天津中医药大学学报  2024, Vol. 43 Issue (1): 71-77

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王海强, 吴思雨, 郑丽红, 张杨
WANG Haiqiang, WU Siyu, ZHENG Lihong, ZHANG Yang
基于“治中焦如衡”探讨胃癌前免疫失衡的中医治疗
Study on the treatment of immune imbalance in pregastric cancer by traditional Chinese medicine based on "treating middle jiao as balance"
天津中医药大学学报, 2024, 43(1): 71-77
Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2024, 43(1): 71-77
http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2024.01.11

文章历史

收稿日期: 2023-09-11
基于“治中焦如衡”探讨胃癌前免疫失衡的中医治疗
王海强1 , 吴思雨2 , 郑丽红3 , 张杨1     
1. 黑龙江中医药大学附属第一医院, 哈尔滨 150040;
2. 黑龙江中医药大学, 哈尔滨 150040;
3. 黑龙江中医药大学附属第四医院, 哈尔滨 150001
摘要: 目前,胃癌的发生率和病死率显著升高,将防治关口提前至胃癌前阶段的主动策略具有重要意义。胃癌前病变是多因素、多环节、内外因综合作用下免疫失衡的病理过程,中医结合现代免疫思想,认为胃癌前病变的发生与阴阳失衡、气血失和、正邪交争密切相关。文章基于“治中焦如衡”的法则,探讨中医坚持以“衡”为要,以“平”为纲,通过扶阳抑阳、调气和血、固本祛邪对胃癌前免疫失衡的治疗作用。
关键词: 治中焦如衡    胃癌前    免疫失衡    中医治疗    
Study on the treatment of immune imbalance in pregastric cancer by traditional Chinese medicine based on "treating middle jiao as balance"
WANG Haiqiang1 , WU Siyu2 , ZHENG Lihong3 , ZHANG Yang1     
1. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China;
2. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China;
3. The Fourth Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150001, China
Abstract: At present, the incidence and mortality of gastric cancer have increased significantly, so it is of great significance to advance the prevention and treatment of gastric cancer to the pregastric cancer stage. Precancerous lesions of stomach cancer are a pathological process of immune imbalance under the comprehensive action of multiple factors, multiple links and internal and external causes. Traditional Chinese medicine(TCM) is permeated with modern immune thought. The occurrence of precancerous lesions of stomach cancer is closely related to the imbalance of yin and yang, the disharmony of qi and blood, and the conflict between good and evil. Based on the principle of "treating middle jiao as balance", this paper discusses the therapeutic effect of TCM on pregastric cancer immune imbalance by supporting yang and suppressing yang, regulating qi and blood, and consolidating root and dispelling evil by adhering to the principle of "balance" and "leveling".
Key words: treating middle jiao as balance    pregastric cancer    immune imbalance    traditional Chinese medicine therapy    

目前,胃癌是全球第5大恶性肿瘤,其病死率居第3位,每年新发病例超过100万,死亡病例超过80万。中国胃癌新发病例数约占全球50%,当前发病人群呈现年轻化趋势,发病率、病死率逐年上升[1]。研究表明,早期胃癌5年生存率高于90%,晚期胃癌生存率不足20%[2]。由此可见,胃癌前病变阶段的尽早诊断和干预,对于延长患者生命至关重要。胃癌前病变是胃部炎症反复发作及具有癌变倾向的胃黏膜病理学变化。根据国际广泛认可的Correa模式[3]:正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→胃黏膜肠上皮化生→胃黏膜异型增生→侵袭性胃癌,可见胃癌的发生发展具有一定过程,因此干预胃癌前的病理变化作为胃癌的预防和治疗政策,被各医家所重视。

西医针对胃癌前病变,多采用手术切除、放射治疗、化学治疗及靶向药物作为常规诊疗手段,但胃癌患者一经发现多为晚期,已丧失最佳手术时机,且放射治疗、化学治疗、靶向药物等具有一定毒副作用及耐药现象,疗效欠佳,目前临床缺乏从根本上逆转黏膜病理分级的方法。“治中焦如衡”出自清代医家吴鞠通所著《温病条辨》,后人根据脾胃的生理病理特点,将其总结为脾胃病的治疗总则[4]。所谓“中焦”,即脾胃同居之处,两者生理相通、病理相关、阴阳相助、升降相因、纳运相得、燥湿相济,滋生万象为气血生化之源,斡旋气机为气机升降枢纽,共同维持人体正常生命活动。故中焦平衡则游溢精气,水精四布,濡养四肢百骸;中焦失衡则气化失司,津液输布失常,水湿成痰,日久致瘀,气血痰瘀攻伐脾胃,邪滞胃腑,胃黏膜失去濡养,变证作焉,胃腺体萎缩逐步发展为胃癌。所谓“衡”,以“和”为要,以“平”为纲,治法治则中正平和,遣方用药不偏不倚,以求中焦脾胃协调平和。因此在胃癌前病变的预防和治疗中,坚持“治中焦如衡”原则,使阴平阳秘,气血通畅,脏腑平和,疗效显著。

