PAIgG水平：纳入4项研究^{[19-21, 25]}，研究存在高度异质性（P＜0.000 01，I²=98%），采用随机效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在降低PAIgG水平上具有优势[WMD=-8.96，95%CI（-13.77，-4.15），P=0.000 3]，两组差异有统计学意义，见图 11。

8）不良反应发生率：共5项研究^[20-24]报道了不良反应发生率，常见的不良反应如胃肠道反应（恶心、呕吐），肝肾功能损害，库欣综合征，骨质疏松，皮肤瘙痒，齿龈增生等，可能与长期应用激素、免疫抑制剂等药物相关，因此，临床中进行中西医结合治疗时，应避免使用加重肝肾负担的中药，并定期监测肝肾功能，及时对症处理。研究无异质性（P=0.40，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在降低不良反应发生率方面具有优势[OR=0.42，95%CI（0.20，0.89），P=0.02]，两组差异有统计学意义，见图 12。

9）远期疗效：共4项研究^[25-28]报道了远期疗效，1项研究^[26]于治疗结束6个月后随访，2项研究^[27-28]于治疗结束2年后随访，1项研究^[25]未明确具体随访时间，根据患者血小板计数及有无出血征象，再次评估其临床有效率，达到CR或R即为远期临床有效。研究无异质性（P=1.00，I²=0%），采用固定效应模型。结果显示中西医结合对比西药治疗ITP，在提高远期疗效方面具有优势[OR=3.37，95%CI（1.74，6.50），P=0.0003]，两组差异有统计学意义，见图 13。

2.5 发表性偏倚分析

运用RevMan5.3软件绘制关于临床疗效、外周血小板计数研究的倒漏斗图。如图所示，两个倒漏斗图两侧圆点均不完全对称，表明纳入的研究存在发表性偏倚，见图 14、15。

3 讨论

原发免疫性血小板减少症为获得性自身免疫性疾病，其特点是孤立性血小板计数减低（< 100×10⁹/L），并伴有不同程度的出血风险^[29]。免疫耐受机制的破坏被认为是ITP发病的关键^[30]。在约60% 的ITP患者中，血小板的减少是由于自身抗体的产生引起的，主要是针对血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的IgG抗体，亦有少量的IgM和IgA抗体^[31]。被自身抗体标记的血小板，其Fcγ与脾脏巨噬细胞表面的Fcγ-受体（Fcγ-R）结合，进而被脾脏吞噬破坏^[32]；或由抗体诱导血小板去唾液酸化，继而与肝细胞表面Ashwell-orell受体（AMR）结合，由肝脏清除^[33]。另有一部分患者对静脉输注丙种球蛋白无效，其血清中并无抗血小板抗体的存在，提示细胞免疫亦参与了该疾病的发生。初始CD4⁺T细胞在不同刺激因子的作用下，可分化为Th1、Th2、Th17、Treg细胞^[34]。Th1细胞分泌IL-2、IFN-α、IFN-γ，Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13，共同介导机体免疫反应。Thl7细胞分泌IL-17、IL-21、IL-23、IL-6，介导机体炎症反应和自身免疫性疾病的发生^[35]。CD4⁺调节性T细胞（Treg）主要分泌IL-10、TGF-β，能抑制淋巴细胞的活化、增殖，抑制抗体产生，在维持机体免疫耐受方面发挥重要作用^[36]。CD4⁺T亚群Th1/Th2、Th17/Treg比例的失衡，参与了ITP疾病的发生^[37-38]。CD8⁺T细胞通过分泌效应分子（颗粒酶、泌穿孔素），或通过Fas/FasL途径，介导血小板的破坏，其中细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是最主要的细胞，可直接裂解血小板，并能作用于巨核细胞进一步抑制血小板的产生^[39-40]。

现代中医学者统一将ITP命名为“紫癜病”^[41]。本病多因感受风热之邪，热毒入里，迫血妄行，血溢脉外，发为瘀点、瘀斑，或衄血。脾虚失运，水谷精微不化，致气血生化乏源，脾虚不能统摄血脉，致血溢脉外。肝肾亏虚，阴虚火旺，热灼血络，扰血妄行。离经之血变为瘀血，瘀血阻于脉络，致血不循经，病情反复。可见“热”“虚”“瘀”是其发病的关键^[42]。

近年来，较多的临床研究表明中西医结合治疗ITP，有利于类固醇皮质激素的减停、改善西药的毒副作用，有助于实现个体化治疗。本研究纳入的文献均为中西医结合治疗ITP的随机对照研究，其中中医治疗包括成药和汤药，根据不同的中医治法，我们将使用汤药的研究分成不同亚组与未分类的研究合并分析，结果提示常规西药联合中医辨证论治，在提高ITP临床疗效方面更具优势。进一步对纳入文献的处方用药进行分析，发现对于血热妄行证：临床多用水牛角、生地黄、赤芍、牡丹皮，即犀角地黄汤，清热解毒、凉血止血，或用金银花、连翘、板蓝根，清热解毒、透热转气。阴虚火旺证：多用茜草、紫草，滋阴降火、宁络止血，卷柏、白茅根、侧柏叶，活血通经、凉血止血。气不摄血证：多用黄芪、党参、白术、茯苓，健脾益气、摄血止血；仙鹤草，补虚、收敛止血；当归、丹参、三七、鸡血藤，活血补血。脾肾阳虚证：多用太子参、熟地黄、锁阳、补骨脂、菟丝子，健脾温肾、调养精血。肝肾阴虚证：多用女贞子、墨旱莲、熟地黄、何首乌、枸杞子，滋养肝肾、填精生血。

本研究中，通过对中西医结合治疗ITP进行Meta分析，结果表明中西医结合治疗ITP在提高临床疗效、中医证候疗效、远期疗效，提高外周血小板计数、Treg细胞水平、CD4⁺T细胞水平，降低中医证候积分，降低CD8⁺T细胞水平、血小板相关抗体IgG水平，及降低不良反应发生率方面，具有显著优势，优于单纯西药治疗。但尚有一些不足之处：1）纳入研究的质量较低。研究共纳入20篇文献，有12篇明确描述了随机分配方案，使用了随机数字表法，6篇仅提到了随机，2篇随机方法错误。对于是否采用分配隐藏、盲法，均未提及和描述。2）结局指标的选择不够严谨。有4篇文献，观察了CD4⁺T细胞的水平，CD4⁺T细胞存在多种亚型，其中Th1、Th17细胞在机体中可分泌多种致炎因子，诱导ITP的发生，Treg细胞可诱导免疫耐受，恢复血小板的水平。研究表明，血小板相关抗体IgG特异性较差，而血小板特异性抗体，尤其是抗GPⅡb/Ⅲa抗体在ITP的发病中扮演重要角色。随后的研究，我们将纳入更多以CD4⁺T细胞亚群、血小板特异性抗体为观察指标的文献，为中西医结合治疗ITP的优势提供更具说服力的证据。3）研究存在一定发表性偏倚。从关于临床疗效和血小板计数的倒漏斗图分析结果，可以看出研究存一定发表偏倚，可能与阳性文献报道较多，及纳入文献质量偏低有关。

综上，现有证据表明，中西医结合治疗ITP在临床疗效及安全性方面更具优势。但由于纳入的研究设计不够严谨，使得本研究证据不够充分，未来仍需更多高标准、高质量的随机对照研究加以证实。