恶性肿瘤已成为威胁中国公众健康的主要公共卫生问题之一，最新统计资料表明，因恶性肿瘤死亡的人数占人类全部死亡人数的23.91%^[1]。近十年恶性肿瘤的发病率和病死率始终呈现不断上升的趋势，防控形势不容乐观^[2]。化学治疗是目前临床最为普遍的肿瘤治疗方法，包括全身化疗和局部灌注化疗^[3]。一线化疗药物包括紫杉醇、环磷酰胺、铂类等，多数具有高致吐性，其中顺铂的致呕率几乎高达100%^[4]。化疗相关性恶心呕吐（CINV）是接受化疗的癌症患者因使用化疗药物所导致的最常见及最严重的副反应之一^[3]，其总体发生率可达60%~80%^[5]。严重的恶心呕吐会导致电解质液失衡、体质量减轻、厌食、脱水、虚弱、骨折和伤口裂开等并发症^[6]，极大影响了肿瘤患者继续接受化疗的顺从性并降低了患者的生存质量^[7]。

呕吐反应由位于下丘脑第四脑室底部最后区的中枢化学感受区（CTZ）和延髓外侧的大脑呕吐中心（VC）协调^[8]。CTZ和VC整合各种外周和中枢通路的传入冲动引发呕吐反射。CTZ含有丰富的乙酰胆碱、多巴胺、内咖肽、组织胺等受体，其本身不能直接刺激呕吐反射导致呕吐，需要通过将呕吐信号传递至VC，经由VC介导^[9]。除CTZ外，中枢通路中前庭系统、高级脑干和皮层结构也向VC传入冲动^[10]。化疗药物还可通过刺激中枢神经系统中P物质（SP）的合成释放，激动神经激肽-1（NK-1）受体将神经冲动传递至CTZ和VC，引起急性期和延迟期CINV的发生^[11-12]。在外周通路中，化疗药物产生大量自由基刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤，导致肠黏膜嗜铬细胞合成并释放大量5-羟色胺（5-HT），5-HT与胃肠道黏膜中迷走神经末梢的5-羟色胺3（5-HT₃）受体结合激活迷走神经传入，通过迷走神经传出，将神经冲动传递至CTZ和VC，释放呕吐信号进而导致呕吐发生^{[10, 13]}。呕吐信号从传出神经末梢传递至膈，导致胃肠道及腹腔肌肉收缩从而引发呕吐^[14]。

CINV可以分为急性、延迟性、预期性、爆发性和难治性5种呕吐类型^[15]。其中最常见的为急性CINV和延迟性CINV。急性CINV发生于首次化疗后24 h内，5~6 h达到最大强度，24 h后消退。延迟性CINV发生于化疗后24~120 h内，在48~72 h之间达到最大强度。目前临床普遍使用化学药物治疗CINV，《美国国立综合癌症网络止吐指南》推荐5-HT₃受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和地塞米松联合用药方案以提高防治CINV的临床疗效^[16-17]。5-HT₃受体拮抗剂包括第一代5-HT₃受体拮抗剂和第二代5-HT₃受体拮抗剂。其中第一代5-HT₃受体拮抗剂包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、多拉司琼和拉莫司琼等，其对急性CINV控制非常有效，但对延迟性CINV的治疗效果不佳^[18]。帕洛诺司琼是第二代5-HT₃受体拮抗剂^[19-20]，对急性和延迟性CINV均具有较好的疗效^[21]。NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦、卡索匹坦、维替匹坦、奈妥匹坦等，在外周通路和中枢通路中均能发挥止呕作用^[22]，对急性和延迟性CINV均有较好的防治作用。地塞米松是治疗CINV首选糖皮质激素类药物，能有效预防急性和延迟性CINV^[23]。但使用以上化学药物容易诱发便秘^[24-25]、食欲减退、代谢异常^[26]等不良反应。因此，在现有临床一线治疗药物的基础上，中西医结合治疗可以有效发挥减毒增效和双向调节作用^[27-28]，为提升患者化疗用药顺应性、提高患者生存质量提供新的机遇^[29]。

1 中医药治疗CINV的临床途径

根据症状体征CINV被归于中医“呕吐”的范畴。中医理论认为呕吐的病机主要为脾胃受损、胃失和降、浊阴上逆发而为呕，主要病位在胃，与脾、肝也密切相关^[30]。中医理论认为CINV为“药毒”所致，可伤津耗气，以灼伤阴液为主，病性属虚，“扶正”为化疗呕吐的基本治则。“药毒”有损伤脾胃，扰乱气机的特点，故临床上主要通过补益脾胃及和中降逆等来达到止呕目的^[31]。中药治疗、穴位疗法及中西医联合治疗是目前中医临床治疗CINV主要治疗手段。

