便秘是临床常见且复杂的病症之一，主要表现为粪质干硬、排便困难、排便次数减少，全球发病率约为14%，其中由结肠功能紊乱导致的慢性传输型便秘（STC）约占便秘患者的15%~42%。此外，发病率随年龄的增长而升高^[1]，女性发病率是男性的两倍^[2]。便秘不仅会引起患者焦虑、抑郁等心理异常，长期便秘还会诱发心脑血管等疾病猝发的风险并危及生命，还可能导致肛裂、内痔等肛门直肠疾病的发生^[2-3]。STC为便秘最常见的类型，其特征为肠道运输过缓、粪便传输过慢，其发病机制受到大量关注。近年来，诸多研究发现STC患者结肠中的Cajal间质细胞（ICC）数量减少，其网络存在缺陷，因此维持ICC功能已被认为是STC的主要疗法^[4]。中医药在治疗STC中应用辨证论治的方法，改善患者症状颇具优势。本文就中医药调控ICC增殖治疗STC的研究进展综述如下。

1 ICC的基本情况 1.1 ICC形态及分类

ICC是胃肠道平滑肌和肠神经系统（ENS）之间的一种特殊结构类型的细胞，其细胞核呈卵圆形或椭圆形，细胞质含有丰富的内质网、线粒体和中间丝，有2~5个突起，不光滑^[5]。根据其在肌层内的定位、基本形态或主要功能，主要分为4类：肌内ICC（ICC-IM），主要分布在消化道环行肌和纵行肌中的双极梭形细胞，在肠神经系统与平滑肌细胞中具有重要的运动神经传导作用^[6-7]；深层肌丛ICC（ICC-DMP），见于小肠，与神经束和环状肌纤维密切相关^[8]；肌间ICC（ICC-MY），位于环状肌和纵行肌之间的肌间神经丛，被认为是胃肠道转运和传播电慢波活动的主要起搏器^[9]；黏膜下ICC（ICC-SM），位于黏膜下结缔组织和环形肌之间，具有神经传递和心脏起搏器的作用^[6]。

1.2 ICC的作用机制

ICC-MY中的ICC是产生节律性去极化的起搏器，称为慢波。慢波通过ICC中T型钙离子（Ca²⁺）激活的氯离子（Cl^-）通道（ANO1）将慢波经由ICC -MY网络传递至平滑肌细胞（SMC），使其去极化并产生慢波，同时启动平滑肌细胞膜上的L-型钙通道，使Ca²⁺内流诱发快波，引发平滑肌收缩。ICC-MY中的Ca²⁺瞬变是由细胞体和多个位点产生的局部Ca²⁺释放事件引起的复杂放电模式，Ca²⁺瞬变在慢波的过程中呈簇状不同步发射。Ca²⁺瞬态团簇（CTCs）的持续时间与慢波持续时间（平台相）相对应，CTCs的总和导致了从一个慢波到另一个慢波相对均匀的Ca²⁺响应，这些Ca²⁺瞬变是由细胞内储存的Ca²⁺释放引起的，依赖于Ryanodine受体和三磷酸肌醇（IP3）受体的扩增^[10-11]。

肠神经附近存在的第2种间质细胞，称为血小板衍生因子受体α阳性细胞（PDGFRα+细胞），它参与神经介导的胃肠道运动反应。SMC与ICC、PDGFRα+形成合胞体，称为SIP合胞体。在SIP合胞体中的ICC是胃肠平滑肌自动节律性运动的起搏细胞，也是各种调控因子干预平滑肌运动的重要靶点^[12-15]。

总之，ICC作为消化道自发性慢波电位的起搏细胞，具有自发产生电信号、传导节律性慢波电活动、调节神经递质传导的功能，其数量、结构及功能正常对胃肠道动力调控至关重要。

2 中医对STC “ICC增殖”的认识

STC在中医被称为“大便难” “后不利”^[16]，多因情志失和、年老体弱、肠胃积热、感受外邪等因素所致，此外与饮食不节、体质等有密切关系^[17]。《素问·灵兰秘典论》曰：“大肠者，传导之官，变化出焉。”^[18]指出便秘病位在大肠，因大肠传导功能失常所致，主要与肾、肺、脾、胃等脏腑的机能紊乱有关，其中肺之肃降、胃之降浊、肾之温煦、脾之转运以及肝之疏泄、血液之濡养都会影响大肠的传导功能，引发便秘。“肺与大肠相表里”，肺主一身之气，若肺气虚弱或宣降失常，则津液运行失常，气机阻滞，肠道失润，发为便秘。脾主运化，运化水谷精微，若脾气亏虚，运化无力，气血津液生成不足，大肠津亏燥结而致便秘。此外，脾胃位居中焦，为气机升降之枢纽，若脾气虚，中焦升降失常，则大肠无力传送糟粕，糟粕内停日久而致便结。肾司两便，若肾阳虚衰，则命门火衰，阴寒内结客于大肠，则大便秘结不通；若肾阴虚，则大肠失于濡润，津亏燥结而致便秘。