西医对于胃癌发生发展的分子机制尚不明确,但免疫系统失衡无疑是其重要环节,各种免疫细胞和肿瘤细胞所分泌的细胞因子及其参与的信号通路发生异常,免疫微环境紊乱,诱导胃部炎症发生发展及组织癌变[5],这与中医对胃癌前病变的认识有异曲同工之妙。因此,本文基于中医“治中焦如衡”学说,探讨关于胃癌前免疫系统失衡的中医药治疗。

1 扶阳存正,抑阴消壅,阴平阳秘免疫自衡

《素问·生气通天论》论述“阴平阳秘,精神乃治;阴阳离决,精气乃绝”,《素问·调经论》亦云“阴阳匀平,以充其形”。阴阳平衡是维持生命健康的内在根本,“阴阳失衡”则会导致疾病的发生。免疫系统作为机体的自我保护机制,能够识别清除异己物质,是维持人体内环境稳态的重要防线,“免疫失衡”则是疾病发生的关键。可见中医的阴阳学说与现代免疫理论相辅相成[6]

历代中医学者对胃癌发生发展的病因病机认识各有侧重,但皆归属“正虚” “邪盛”两个方面。根据阴阳理论,正虚即阳虚,邪盛即阴盛,“阴盛则阳病”,所以对于胃癌前的预防与干预,基于“治中焦如衡”的总原则,“谨察阴阳所在而调之,以平为期”,扶阳以存正气,抑阴以消阴翳,纠正阴阳失衡状态,阴平阳秘从而维持免疫微环境的平衡。

1.1 扶阳以存正气,邪不可干

《医宗必读·积聚》论述“积之成者,正气不足,而后邪气踞之”,《素问·评热病论》有云“邪之所凑,其气必虚”。中医所述的“正气”即抵抗病邪的能力,相应于免疫理论中的免疫自稳、免疫防御和免疫监视。正气清除内邪,维持阴阳平衡,机体稳定,相当于免疫自稳功能,免疫系统清除自身抗原,维持内环境稳态;正气抵御外邪,“正气存内,邪不可干”,相当于免疫防御功能,能够抵制致病菌和外源微生物的感染;正气调畅气机,调节脏腑功能,脏腑调和,气血通畅,避免致病因素的产生,相当于免疫监视功能,免疫系统能够防止机体内细胞因子发生突变,当细胞发生突变时通过免疫排斥反应将突变细胞清除[7]。因此,扶阳以存正气,正气存内,可以维持免疫系统的稳定。

扶阳存正气,就要增强机体的固有免疫,就要增强免疫细胞杀伤能力。多项研究表明,扶正类中药能有效调节机体免疫功能,提高免疫细胞杀伤力。首先,调节T淋巴细胞亚群,抗肿瘤细胞免疫的核心便是T淋巴细胞介导的特异性免疫反应,T细胞增殖起到灭杀肿瘤细胞的作用。裴俊文等[8]发现,在常规化学药物治疗基础上联合补中益气汤加减治疗,胃癌患者免疫功能明显提高,其中补中益气汤联合化疗组可明显提高1型辅助性T细胞(Th1)因子的表达,降低2型辅助性T细胞(Th2)因子的表达,升高Th1/Th2比值,表明补中益气汤对胃癌患者Th1、Th2及其平衡具有很好的调节作用。谭灏[9]通过比较荷瘤小鼠的免疫器官,发现扶正固本颗粒能够提高荷瘤小鼠CD4+、胸腺指数,降低CD8+,对动物体内T细胞亚群具有增殖作用,其中高剂量组显著提高Th1/Th2、17型辅助性T细胞(Th17)/调节性T细胞(Treg)比值,更能提高机体T细胞的免疫功能。其次,提高自然杀伤(NK)细胞活性及数量,被称为“抵抗肿瘤的第1道防线”的NK细胞,不仅具备直接杀伤肿瘤的能力,且可通过重塑肿瘤微环境,维持和发挥其抗肿瘤能力[10]。苑伟等[11]将小鼠分为多个实验组,采用人胃癌细胞株MKN-45裸小鼠皮下移植瘤生长,其中中药组NK细胞杀伤活性、NK细胞表面的凝集素样活化性受体明显升高,说明以健脾为基础的中药复方具有抑制肿瘤生长和增强宿主非特异性免疫的作用。最后,还可以提高树突状细胞的抗肿瘤活性及抗原呈递能力,通过非特异性免疫与特异性免疫识别并直接或间接杀灭肿瘤细胞。研究表明,黄芪可以通过调节Toll样受体4(TLR4)介导的信号传导来促进树突状细胞成熟,增强机体的抗肿瘤作用[12]