常用的止呕中药多具有药食同源特点，可从感官层面极大降低患者的预期性CINV诱发概率。生姜、甘草、茯苓和陈皮等植物药常见于中国及东亚地区日常饮食中。在中国知网（CNKI）数据库中以“化疗呕吐”作为主题词，对CINV研究相关文献进行检索，共检索到3 189篇文献，以文章题目及摘要内容进行筛选，共确认中药复方治疗CINV文献185篇。使用Microsoft Excel 2016软件对筛选文献进行录入和整理，首先以临床使用频次对其进行总结，各研究主体的临床使用频次、药物组成、治则、治疗CINV种类和罹患肿瘤分型见表 1。组方药物在12个经方中出现频次见图 1，结合表 1和图 1可知旋覆代赭汤和陈皮分别为治疗CINV使用频率最高的复方和单味中药，其次治疗CINV使用频率较高的中药还包括甘草、生姜、茯苓、党参、白术、半夏和黄芪等。中西药联合治疗CINV主要针对罹患肺癌和胃癌的化疗患者，其他肿瘤类型还依次包括乳腺癌、食道癌、结肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肝癌、大肠癌和宫颈癌等。目前，延迟性CINV成为中药治疗CINV的主要分型。而按照中医临床辨证分型，CINV主要为脾胃气虚型、痰饮内阻型、痰饮停胃型、痰浊中阻型、肝郁脾虚型、胃阴亏虚型和气阴两虚型，其中痰浊中阻型对症治疗的报道频率最高。中西医结合治疗成为临床主要治疗手段，以小半夏汤、加味六君子汤、半夏泻心汤、旋覆代赭汤、健脾和胃补肾方和枳实消痞汤等为代表的经方、验方因其复方药味组成简单，临床使用顺应性较好，常见于与化学止呕药物联合使用，更好地发挥随个体症状辨证施治的个性化治疗优势。

2 治疗CINV中药经方制剂发展及其临床研究文献计量学分析

对临床治疗CINV使用频次最高的12个经方进行文献计量学分析，分别以复方名（“理中汤”“温胆汤”“小半夏汤”“旋覆代赭汤”“香砂六君子汤”“半夏泻心汤”“枳实消痞汤”“丁香柿蒂汤”“健脾和胃补肾方”“小半夏加茯苓汤”“小柴胡汤和蒿芩清胆汤”“加味六君子汤”）为主题词，在CNKI数据库中检索12个经方相关文献，在检索到的文献中剔除以中药传统汤剂为应用形式的相关文献，筛选得到以现代制剂形式呈现中药复方的相关文献共230篇，见表 2。各中药复方制剂形式及剂型生产厂家见开放科学（资源服务）标识码（OSID）表。从OSID表中可以看到，目前各中药复方临床使用最多的制剂形式为颗粒剂和配方颗粒，生产企业主要包括北京康仁堂药业有限公司、广东一方制药有限公司、江阴天江药业有限公司、四川新绿色药业科技发展有限公司、华润三九医药股份有限公司。中药颗粒剂携带使用便利性高、易于存储、稳定性好，避免了患者大碗喝药的情形，在提高本就具有恶心呕吐症状的CINV患者服用顺从性的同时提高中药产品流通价值，与现阶段人们用药需求相符，且其现代制备工艺成熟，因此得以广泛使用^[32]。以此230篇文献作为样本文献，以Refworks格式将文献导出，使用CiteSpace 6.2.R2文献计量学软件对其进行可视化分析，对关键词进行共现和聚类分析。具体软件参数设置时间区间为1993年1月—2023年12月，时间切片为1年，节点类型选择“关键词”，阈值TOP N值选择为50，其余选项默认。

2.1 关键词共现分析

关键词是文章研究的主要内容的集中体现，关键词出现的频率越高，表明研究领域受到关注度越高，体现该领域研究热点^[33]。本文使用CiteSpace 6.2.R2文献计量学软件对1993—2023年治疗CINV的中药复方进行文献关键词共现图谱绘制，见图 2。文献关键词共现网络图中每个圆形节点代表一个关键词，面积代表关键词出现的次数。圆圈的颜色深浅代表文献发表年份，颜色越深，研究发表时间越早。