细胞增殖和凋亡与中医整体观念相似，是细胞在平衡状态下的体现，这种平衡维系了机体自身结构的稳定和整个生理功能的协调一致。若阴阳失衡，则会出现细胞凋亡、坏死或早衰等阴阳偏盛或偏衰的病症。针对不同病因，可采取补阴（抑制细胞凋亡）和补阳（促进细胞增殖）的方式来维持细胞数量稳定，达到医治病症的目的^[19-20]。同时，中医认为阴阳平衡则精神充盈，正气充足，护卫肌表，驱邪外出，即“正气存内，邪不可干”，正气充足则能促进细胞的增殖修复，维持机体平衡，若正不胜邪，则会引发或加重疾病的发生^[21]。

中医临床治疗首分虚实，实证以祛邪为主，虚证以养正为先，虚实夹杂者应攻补兼施，以补为通，灵活应用理气、温里、养血等治法调节机体平衡。张元素提出了“养正积自除”的治疗观点，王文凤等^[22]在名方基础上化裁枳术丸，以补重于消、寓消于补之法治疗脾虚气滞食积便秘，促进ICC增殖。通过活血化瘀改善和修复ICC细胞超微结构，从而促使ICC增殖，也可以有效缓解便秘。于永铎教授善用化瘀通便汤治疗瘀血损络引起的血瘀便秘，效果显著^[23-24]。

3 中药调控ICC增殖改变的信号通路

STC的关键问题之一是结肠ICC的异常表达^[25]。STC的发生与结肠ICC数量、结构及功能关系密切，因此研究STC的发病机制可通过控制ICC实现^[26]。

3.1 干细胞因子（SCF）/酪氨酸激酶受体（c-kit）信号通路

c-kit是一种酪氨酸激酶活性的特异性受体蛋白，参与ICC增殖、分化、自噬的全过程，其配体为平滑肌细胞所表达的SCF^[27]。c-kit原癌基因受体与SCF进行二聚化，活化了多条下游信号通路，其中有磷脂肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、大鼠肉瘤（Ras）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路、磷脂酶C（PLC）通路等，通过调节细胞周期，促进细胞增殖、生长及凋亡等^[28]。研究发现SCF/c-kit信号通路可能是调控ICC增殖和生存的重要机制^{[4, 29]}，在多种致病因素共同作用下，c-kit或SCF的基因位点突变，SCF/c-kit信号传导途径受损，对ICC的增殖、分化产生一定干扰，使其慢波节律发生变化，平滑肌收缩减慢，肠蠕动减弱。有研究发现利用中和性抗体阻断c-kit单克隆抗体（ACK2）后，ICC受到严重损害，几乎消失，同时伴有胃肠道慢波丢失。相继给予外源性SCF刺激，7 d后c-kit细胞数量、c-kit mRNA及蛋白含量均呈现升高迹象，慢波也得到显著改善，表明SCF/c-kit信号传导途径在ICC生长、分化及增殖过程中扮演重要角色^{[2, 30]}。郑舒泽等^[31]运用首荟通便胶囊对盐酸洛哌丁胺所致的STC小鼠进行研究，结果显示首荟通便胶囊能够通过恢复SCF/c-Kit信号通路，促进ICC增殖，提高肠道神经传递能力，改善肠道动力。

3.2 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路是SCF/c-kit下游信号通路之一，被不同的理化因子刺激，活化不同的信号传导通路，参与了细胞生长、增殖、分化、存活和代谢等信号的相关传导^[32-33]。SCF/c-kit通过激活PI3K信号通路（PI3K→Akt→mTOR→P70S6K→CyclinD3→Rbp42/p94）完成DNA合成信号的传导，致使细胞周期由G1期向S期转变，从而介导细胞增殖。在枳术丸汤剂含药血清的机制研究过程中，采用大鼠血清细胞进行体外实验检测，添加不同浓度的PI3K/Akt抑制剂进行干预，实验结果发现ICC细胞增殖与PI3K/Akt信号通路密切相关，推测其机制可能与作用于PI3K、Akt信号通路，提高PI3K及Akt的表达有关^[32]。