1.2 抑阴以消阴翳,壅邪渐去

中医认为脾虚致“阴阳气不相顺接”,热、痰、瘀、毒相互交织,积聚成块形成胃癌。《素问·阴阳应象大论》中云“阴成形,阳化气”,《灵枢·百病始生》中论述“积之始生,得寒乃生”,张景岳总结“阳动而散,故化气,阴静而凝,故成形”。癌瘤质地坚硬,固定不移,潜伏隐匿,黏滞不化,损耗阳气,多由“阴寒”汇聚凝结而来。中西医两种理论相辅相成,相互促进,相互渗透,“阴盛阳病”对应免疫学的免疫逃逸阶段,肿瘤细胞通过持续性基因突变,免疫原性不断降低,阻断或逃脱机体免疫系统的识别清除,从而得以在体内长期存活,并持续增殖及进一步侵袭、转移、积累、繁殖,最终形成肿瘤状态。因此,要抑“阴”以消阴翳,逆转免疫逃逸,维持免疫微环境平衡[6]

抑阴以消阴翳,就要抑制肿瘤细胞增殖,逆转免疫逃逸。首先,可以减少Treg的表达,通过抑制效应T细胞功能来进行负性的免疫调控。金津津等[13]纳入100例胃癌前病变患者进行临床观察,结果显示益胃化瘀汤可有效改善胃癌前病变患者胃镜下病理组织学评分及临床症状,认为其治疗胃癌前病变的作用机制可能与调节患者Th1/Th2平衡、改善Th1/Th2免疫漂移、抑制肿瘤细胞免疫逃逸发生有关。其次,可以抑制肿瘤细胞的转移,血管内皮生长因子(VEGF)可以促进肿瘤血管的生长,为肿瘤的发生发展及转移提供营养物质,因此有必要抑制血管生成。田芳[14]观察复方化浊解毒汤联合化学药物治疗方案治疗中晚期胃癌患者,治疗组患者血清VEGF及环氧合酶-2(COX-2)表达水平明显低于对照组,证实复方化浊解毒汤可以提高化疗的临床疗效,改善患者免疫状态,抑制肿瘤细胞浸润、转移,抑制血管生成,延长患者生存周期。滕晓晶[15]观察发现扶正康复合剂联合顺铂可以降低VEGF的表达,抑制胃癌微血管生成进而抑制肿瘤生长。除此之外,炎症与肿瘤的发生发展密切相关,因此需要抑制炎症因子。研究表明,芪参益胃汤可以有效改善临床症状,缓解胃黏膜炎症,阻断和逆转肠上皮化生、异型增生,在治疗萎缩性胃炎合并胃癌前病变领域疗效显著[16],其作用机制主要是通过降低白细胞介素(IL)-4、IL-6的表达水平,上调IL-2的表达水平,从而调节细胞免疫平衡,控制炎症的发生和发展,最终逆转慢性萎缩性胃炎的“炎-癌转化”进程。庄昆海等[17]研究发现,胃萎清可以降低慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白的表达,抑制炎症因子水平,间接调控炎症发生。

2 调和气血,充盈宣畅,以平为期免疫自衡

《素问·调经论》记载:“人之所有者,血与气耳。”气血是构成人体和维持人体生命活动的基本物质。《灵枢·口问》云:“夫百病之始生也……血气分离。”疾病的发生发展都可归咎于“血气不次,乃失其常”。《素问·阴阳应象大论》曰:“定其血气,各守其乡。”疾病的治疗,都要“疏其血气,令其调达”。由此可见,气血是生命之根本,贯穿于生命发展的始末,与疾病的发生发展息息相关,也是治疗的准则和方向,这与现代免疫学中“免疫系统”的作用有异曲同工之妙。《素问·灵兰秘典论》指出:“至道在微,变化无穷。”至道在于微小的变化,其中“道”可以理解为“气血”[18]。免疫细胞和免疫分子是执行免疫功能的物质基础,细胞和分子是微小的,是生物结构和功能的基本单位。因此,用气血理论来诠释现代免疫是合理的。

《景岳全书·胁痛》有云“凡人之气血犹源泉也,盛则流畅,少则壅滞,故气血不虚则不滞,虚则无有不滞者”;《诸病源候论》八痞候中论述“血气窒塞不通而成痞也”。故气虚血少,气血瘀滞是胃癌前病变发生及发展的重要环节,中医重视气血的动态平衡,这就要求调气和血,气血充盈,气血通畅,免疫稳态,疾病自除。