图 2共包括284个节点，482条连线，密度为0.012，指示现有治疗CINV的中药复方制剂相关研究庞杂，呈现具有研究内容多样的特点，分别围绕试验类型、临床症状、机制研究关键指标、制剂类型等不同领域展开。节点面积较大的关键词分别为温胆汤、理中汤、临床观察、慢性胃炎、细胞凋亡、小半夏汤等。中心度是衡量网络中节点重要程度的指标，中心度越大，关键词在网络中的作用越显著^[34]，表 3为高频关键词出现频次及中心度表。结合图 2和表 3分析结果可见以配方颗粒为主的理中汤、温胆汤和小半夏汤是现有中医药治疗CINV的主要临床形式。其临床研究是目前主要的研究内容，主要包括中药复方治疗有效性、中药复方治疗案例回顾、中药复方安全性考察及中药复方与常规西药治疗效果对比研究，其中治疗有效性包括中药复方单用及加减治疗效果、中药复方与中药复方、西药及针刺等穴位疗法联合使用治疗效果。理中汤、温胆汤和小半夏汤颗粒针对的主要临床症状以胃脘痛、不寐、慢性胃炎和大便秘结等为主，大鼠异嗜高岭土和家鸽呕吐模型是以上复方机制研究的主要研究模型。

2.2 关键词聚类分析

关键词聚类分析以共现分析为基础，利用聚类的统计学方法，把共现网络关系简化为数目相对较少的聚类的过程^[35]。关键词聚类图谱能够清晰展现研究热点。使用对数似然比（LLR）对本样本文献关键词聚类见图 3。本聚类的网络模块化值Q=0.8127（＞0.3），说明本聚类结构显著，平均轮廓值S=0.956（＞0.5），说明聚类效率高且具有较高可信度，本聚类有意义。#0-#12代表聚类的大小，数字越小则聚类中包含的关键词越多，此聚类越大，反之亦然。本样本一共得到13个聚类，分别为：理中汤、温胆汤、生活质量、细胞凋亡、小半夏汤、临床研究、张仲景、小半夏加茯苓汤、痰热内扰、中药疗法、泮托拉唑、中医药疗法、胃虚痰阻。其中理中汤聚类序号最小，节点和连线最多，表明此聚类中包含关键词最多，研究范围最广，关注度最高。

2.3 关键词时间线图

关键词时间线图谱在关键词聚类的基础上进一步绘制而成，图中横线长度分别对应各聚类的时间跨度^[36]，其将时间、关键词、关键词聚类和热点时间跨度结合在一起分析，更直观体现热点关键词与时间的联系^[37]。具体图见OSID。

在#0理中汤聚类分析结果中可见，其相关研究热点最早出现在1993年，分别为“仔猪白痢”和“牛冬痢”，仔猪白痢和牛冬痢分别是仔猪和牛的一种肠道传染病，主要症状表现均为腹泻，用理中汤治疗这两种疾病说明理中汤对治疗肠道相关性疾病具有一定效果。在2005年至2020年期间出现了“配方颗粒”“药效学”“胃脘痛”“传统汤剂”“汤剂”“质量标准”“应用举隅”“中焦虚寒”“传统饮片”“四逆汤”“五苓散”“咳嗽”“胃气”“含量比较”等研究热点。针对理中汤的研究从最早的临床分型研究，过渡到后期主要偏向于制剂研发和多种制剂类型评价。包括对其超微配方颗粒临床疗效观察、超微速溶制剂与传统汤剂的药理比较、临床疗效对比和动物药效学比较以及配方颗粒质量标准规范化示范研究等。

在#1温胆汤研究内容的聚类分析结果中可见，热点研究词最早出现在1994年，为“增生性”和“颈椎病”。目前关注于交感型颈椎病及其各种病变通过刺激交感神经引起眩晕、头痛、恶心呕吐及胃肠功能紊乱等症状^[38]。通过临床治疗经验观察提示了经方适应证的扩展。在2010年到2022年期间出现了“中风”“心悸”“情志疾病”“脑病”“寒热痞结”“痰饮”“湿热中阻”“膏方”“相似度”“等效性”“剂型”“头针”“体针”“理论探源”“经验总结”“甲基化”等热点关键词。从以上关键词可以看出，对温胆汤的研究内容广泛，包括其治疗疾病类型、治疗疾病病机、制剂评价和临床联合治疗方式。温胆汤临床上除CINV外，可用于治疗多种原因所致恶心呕吐。除了单独使用外，联合穴位针刺等疗法可突出温胆汤临床疗效。

在#2生活质量聚类中，其热点关键词出现的时间较前两个研究内容明显滞后，体现随人民生活水平提高后对疾病治疗效果的关注逐渐加深。病人生活质量逐步成为难愈性疾病治疗的关注热点，也成为中医药等传统医学临床治疗新的优势。1999年“化疗”成为该领域首先出现的热点关键词，之后其研究热点集中在2015年至2023年期间，包括“肺炎喘嗽”“晚期胃癌”“寒热错杂”“痰湿质”“肺脾气虚”“脾虚痰湿”“痰湿凝结”“Hp耐药”“临床疗效”“不良反应”和“拔罐”。以上热点关键词均聚焦于疾病病机。“痰湿”出现最为频繁，所谓痰为百病之母，脾虚痰湿是中医辨证中在恶心呕吐等胃肠系统疾病中极为常见的病机之一。中医认为人体中脾脏属土，主运化功能，具有喜燥恶湿的特点。脾虚时，人体的运化水谷功能降低从而导致一系列不适症状出现，而痰湿与脾虚常相伴出现，提示治疗时需以健脾祛湿为主^[39]。故针对痰邪湿滞的CINV治疗中，常根据患者个人体质佐以实脾健脾中药，体现中医复方个性化用药对患者生存质量整体提升的优势。

