2024, Vol. 43文章信息
- 张世科, 何慧, 王宇, 孙嘉婧, 莫潇林, 刘晶, 于淑雪, 朱婧锦, 梁杏, 高维滨
- ZHANG Shike, HE Hui, WANG Yu, SUN Jiajing, MO Xiaolin, LIU Jing, YU Shuxue, ZHU Jingjin, LIANG Xing, GAO Weibin
- 耳迷走神经电刺激治疗多囊卵巢综合征患者负性情绪的临床观察
- Clinical observation of auricular vagus nerve electrical stimulation in the treatment of negative emotions in patients with polycystic ovary syndrome
- 天津中医药大学学报, 2024, 43(1): 30-36
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2024, 43(1): 30-36
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2024.01.05
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文章历史
收稿日期: 2023-08-28
2. 南方科技大学盐田医院康复医学科, 深圳 518081;
3. 黑龙江中医药大学附属第一医院中医妇科, 哈尔滨 150040;
4. 黑龙江中医药大学, 哈尔滨 150006;
5. 黑龙江中医药大学附属第二医院全国名老中医药专家传承工作室, 哈尔滨 150001
2. Department of Rehabilitation Medicine, Southern University of Science and Technology Yantian Hospital, Shenzhen 518081, China;
3. Gynecology of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China;
4. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150006, China;
5. National Famous Old Chinese Medicine Expert Inheritance Studio, The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, China
多囊卵巢综合征（PCOS）的发病率为5%~10%[1]，是引起继发性闭经和无排卵性不孕的主要原因，严重影响妇女身心健康。PCOS尚缺乏根治方法，临床治疗多以生活方式干预或应用糖皮质激素、促排卵药物等控制为主，但长期服药容易引起肝肾损伤等不良反应[2]。PCOS不仅影响女性生殖内分泌功能，且易诱发严重的远期并发症并导致抑郁或焦虑等负性情绪，给患者造成长期的身体与精神负担[3]。PCOS患者更易出现抑郁、焦虑等问题[4]，情绪障碍是PCOS研究的新兴热点。但目前对PCOS患者心理状态的治疗却鲜有关注，临床迫切需要寻找安全有效的治疗方法，而中医药疗法成为一个重点探讨方向[5]。中医认为PCOS符合“肾-天癸-冲任-胞宫”的生殖脏象理论，现代医家认为其与下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴理论相符[6]，而针灸治疗PCOS的作用机制与调整HPO轴密切相关[7]。耳迷走神经电刺激在改善负性情绪方面发挥了显著优势，笔者基于电刺激耳迷走神经能够调整下丘脑功能的理论基础，尝试研究经皮电刺激耳迷走神经治疗PCOS的积极作用[8-9]。国际普遍将生活方式干预作为PCOS患者的一线治疗方案[10]，课题组采用生活方式干预联合耳迷走神经电刺激疗法治疗PCOS患者，且与单独的生活方式干预进行比较，观察疗效并初步探讨其作用机制。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2021年11月—2022年11月于深圳市盐田区人民医院收治的60例PCOS患者，根据不同治疗方案，采用随机数字表法分为耳迷走神经电刺激+生活方式干预组（电刺激组）与生活方式干预组（对照组）。电刺激组30例患者，年龄20~ 37岁，平均年龄（28.99±3.58）岁；病程6个月~4年，平均病程（2.20 ±0.35）年；平均体质量（64.85 ± 9.50）kg。对照组30例患者，年龄21~38岁，平均年龄（29.59±3.76）岁；病程7个月~5年，平均病程（2.47±0.50）年；平均体质量（65.50±8.90）kg。两组PCOS患者在一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