2.1 气血充盈,百病不生 2.1.1 补气以奉周身

《素问·宝命全形论》云“天地合气,命之曰人”,气是构成人体的基本物质,中医之“气”根据其来源和功能的不同可以分为“精气” “元气” “卫气”等。肾为先天之本,藏精气,精气禀受于父母,具有遗传特性,免疫器官的先天发育、衰老和萎缩与精气密切相关。元气是生命活动的原动力,由肾精所化生,赖后天以滋养,其功能类似于下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,在免疫调节、维持免疫稳定等方面具有重要作用。肺和卫气是抵御外邪内侵的第1道防线,类似于机体皮肤和黏膜的机械屏障,有护卫肌表、抗御外邪、安康五脏的防御作用,这与免疫系统执行免疫应答、防卫病原微生物、监控体内“非己”成分、维持机体内环境稳态的功能相似。由此可见,中医“气”的功能与免疫功能息息相关,气充以奉周身,维持免疫稳定。研究表明许多补气类药物可以增强免疫,对胃癌前病变的治疗发挥重要作用。

补气类中药可以增强机体免疫功能,具有抗肿瘤、抗炎活性的调节作用,适用于胃癌各个阶段。现代药理学研究表明,素有“补气第一要药”的白术具有保护胃黏膜、增强机体免疫功能的作用,其有效成分白术挥发油可以提高巨噬细胞活性,增强机体非特异性免疫功能。白术内酯Ⅱ可以通过减少巨噬细胞内磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(P-PI3K)表达,诱导巨噬细胞向M1型极化,从而抑制胃癌增殖与迁移[19]。黄芪能够活化T细胞,增强LAK细胞活性,增强机体免疫功能。其中黄芪多糖诱导树突状细胞成熟,抑制人胃癌MKN45、MGC-803细胞生长,进而防止胃癌发生;黄芪甲苷可以有效激活全身免疫系统,加强NK细胞的免疫应答,增加对肿瘤的杀伤力,发挥抗肿瘤作用[20]。四君子汤作为补气类方剂的首要代表,可以增强细胞免疫、体液免疫功能和吞噬细胞的吞噬能力,抑制胃癌细胞的增生、侵袭,增加机体免疫力。现代药理学研究表明,四君子汤有效成分可以促进胃黏膜上皮细胞的迁移与增殖,维持细胞间的紧密连接,抑制细胞凋亡,增强/抑制黏膜免疫反应,促进肿瘤细胞凋亡,从而减少胃癌发生概率[21]。孙玉彰等[22]认为控制胃癌前病变“炎癌转化”应以健脾补气为本,胃气恢复,气血充足,方能运化水谷,从而为损伤的胃黏膜提供营养物质,控制炎症恶变,研究发现补中益气汤可以调节胃癌患者的肠道菌群及免疫通路,降低血清肾上腺素水平,抑制肿瘤发展,缓解焦虑状态。

2.1.2 养血以荣机体

“血主濡之”,循行灌注,濡养四肢百骸,是维持生命活动的基本物质。免疫系统的生长发育均依靠血的营养作用,血盛则形盛,血衰则形衰。血液中的红细胞、白细胞均是重要的免疫细胞,免疫细胞相互协调,消除突变细胞共同维持机体免疫稳态,阻止肿瘤的发生及发展。红细胞数量庞大,其天然免疫反应是机体防御系统中重要的免疫功能,不仅具有识别、黏附、杀伤抗原、清除免疫复合物、参与机体免疫调控的作用,而且其自身存在完整的自我调节控制系统。白细胞具有活跃的移动能力,通过渗出与趋化,识别、吞噬、消灭、清除或降解病原体及组织碎片。IL由白细胞产生而得名,IL参与免疫细胞的激活与调节,T细胞及B细胞的增殖、分化和炎症反应在胃癌前病变过程中发挥重要作用。现代研究表明,中医药可以通过影响血液中的免疫细胞参与各种信号通路的表达,发挥延缓或逆转胃癌前病变的作用。

首先,中药可以通过修复和增加血液中的红细胞,改善外周血成分,进而遏止胃黏膜病变。四物汤可以修复受损红细胞,增加红细胞计数;改善外周血指标,增加血红蛋白浓度;改变血液流变学指标,增加胃黏膜血流量,改善局部微循环;可以抵抗免疫介导,减轻黏膜损伤,抑制胃黏膜的病理改变,直接抑制肿瘤细胞增殖,有利于胃功能的恢复[23]。另一方面,中药可以通过影响IL,调节免疫,减轻炎症,延缓或逆转胃癌前病变。吴婷婷等[24]通过小鼠实验发现运用中药方剂可以下调IL-6、IL-8、IL-10,下调癌基因表达,改善炎症,提高机体免疫力,延缓胃癌细胞增殖,遏制胃癌前病变进程。张艺琼[25]发现升阳益胃汤可以调节免疫功能的动态平衡,经中药联合治疗后,大鼠IL-4、IL-6的表达水平降低,IL-2的表达上调,由此可见中药可以减轻炎症反应,抑制胃组织的异常增生,逆转萎缩的病理状况。