3.3 其他信号通路

除上述信号通路外，已有研究表明体外外源应用5-羟色胺（5-HT）诱导ICC数目增长，5-HT_2B受体在ICC中表达，5-HT_2B受体的活化推进ICC增殖^[34]。腾广飞等^[35]运用枳术丸及其拆方干预STC大鼠，结果发现其通过上调X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）和增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白的表达量来反映ICC的凋亡与增殖。PLC-γ通过调控ICC细胞内的Ca²⁺信号通路，参与组织细胞的增殖、分化、凋亡等生物学过程，在调控细胞迁移、参与胚胎发育、参与免疫细胞调节方面均具有重要作用^[36]。除此之外，副干酪乳杆菌LPC-F还可能通过改变肠道菌群结构，间接促进ICC增殖，改善肠蠕动，减轻便秘^[37]。

4 中医药对ICC增殖的治疗作用

针对STC的治疗，西医常采用口服泻剂、微生物制剂或灌肠等手段，如硫酸镁、比沙可啶等^[38-39]，短期虽有疗效，但长期服用易产生药物依赖性，甚至导致电解质紊乱、酸碱失衡等不良反应，对患者造成身心和经济的双重压力^[40]。中医药立足整体，运用单味中药、复方和针灸、推拿等疗法，辨证论治，疗效显著。近年来，越来越多的研究从多个角度再次验证了中医药治疗STC的作用机制。

4.1 单味中药及药对

白术属于补虚类中药，具有健脾益气、燥湿利水作用，其含有丰富的苍术酮、白术内酯等挥发油类、白术多糖等多糖类以及氨基酸等多种有效成分^[41-42]，主要通过调节水与电解质之间的平衡，恢复肠道功能。另一方面通过修复损伤的胃肠道黏膜，恢复胃肠道蠕动功能，维持肠道微生态平衡^[43]，其常用于治疗消化道疾病。陈容^[2]以盐酸吗啡诱导的大鼠为便秘模型开展相关研究，结果发现白术破壁饮片通过调节SCF/c-kit信号通路，进而提高ICC的表达量，促进肠道蠕动，缓解STC小鼠症状。现代药理学研究表明，白术-枳实药对在提高胃肠道运动方面的作用效果明显优于单味药^[15]。宗阳等^[44]对KEGG通路进行分析，发现白术-枳实药对可以通过调节EB病毒感染通路、病毒致癌作用通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等多个通路及靶点治疗STC，开辟了治疗STC的新途径。肉苁蓉富含松果菊苷，具有通腑而不伤正气的特点，适合身体虚弱及老年人群的便秘治疗^[45-46]。Yan等^[47]研究发现肉苁蓉提取物通过PI3K/SCF/c-kit信号通路增加ICC数量，促进结肠慢波产生，增加平滑肌收缩活力，改善ICC功能，调节神经递质，从而达到治疗和预防STC的效果。苦杏仁中含有丰富的油脂，性质润滑^[48]，常用来治疗大便秘结、老年便秘、产后便秘等。徐立宇等^[49]通过对60只复方苯乙哌啶便秘模型大鼠进行研究，发现苦杏仁能够提高SCF、c-kit蛋白及间隙连接蛋白43（Cx43）mRNA的表达水平，增加老年STC大鼠结肠ICC数量，恢复结肠细胞间的缝隙连接作用，增强平滑肌收缩力量，从而缓解便秘。

4.2 中药复方 4.2.1 从气论治

气乃人之根本，人体的生理、病理与气的运动变化和盛衰存亡有着不可或缺的关系，而气的变化与肺、肝、脾等脏腑的变化密切相关，气虚、气滞则大肠传导失职，形成便秘，故临床对于STC患者应从益气行气角度进行治疗。王建民等^[25]采用补气益脾法，运用益气健脾通便方干预STC大鼠，实验结果显示结肠组织内ICC数量上调，SCF/c-kit信号通路得到修复。王文凤等^[33]、滕广飞等^[35]、王伟松等^[36]研究发现枳术丸可以通过激活PI3K/Akt信号通路，提高PI3K和Akt的表达能力，增加PCNA蛋白和XIAP的表达量，上调脾虚型便秘小鼠结肠组织中PLC-γ的表达水平，提高c-kit的表达量，多途径共同促进ICC增殖，提高肠道的运输能力，推进粪便排出。本方白术、枳实合用，寓消于补之中，共奏行气健脾之功。