本研究已经获得深圳市盐田区人民医院伦理委员会批准（伦理批号：YY20211106）。电脑随机数由独立调查员生成，并保存在密封的不透明信封中。当符合条件的患者被纳入时，由未实施盲法的医生按照信封上的编号顺序查看其随机分配的小组，并为患者分配治疗师及针灸医生，对专门进行治疗前后量表评估的治疗师实施盲法，由治疗师对所有患者进行生活方式干预，独立的针灸医生对电刺激组患者进行针灸治疗。
1.2 病例选择 1.2.1 诊断标准依据指南制定PCOS诊断标准[11-12]。1）必要条件：月经稀发、闭经或不规则子宫出血。2）①痤疮、多毛等高雄激素的临床体征或实验室生化检查提示高雄激素血症；②超声检查提示单侧或双侧卵巢直径2~9 mm的窦状卵泡≥12个和（或）卵巢体积≥10 mL。在满足必要条件后，以上两点符合其一即可诊断。
1.2.2 纳入标准1）年龄20~40岁。2）符合上述PCOS的诊断标准。3）肝郁证候评分≥3分。4）焦虑自评量表（SAS）评分、抑郁自评量表（SDS）评分达到轻度或以上。5）近1年内无生育愿望且无需要进行不孕治疗的计划。6）自愿参加本次研究并签署知情同意书。
1.2.3 排除标准1）其他可能引起高雄激素和导致排卵异常的疾病。2）合并其他内分泌系统疾病等导致的无排卵性月经失调。3）合并内科、外科严重原发性疾病或伴有恶质性病变。4）近3个月服用过抗抑郁/焦虑类药物或糖皮质激素类药物、糖代谢调节类药物。5）合并严重躯体疾病而无法配合针刺干预。6）具有严重精神障碍或认知障碍等而难以有效沟通。
1.2.4 剔除、脱落、中止标准1）未按照规定治疗或资料不全等影响疗效评价。2）发生严重不良事件或不能耐受治疗而被中止试验。3）试验期间检查确定妊娠。
1.3 治疗方法两组停经3个月以上的患者，均给予炔雌醇环丙孕酮片（简称达英-35，拜耳医药保健有限公司，国药准字HJ20210029）口服，每次1片（规格：每片含醋酸环丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg），每日1次，于自然月经或撤退性出血的第5天开始，连续服用21 d，停药待月经来潮后进入治疗周期。
1.3.1 对照组予生活方式干预，参照文献制定该方案[13]。饮食指导：改变膳食结构和食量，禁止油炸食品、高脂高糖饮食、快餐饮料等，每日减少500~ 1 000 kcal食物摄入（早餐以碳水化物为主者改为牛奶或无糖豆浆，午餐饮食如常，晚餐主食量减半，其他时间饥饿可以增加青瓜、西红柿、苹果、绿色蔬菜等，禁止增加面包或糖果等）；运动指导：每日至少完成30~40 min规律有氧运动（心率＞120次/min），运动速度大于6 km/h，每次运动时间多于10 min，记录为1次运动量，每日运动量＞3次[跑步运动者以手机软件监测，每次跑步持续10 min以上且距离＞1 km，累计大于3次（或者满足每日30 min以上且距离＞3 km，监测数据每日汇报给医生进行统计）]。
1.3.2 电刺激组在对照组治疗基础上予耳迷走神经电刺激疗法。操作：参照参考文献[14]，患者取仰卧位，在双侧耳甲区各选取2个点，常规消毒，选用0.20 mm×25 mm的一次性针灸针，斜刺2~3 mm，连接KWD-808Ⅱ型电针仪（常州英迪电子医疗器械有限公司），每侧耳甲区连接1组导线，设置为疏波（2 Hz）、电流0.5 mA，以患者能耐受为宜，2 d治疗1次，每次30 min，每周治疗3次，1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。
1.4 观察指标 1.4.1 量表评分患者治疗前后完成SAS[15]及SDS[16]评分，客观评估患者抑郁和焦虑状态。SAS和SDS均有20个条目，每个条目的评分为1（很少）、2（有时）、3（经常）、4（总是）分，其中SAS的第5、9、13、17、19个条目为反序计分，SDS的第2、5、6、11、12、14、16、17、18、20个条目为反序计分，将SAS或SDS中全部问题的得分相加，得到1个最低20分、最高80分的原始分数，然后将其转换为标准分数。SDS的标准分数（SDS-SS）或SAS的标准分数（SAS-SS）等于原始分数×1.25（结果取四舍五入至最近的整数）。在中国，SAS-SS≥50分被认为焦虑，50~59分为轻度，60~69分为中度，≥70分为重度[15]。对中国人群而言，SDS-SS≥53分为抑郁样状态，53~62分为轻度，63~72分为中度，≥73分为重度[17]。
1.4.2 中医症状评分参照国家标准《中医临床诊疗术语：证候部分》[18]：1）情志抑郁。2）太息时作。3）胸胁胀满不适。4）少腹胀闷窜痛。5）女性患者月经前乳房胀痛。6）女性患者月经前情志失常。7）脉弦。每1项分为无症状、轻度、中度、重度4级，评分为0~3分，所得总分为该患者的中医症状评分。
1.4.3 体质量指数（BMI）患者治疗前后由同1名记录者在固定时间记录体质量、身高并计算BMI，BMI=体质量（kg）/身高（m）2。
1.4.4 血糖代谢指标患者治疗前后空腹抽取肘静脉血2 mL，检测空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FBG），并计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[19]，HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（mmol/L）÷22.5。