2.2 气畅血宣,治病宜决

《素问·六微旨大论》云:“出入废则神机化灭,升降息则气立孤危。”升降出入是气运动的基本形式,气的升降出入相互协调,处于动态平衡状态,维持机体内、外环境稳态;免疫系统相互作用,在内维系免疫微环境稳态,在外维持神经-内分泌-免疫网络。由此可见两者生理情况相似,皆通过稳内固外维持机体生命活动。肝主情志,肝气不畅则情志失遂,抑制免疫功能,降低免疫细胞活性,减弱免疫监视能力,造成免疫力低下,导致疾病发生,气机的顺畅与免疫强弱联系密切。肝失疏泄,升降失衡,气机郁滞,横逆犯胃,可见气滞是胃病发生的病理基础;“病初气结在经,病久则血伤入络”,气滞日久,营卫行涩,入络成瘀。研究表明,胃癌前病变多伴有血液的高黏滞、高凝聚状态,血液流变学异常改变与腺体萎缩程度呈正相关;淤血会导致胃黏膜微循环障碍,循环灌注差,局部缺血缺氧,促使腺体的萎缩和化生。中医认为瘀血既是病理产物,又是致病因素,破坏人体免疫平衡,影响机体免疫重建。气滞血瘀因素贯穿于胃癌前病变始终,中医“行气” “活血”类药物相须配伍,调畅气血,在免疫调节和免疫重建方面发挥重要作用,对治疗和逆转胃癌前病变有显著疗效。

行气活血药物相互配伍,改善黏膜血流变状态,促进黏膜修复和腺体再生,降低血管通透性,促进炎症消散,抑制胃癌细胞增殖和癌变进展,增强局部免疫力,促进免疫重建。曲婷婷等[26]应用中药血清药理学研究方法,以人胃癌SGC-7901细胞株为实验对象,发现活血行气方中的药物通过上调促凋亡基因P53表达,下调癌基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2),降低人胃癌SGC-7901细胞株镁离子(Mg2+)-ATP酶、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P酶)活性,对胃癌细胞株具有诱导凋亡、抑制增殖的作用。消痞颗粒行气活血化瘀,可以通过抑制胃黏膜组织microRNA-21的异常表达来调控蛋白酪氨酸磷酸酶(PTEN)基因及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路,以调节胃黏膜细胞增殖凋亡稳态[27]。丹芪祛瘀止痛颗粒理气活血,能够降低患者血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α及其受体TNF-RI的表达,下调表皮生长因子(EGF)水平,阻断癌前病变细胞的恶性增殖,从而达到延缓胃癌前病变进程的目的[28]。赵航等[29]认为炎性相关黏附因子在血瘀证患者体内表达较正常人升高,表明炎症反应与瘀血的形成有关,认为瘀血是促进炎症向肿瘤恶变的关键因素,研究发现活血行气化瘀类中药能够改善肿瘤微环境,降低肿瘤相关标志物含量,缓解胃癌患者的临床症状。

3 益胃固本,解毒祛邪,邪去正安免疫自衡

《医宗必读》云“正气不足,邪气踞之”,《素问·评热病论》也论及“邪之所凑,其气必虚”,正邪学说是中医阐释疾病发生发展的主要病因病机。中医始终坚持证候参合,以“扶正固本,祛邪清源”为治疗原则。“固本祛邪”体现了中医治疗中的动态平衡和整体观念,与现代免疫理论相辅相成,免疫自稳和免疫监视即“固本”与“祛邪”,可以精确地分辨“自己”和“非己”,清除外来微生物,排斥同种异体移植物,消灭机体内突变的细胞,维持免疫微环境的稳定,防止癌变。

中医认为胃癌前病变是本虚和邪实长期相互作用的结果,胃体亏虚为本虚,湿毒盘踞为邪实,因此滋养胃阴以固本,清热解毒以祛邪,此乃治疗胃癌前病变的重要原则,这与免疫增强和免疫调节相契合。

3.1 益胃养阴以固本

胃为水谷之海,主受纳腐熟水谷,与脾纳运协调,“居中央而灌四旁”,充盈气血,洒陈六腑,和调五脏,濡养四肢九窍,固护经脉百骸,抵抗病邪侵袭,维持机体正常的生理活动,类似于人体免疫自稳与免疫防御。“百病皆由脾胃衰而生也”,又根据胃为“阳明燥土”的生理特性,胃阴易亏,胃络失养,萎而不用,黏膜腺组织出现萎缩与生化,发展为胃癌前病变。因此胃阴不足,胃体失养是胃癌前病变的重要因素,扶正固本便要养阴生津以固护胃体。胃镜下常表现为黏膜表面凹凸不平,皱襞变细或消失,黏液分泌减少、缺少光泽、腺体萎缩等“胃阴虚微观征象”,也在一定程度上佐证了“胃体阴虚致病”的理论基础,并为应用益胃养阴法治疗胃癌前病变提供了临床依据。中医治疗胃癌前病变通过益胃养阴,固护胃体来维持免疫微环境稳态,增加免疫自稳,增强免疫防御功能,以阻断癌变进程。