4.2.2 从血论治

血液具有滋润作用，津血同源，若血虚则津亏肠失滋养，粪便干结难出，故临床常采用养血润燥法治疗便秘。朱飞叶等^[50]选用养血滋阴法，观察芍药甘草汤对STC模型大鼠结肠SCF和c-kit的作用，结果显示芍药甘草汤可以改善大鼠结肠动力，通过调节SCF/c-kit信号通路，促进ICC的生长发育、增殖和修复，调节平滑肌的收缩节律，从而改善STC症状。方中白芍养血敛阴，甘草益脾补气，两药合用，酸甘化阴，养血润肠。陈萌等^[51]发现化瘀通便汤通过修复ICC细胞超微结构，增加ICC细胞数量，改善肠道传输功能，方中当归、生地黄、麦冬合用为君，活血滋阴，润肠通便；白术与半夏相伍，健脾燥湿，益气散结；陈皮、柴胡、赤芍、川芎等药合用补血活血，行气通便，润肠与生津并举，祛瘀而不伤正，大便得畅。

4.2.3 从阴论治

阴液有濡润和滋养全身作用，若素体阴虚，阴亏液涸，大肠失于濡养，无水行舟，可引发便秘。对于阴虚型便秘患者，治疗多采用滋阴润燥法。郑舒泽等^[31]将50只小鼠随机分组，空白组和模型组给予蒸馏水灌胃，治疗各组给予不同剂量首荟通便胶囊提取物灌胃14 d，发现SCF/c-kit细胞信号通路被激活，ICC出现增殖，小鼠肠道运动能力增强，肠道传输功能得到改善。本方从养阴益气着手，补泻兼施，通过调节胃肠道功能来缓解便秘。刘珊^[52]采用滋阴行气法，使用养阴通秘胶囊治疗STC模型大鼠，结果显示养阴通秘胶囊可以上调c-kit和SCF蛋白表达水平，促进ICC增殖、修复，改善肠道平滑肌收缩功能，具有治疗STC的发展潜力。方中黑芝麻养血润燥，玄参滋阴泻火，配伍当归、苦杏仁、桃仁等中药，共同发挥养阴润燥、行气通便之效。

4.2.4 从阳论治

阳气亏虚，肠道失于温煦，阴寒内结，大肠传送无力，则大便秘结不行。对于阳虚型便秘患者，治疗多采用温里散寒之法。顾尽晖等^[53]选取120只大鼠，随机分组，运用济川煎熬煮水煎液，按照高、中、低剂量连续灌胃30 d，结果表明高、中、低剂量组STC大鼠结肠神经递质含量及ICC数量增加，胃肠平滑肌蠕动增加，便秘得到缓解。方中肉苁蓉温肾通便，当归、牛膝活血润肠，再加枳壳、升麻宽肠升阳，诸药合用，共同发挥温肾通便之效。王吉侯等^[54]根据临床经验，采用温阳补虚法，运用扶阳通便汤干预STC大鼠，结果表明扶阳通便汤可以提高结肠ICC的表达水平，促进小鼠肠蠕动功能改善，从而改善便秘。本方由回阳饮化裁加肉苁蓉、肉桂，配合黄芪、白术等中药益气扶阳，促进粪便排出。

4.3 针灸、推拿治疗

中医针灸、推拿疗法通过辨证取穴有效地促进患者胃肠蠕动，减轻便秘症状，在治疗的同时降低了药物的不良反应，具有较高的安全性，缩短诊治时间，见效快。张一凌^[55]运用洛哌丁建立便秘大鼠模型，分别给予耳针电刺激和假性电刺激，观察大鼠结肠ICC的变化情况，结果显示耳针电刺激能够提高便秘大鼠胃肠道ICC的表达水平。针刺疗法通过对穴位进行刺激，缓解胃肠功能紊乱，促进排便。谢振年等^[56]通过对天枢、气海等穴位强化埋线，探究其对STC直肠组织中ICC细胞和神经元的调节作用，结果发现穴位强化埋线可以提高STC患者ICC数量，使其形态及功能趋向正常。曲萌^[28]通过按揉中焦阑门、建里穴，探讨其对胃肠动力的影响及机制，结果表明按揉中焦穴位可以增加ICC数量，加速ICC结构修复。推拿手法通过对腹部进行点按，促进肠道蠕动，加快大便排泄。

5 结语

作为消化道的起搏细胞，ICC的异常变化是STC的重要发病机制，而中医药通过调节ICC增殖、自噬和凋亡，进而达到防治STC的目的。近年来，中医药对ICC增殖的影响研究较多，进一步从多个角度对STC的病理机制及治疗靶点进行了认识，但其相关信号通路的确切作用机制研究尚不成熟，研究多集中在某条信号通路上的单个特异性结合蛋白，而缺乏同时对多条信号通路功能整体性方面的研究。期待在今后的研究中，学者们能够更进一步地推进中医药发展，为临床治疗STC提供新的借鉴与参考。