1.4.5 炎症因子患者治疗前后空腹抽取肘静脉血2 mL，在离心半径8 cm、3 000 r/min条件下离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测患者血清白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平[20]。
1.5 统计学方法使用SPSS 21.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内不同时间点的比较采用重复测量方差分析，组间同一时间点的比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料比较采用Mann-Whitney U检验，组内不同时间点的比较采用Friedman秩和检验。计数资料以例数及百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 SAS、SDS评分比较治疗前，两组患者的SAS、SDS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，电刺激组患者SAS、SDS评分较治疗前降低（P＜0.05）；对照组患者SAS、SDS评分较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；电刺激组患者SAS、SDS评分低于对照组（P＜0.05）。见表 1。
治疗前，两组患者的中医症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，电刺激组患者的中医症状评分较治疗前降低（P＜0.05）；对照组患者的中医症状评分较治疗前降低（P＜0.05）；电刺激组患者的中医症状评分低于对照组（P＜0.05）。见表 2。
治疗前，两组患者BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者BMI较治疗前下降（P＜0.05）；电刺激组患者BMI低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
治疗前，两组患者FBG、FINS、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者FBG、FINS、HOMA-IR较治疗前下降（P＜0.05）；电刺激组患者FBG、FINS、HOMA-IR低于对照组（P＜0.05）。见表 4。
治疗前，两组患者IL-1、IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，电刺激组患者IL-1、IL-6、TNF-α较治疗前降低（P＜0.05）；对照组患者IL-1、IL-6、TNF-α较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；电刺激组患者IL-1、IL-6、TNF-α低于对照组（P＜0.05）。见表 5。
治疗期间，两组患者均未出现明显不良反应，电刺激组采用耳迷走神经电刺激疗法的不良反应主要为3例患者拔针后皮下少量出血，经局部按压处理后好转，部分患者针后偶感耳甲区刺痛，可忍受，无逃避反应，无耳鸣、耳聋等不适发生。
3 讨论国外报道约21%~40%的PCOS患者出现抑郁状态，35%左右的PCOS患者出现焦虑状态[21]。国内报道PCOS患者出现抑郁状态的约为27%，出现焦虑状态的约为15%，其中14%~44.4%的患者兼具抑郁和焦虑症状[22]。1项研究指出PCOS患者比健康人群更容易罹患抑郁症及焦虑症，PCOS是这两种心理疾病的危险因素[23]。PCOS患者的抑郁及焦虑评分多处于轻中度状态，因此重视PCOS患者的负性情绪十分必要，尤其是需要根据其发病机制选择适宜的对症治疗技术。
PCOS的发病主要集中在女性生育期，《素问·病机气宜保命集》中记载“妇人童幼……天癸既行，皆从厥阴论之……”叶天士在《临证指南医案》中言“女人以肝为先天也”，《胎产指南·调经章》述“女子之性，执拗偏急，愤怒妒忌，以伤肝气”。因此，育龄期妇女更以“肝气”为病最多，一则肝主情志，“妇人经水不调，多因气郁所致”，二则盼子心切出现烦躁焦虑，肝郁不舒，冲任失和。古代中医无PCOS的具体病名，以疏肝调气为其主要治疗原则，可促进胞脉气血运行。耳迷走神经在耳甲区有唯一的体表分布，耳甲区的耳穴有肝、内分泌、交感穴等可以调节情绪的耳穴，刺激此处使得PCOS患者肝气得疏，气血、冲任调畅，则病可愈。