随着药理学的深入研究,益胃养阴类方药多含有多糖和糖复合药物,多糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化及保护免疫细胞等作用,还能够通过促进肿瘤细胞凋亡及自噬,对抗肿瘤细胞毒性,干扰细胞周期和信号通路达到抑制癌变进程[30]。沙参麦冬汤是益胃养阴的经典方剂,它可以促进抗炎,提高机体免疫力,通过抑制胃酸分泌、胃蛋白酶活性及脂质过氧化反应发挥保护胃黏膜的作用[31]。研究表明,沙参麦冬汤可以抑制瘤体组织中鼠类肉瘤病毒癌(K-ras)基因的表达,干预K-ras的突变或稳定K-ras基因的表达,进而调控胃癌进展。萎胃康益胃养阴,能够通过下调Smoothened(Smo)蛋白、Sonic Hedgehog(Shh)蛋白和突变融合蛋白抑制剂(SuFu)蛋白的表达,对Hedgehog信号通路进行调控,从而达到治疗胃癌前病变的目的[32]。另有对慢性萎缩性胃炎大鼠的实验研究表明,养阴益胃汤能够改善和逆转大鼠的胃黏膜萎缩,其机制是养阴益胃汤可以显著升高免疫细胞活性,增加黏膜血流量,提高屏障功能,增加抗自由基损伤,发挥保护和修复胃黏膜的作用[33]。通过网络药理学研究发现,益胃养阴类方药能够通过调控胃癌的细胞转录、缺氧应激、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、参与细胞凋亡和衰老等过程阻滞细胞周期和分化,维持免疫微环境稳态来防止胃癌前病变向胃癌的进展[34]

3.2 祛邪清源以安正

《金匮要略心典》云:“毒,邪气蕴结不解之谓。”胃癌的发生是由于脾胃虚损,邪气内结,病理产物交错盘踞而成,因此对于胃癌的预防需要祛邪以清源,邪去则正安。幽门螺杆菌(Hp)被世界卫生组织认定为胃癌的Ⅰ类致癌物质,Hp感染后黏附于胃黏膜,使胃内菌群失调,胃免疫微环境失衡,胃黏膜免疫屏障遭到破坏,炎性细胞长期慢性浸润,胃黏膜上皮细胞发生增殖与凋亡,引发“炎癌转化”,可使胃癌的发病率增加约10倍。Hp致病在中医理论中属于“外邪”,多属“湿热”之邪,湿邪重浊黏滞,这与Hp的黏附定植过程及胃镜下表现的胃黏膜黏液浑浊相符。“湿邪为病,缓而难知”,这与Hp感染病程反复,缠绵难愈相符。热邪“燔灼炎上,易致肿疡”,这与Hp所导致的胃黏膜炎症,如“充血、水肿、糜烂”等病理现象相符。因此,中医药以清热解毒祛湿为治疗原则根除Hp,邪去源清,则免疫平衡。

研究表明,清热解毒祛湿类方药对Hp具有直接杀灭和间接抑杀作用,还可以消炎,调节炎症微环境,提高Hp根除率,在胃癌前病变的预防和治疗中发挥积极作用。药理学研究表明,单味中药及其有效成分对于根除Hp疗效显著,代表药物黄连、黄芩皆可清热解毒[35-36],其有效成分黄连素通过活性氧(ROS)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2通路,降低胃黏膜的N蛋白含量,增加超氧化物歧化酶(SOD)含量,可以抑制Hp引起的氧化过程,发挥抗菌消炎、调节胃肠道菌群的作用。黄芩中的黄芩乙醇提取物及黄芩苷,对拮抗Hp体外抗菌活性的作用显著。中药复方在根除Hp、减轻炎症、保护胃黏膜方面疗效确切。陈飞朋等[37]观察清中汤联合三联疗法对湿热中阻型胃炎合并Hp患者的临床疗效,发现清中汤可以提高Hp根除率,降低患者血清中TNF、IL-6及IL-8等炎性细胞因子水平,恢复胃肠黏膜和胃微环境平衡。胃肠安方清热祛湿,可根除Hp,提高CD3+和CD4+等T淋巴细胞转化率,增强机体免疫监视和免疫清除能力,预防和治疗胃癌前病变[38]。李思怡等[39]通过体内外实验探究化瘀解毒方对胃癌前病变上皮-间质转化的影响,结果表明健脾化瘀解毒方可以下调上皮-间质转化转录因子Snail蛋白表达,进而促进E-钙黏蛋白转录,抑制N-钙黏蛋白、Snail、大鼠肉瘤(Ras)同源基因家族成员A、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9的表达,还可以抑制Ki67、p53的表达,抑制胃癌前病变进一步恶化。

4 小结

经典的“Correa模式”在指出胃癌演化规律的同时,也揭示了干预胃癌前病变的意义。现代免疫学认为免疫系统失衡是疾病发生的根本原因,免疫治疗也得到了广泛认可,而中医无不渗透着免疫学思想。病机方面,阴阳消长、气血盛衰、邪正交争是中医阐释疾病发生发展规律的重要理论基础,也是对“免疫失衡”的高度概括,对于胃癌前病变的干预和治疗具有重要指导意义。治疗方面,中医基于“治中焦如衡”,坚持以“衡”为要,以“平”为纲的总原则,通过调节阴阳,扶阳以存正气,抑阴以消阴翳,阴平阳秘则免疫自衡;通过调畅气血,气血充盈以奉周身,气血调畅则百病不生,进而维持内环境稳态,达到免疫平衡;通过固本祛邪,益胃养阴生津以固本,清湿热解浊毒以祛邪,正本清源,邪去正安,免疫自稳维持平衡,免疫监视排除异己。综上所述,中医药基于“治中焦如衡”对胃癌前免疫失衡的治疗颇有建树,值得学习。

参考文献
[1]
BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(6): 394-424. DOI:10.3322/caac.21492
[2]
CHEN J, ZHU C, WANG C, et al. Evidence for heightened genetic instability in precancerous spasmolytic polypeptide expressing gastric glands[J]. Journal of Medical Genetics, 2020, 57(6): 385-388. DOI:10.1136/jmedgenet-2018-105752
[3]
CORREA P, PIAZUELO M B. The gastric precancerous cascade[J]. Journal of Digestive Diseases, 2012, 13(1): 2-9. DOI:10.1111/j.1751-2980.2011.00550.x
[4]
马玉景, 刘建平, 孙中强, 等. 从"治中焦如衡"探讨经方在脾胃病中的论治[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2019, 27(8): 641-642.
[5]
欧凯, 杨林. 胃癌免疫治疗机制及临床应用的研究进展[J]. 中国肿瘤, 2020, 29(2): 125-133.
[6]
胥孜杭, 胡洁淼, 朱诗国, 等. 运用中医阴阳理论阐述肿瘤微环境与免疫系统的动态关系[J]. 陕西中医, 2016, 37(9): 1222-1224. DOI:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.056
[7]
徐晓楠, 方钰发, 王妍. 中医阴阳与免疫的关系初探[J]. 四川中医, 2019, 37(2): 25-27.
[8]
裴俊文, 孙太振, 付槟梵, 等. 补中益气汤加减对胃癌患者Th1、Th2细胞因子及Th1/Th2免疫平衡的影响[J]. 中华中医药杂志, 2020, 35(6): 3160-3163.
[9]
谭灏. 扶正固本颗粒对荷瘤小鼠化疗后药效学及其蛋白质组学研究[D]. 太原: 山西省中医药研究院, 2019.
[10]
方芳, 肖卫华, 田志刚. NK细胞肿瘤免疫治疗的研究进展[J]. 中国免疫学杂志, 2019, 35(9): 1025-1030.
[11]
苑伟, 陈彬, 赵爱光, 等. 健脾复方对人胃癌细胞株MKN-45裸小鼠皮下移植瘤模型非特异性免疫功能的影响[J]. 中华中医药杂志, 2013, 28(9): 2766-2770.
[12]
张宏方, 刘洋, 李文侠, 等. 调衡方多糖佐助的树突状细胞肿瘤疫苗增强S180荷瘤小鼠免疫功能并抑制肿瘤生长[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2020, 36(10): 903-910.
[13]
金津津, 滕卫军, 陈燕萍. 益胃化瘀法干预胃癌癌前病变患者Th1/Th2平衡的研究[J]. 中华全科医学, 2018, 16(10): 1722-1725.
[14]
田芳. 复方化浊解毒汤联合DCF化疗方案对中晚期胃癌患者血清VEGF及COX-2水平的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2017, 26(24): 2698-2700.
[15]
滕晓晶. 扶正康复合剂联合顺铂抑制移植性胃癌的实验研究[D]. 杭州: 浙江中医药大学, 2018.
[16]
石维娜, 白学娟, 郝杰, 等. 芪参益胃汤治疗慢性萎缩性胃炎伴胃癌前病变疗效及其机制探讨[J]. 中药药理与临床, 2017, 33(2): 176-179.
[17]