焦虑的发病机制之一即神经内分泌功能紊乱，以下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴等释放的激素异常为主[24]，HPA轴异常也被认为是抑郁症发病的另一机制[25]，提示PCOS患者的HPA轴紊乱可能增加其产生焦虑或抑郁的风险。PCOS受HPO轴及HPA轴的支配调节，笔者认为经皮耳迷走神经电刺激可能经“耳迷走神经-孤束核-下丘脑”调节HPA轴和HPO轴，而对PCOS起到治疗作用[8-9]。精神障碍通常与自主神经功能紊乱有关，Stener等[26]研究发现交感神经的兴奋性与PCOS存在一定关联，且可以通过低频电针刺激降低其兴奋性。迷走神经作为副交感神经，刺激迷走神经可以起到抑制交感神经兴奋性的作用，因此猜测耳迷走神经电刺激改善PCOS患者负性情绪的作用机制可能与改善PCOS患者自主神经功能紊乱有关。
肥胖是PCOS患者常见的代谢紊乱症状之一，人们对与肥胖相关的健康风险研究越来越多。Pastore等[27]指出肥胖PCOS患者抑郁症的发生率和严重程度均显著高于正常体质量的PCOS患者，BMI是影响PCOS女性抑郁症的主要因素之一。研究证实PCOS组焦虑、抑郁状态与BMI显著相关，表明BMI对PCOS不孕患者的身心产生影响[28-29]。肥胖大鼠的即刻早期反应蛋白c-Fos，在进食后迷走神经传入信号整合的第1个中心部位孤束核的中央区和尾侧较瘦鼠显著降低，表明肥胖与迷走神经传入信号的减少有关[30]。其次，肥胖的发生多伴随迷走神经传入神经元对周围信号的敏感性下降，刺激迷走神经也被证实能够治疗中重度肥胖[31]。本研究还发现耳迷走神经电刺激对降低PCOS患者BMI效果优于对照组，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关，下一步可以通过大样本研究进一步验证。
Franks等[32]证实胰岛素抵抗在PCOS女性的姐妹中具有可遗传特性，是发生PCOS的原因之一。田国华等[28]研究发现PCOS患者焦虑、抑郁状态与HOMA-IR显著相关，HOMA-IR是影响其发生的重要因素。Ahren等[33]研究证实副交感神经系统能够调节胰腺分泌胰岛素的第1个峰值，而迷走神经则是副交感神经系统的主要组成部分。临床研究证实耳甲电针可以显著降低糖耐量受损患者的FBG及餐后2 h血糖[34]，还能够改善胰岛素抵抗状态[35]。经皮耳迷走神经刺激可以明显改善Zucker糖尿病大鼠的血清胰岛素浓度[36]。本研究中，耳迷走神经电刺激明显改善了PCOS患者的FINS、FBG及HOMA-IR，认为耳迷走神经电刺激除能够改善PCOS患者负性情绪外，还可以改善PCOS患者的FINS、FBG及HOMA-IR。
2001年Kelly等[37]首次发现PCOS患者处于低度慢性炎症状态，Spritzer等[38]研究证实PCOS患者血液及卵巢内长期存在较高炎症水平。李昕[22]指出低度慢性炎症状态对PCOS患者的情绪障碍产生重要影响，炎症因子表达异常与抑郁症、焦虑症的发病高度相关。PCOS患者长期处于“代谢性炎症”状态，血清炎症水平与胰岛素抵抗呈正相关[39]。对一些因重度抑郁自杀的患者进行检查，发现其TNF-α、IL-6和IL-1β表达显著升高[40]。抗抑郁药物能够降低抑郁症患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并使抑郁状态得到改善[41]。自此，慢性低级别炎症被广泛认为是PCOS的发病途径之一，激活抗炎通路可能为PCOS提供新的治疗靶点。自20世纪90年代末以来，迷走神经一直被认为是抗炎调节通路的核心部分，迷走神经的抗炎功能是通过胆碱能抗炎途径（ChAP）和HPA轴实现的[42]。在本研究中，耳迷走神经电刺激能够明显降低PCOS患者血清炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α）水平，认为耳迷走神经电刺激除能够改善PCOS患者焦虑、抑郁等负性情绪外，还可以改善PCOS患者的血清炎症因子。
社会的发展导致疾病谱不断发生变化，借助西医关于疾病的病因认识来创新研究中医新治疗技术，可以更好地使患者获益[43]。杨红等[44]认为PCOS的病因与长期处于慢性炎症状态相关，其中IL-6与PCOS患者体内的亚临床炎症状态关系最为密切。Zhuang等[45]发现PCOS患者体内的IL-6可以通过调控蛋白激酶B（AKT）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路，调节脂肪细胞增殖，从而引起肥胖与代谢异常[46]。肥胖可以进一步诱发胰岛素抵抗，同时，IL-6可以通过调节胰岛素受体底物-1（IRS-1）抑制胰岛素信号通路，诱导胰岛素抵抗的发生[47]。胰岛素抵抗可以代偿性引起高胰岛素血症，继而引发PCOS[48]。下丘脑具有内分泌和自主神经调节功能，下丘脑炎症是PCOS最主要的中枢神经特征性改变[48]。肥胖不仅会在下丘脑引发炎症，还会在大脑的其他区域引发炎症，从而影响情绪。此外，炎性细胞因子水平的增加可以影响HPA轴功能，HPA轴在情绪等方面起重要作用。目前的研究发现迷走神经是可以调节下丘脑的外周神经，因此，从刺激迷走神经方面着手研究针刺治疗PCOS等疾病是可行的。
综上所述，耳迷走神经电刺激可以明显改善PCOS患者的焦虑和抑郁状态，还可能改善糖代谢及炎症反应，值得进一步研究。
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