庄昆海, 李海文, 刘洪, 等. 健脾清热活血法对萎缩性胃炎大鼠炎症通路因子的影响[J]. 现代消化及介入诊疗, 2018, 23(2): 145-148. DOI:10.3969/j.issn.1672-2159.2018.02.002
[18]
韩晓伟, 马贤德, 关洪全. 中医"气血津液"学说与现代免疫学思想[J]. 中华中医药学刊, 2009, 27(7): 1380-1381.
[19]
袁梦云, 张星星, 谢晓东, 等. 基于巨噬细胞极化观察白术内酯Ⅱ对胃癌细胞的作用[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(21): 100-108.
[20]
张瑞华, 张静文, 刘玲, 等. 黄芪及其有效组分药理作用与临床应用现状[J]. 陕西中医, 2021, 42(8): 1138-1141, 1146.
[21]
纪云飞, 王瑞君, 李晓波. 复方四君子汤的化学成分和药理作用研究进展[J]. 中草药, 2016, 47(5): 837-843.
[22]
孙玉彰, 李北平, 陈良. 补中益气汤加减治疗胃癌术后化疗脾胃气虚证患者的临床观察[J]. 世界中西医结合杂志, 2021, 16(12): 2308-2313, 2319.
[23]
陈梦, 石丹宁, 张则业, 等. 四物汤的药理作用与临床应用研究进展[J]. 中国医药, 2021, 16(12): 1917-1920.
[24]
吴婷婷, 马乃霞, 浦文秀, 等. 益气化瘀解毒方对裸鼠体内炎症因子的影响[J]. 环球中医药, 2018, 11(6): 807-812. DOI:10.3969/j.issn.1674-1749.2018.06.002
[25]
张艺琼. 升阳益胃汤对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠Th1/Th2平衡以及EGF表达的影响[D]. 兰州: 甘肃中医药大学, 2015.
[26]
曲婷婷, 徐大钊, 蔡玉文. 活血行气方抑制人胃癌SGC-7901细胞株增殖及诱导其凋亡的实验研究[J]. 解剖科学进展, 2010, 16(6): 559-562.
[27]
陈泽慧, 安静, 魏玥, 等. 消痞颗粒对胃癌前病变模型大鼠胃黏膜组织miR-21-PTEN-PI3K/AKT信号通路的影响[J]. 中医杂志, 2020, 61(18): 1628-1632.
[28]
罗振强, 张军艳, 李军义. 丹芪祛瘀止痛颗粒对胃癌前病变患者血清生长激素表皮生长因子胃组织肿瘤坏死因子受体相关因子1细胞周期蛋白EB细胞淋巴瘤/白血病-XL表达影响[J]. 中国药物与临床, 2021, 21(2): 302-304.
[29]
赵航, 戴玮. 三棱莪术组方辅助治疗胃癌的临床效果研究[J]. 癌症进展, 2019, 17(8): 925-928.
[30]
郑琴, 冯怡, 徐德生. 从多糖看养阴中药的药理作用[J]. 时珍国医国药, 2006, 17(11): 2300-2302.
[31]
高尚, 李巾, 黄费炳, 等. 沙参麦冬汤的药理作用和临床应用研究进展[J]. 中医药导报, 2020, 26(2): 115-118, 123.
[32]
陈露, 于佳宁, 吕俊慧, 等. 中药萎胃康通过影响Hedgehog通路治疗慢性萎缩性胃炎的机制研究[J]. 中国中医基础医学杂志, 2019, 25(12): 1668-1672.
[33]
李静江, 席军. 养阴益胃汤对慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜中BF、SOD, GSH-Px活性及MDA影响的实验研究[J]. 现代中药研究与实践, 2015, 29(3): 28-30.
[34]
钟婵, 张涛, 黄李冰雪, 等. 健脾养胃方防治胃癌的网络药理学机制研究[J]. 中华中医药学刊, 2020, 38(5): 136-142, 278.
[35]
田华, 闫平慧, 张锋利. 黄连素通过ROS/ERK1/2通路抗幽门螺旋杆菌相关性胃炎的实验研究[J]. 中医药通报, 2017, 16(6): 66-69, 60.
[36]
赵军. 中药材黄芩对幽门螺杆菌体外抗菌活性的作用分析[J]. 中国现代药物应用, 2017, 11(8): 195-196.
[37]
陈飞朋, 郭亚南, 郭文佳. 清中汤联合三联疗法对湿热中阻型慢性胃炎合并幽门螺旋杆菌感染患者幽门螺旋杆菌根除率、炎性细胞的影响[J]. 湖北中医杂志, 2021, 43(12): 30-32.
[38]
邹煜明, 穆颖, 杨萌. 胃肠安方治疗胃癌前病变的疗效及对患者外周血T淋巴细胞亚群和生活质量的影响[J]. 上海中医药大学学报, 2019, 33(2): 19-22.
[39]
李思怡, 杨鹏辉, 田雯, 等. 健脾化瘀解毒方在体内外抑制胃癌前病变细胞早期迁移的作用机制[J]. 中华中医药杂志, 2021, 36(5): 2623-2628.