对#3“细胞凋亡”聚类研究的时间跨度在2001—2021年之间，提示新世纪以来中医药对CINV治疗进入机制探索阶段。除“临床经验”外，“一氧化氮”“缝隙连接”“膜电位”“凋亡率”等体现现有机制研究关注的检测指标主要以氧化应激、药物吸收机制和细胞生存率影响为主。“含药血清”“大鼠”“胃运动”“疗效对比”“不同浓度”等则体现研究紧密围绕临床药效而开展多种系动物试验药效机制研讨。

#4小半夏汤聚类的时间跨度在1999—2013年，主要研究热点包括“顺铂”“实验研究”“水煎剂”“微粉剂”“胃动素”“制剂”“超微粉”“家鸽”“呕吐”“水貂”和“阿朴吗啡”。从以上热点关键词可以看出对于小半夏汤的研究主要呈现为两方面，分别是对其制剂形式的开发以及用于其作用机制研究的动物模型的探讨。小半夏汤临床随证加减用于多类型呕吐，其呕吐机制研究并不局限于CINV。现有用于小半夏汤的呕吐作用的模型动物主要包括家鸽、水貂。家鸽是国内呕吐研究常用的模型动物，一般使用顺铂翼根静脉注射和腹腔注射的方式诱导家鸽产生呕吐^[40]。当顺铂剂量为4.5 mg/kg时，诱导的家鸽呕吐模型稳定可靠，既能使家鸽产生适当呕吐，又不致死^[41]。安军等采用顺铂翼根静脉注射方式诱导家鸽呕吐，使用加味小半夏汤胶囊口服和加味小半夏汤药膜贴敷方式治疗，结果表明两种给药方式均能降低家鸽的呕吐次数^[42]。水貂是一种鼬科动物，相比于雪貂，其价格便宜，易于饲养，并且能产生跟雪貂相似的呕吐反应^[43]。以腹腔注射顺铂或阿朴吗啡诱导水貂呕吐模型，小半夏汤颗粒剂灌胃后可以抑制顺铂引起的72 h内的急性和延迟性呕吐和阿朴吗啡引起的6 h内的呕吐反应^[44]。

#5临床研究聚类的热点关键词出现的时间较晚，与中医临床对循证医学的关注时间较为契合，现有相关报道时间跨度较短，集中在2010年到2020年之间。最早的研究热点为“膜片钳”和“脾虚气滞”，说明早期研究对疾病的病机的关注；之后出现的“糖尿病性”“胃轻瘫”“糖尿病”说明临床研究聚类关注CINV的同时也关注与之相关的胃肠道及代谢性疾病。“糖脂代谢”“肠道菌群”“氧化应激”“共同土壤”体现机制研究中对疾病的小分子代谢产物的关注。

#6张仲景聚类的时间跨度在2000年到2017年间，主要关键词为“嘈杂”“经方”“仝小林”“新用”“王付”“痰湿内阻”“气机郁滞”和“大柴胡汤”。以医圣作为关键词的研究体现了学界现有研究对中医经典的重视。张仲景治疗疾病遵循辨证论治的原则，对于呕吐的治疗针对病机之本，其辨治呕吐首分虚实，实者为邪气犯胃、浊气上逆，多从三阳论治，主以祛邪化浊；虚者多因胃气虚寒、失于和降，治法不离温中健胃散寒。此外，其善用生姜、半夏配伍治疗呕吐，两者性味相近，生姜不仅能增加此方的辛散力量，还能减小半夏的毒性^[45]。另外，当代中医名家成为该领域研究内容聚类主要热点也说明中医药对CINV临床治疗作用确切，具有进一步挖掘探讨的潜力。

#7小半夏加茯苓汤聚类的主要研究热点集中在2000年左右，热点关键词包括“止吐”“口服液”“制备工艺”“颗粒剂”“正交实验”“药效”“提取工艺”“总浸出物”和“澄明度”，之后在2016年和2017年分别出现了“指纹图谱”和“丁香酚”两个关键词。小半夏加茯苓汤出自《金匮要略》，在小半夏汤基础上增加了一味茯苓，能治疗CINV和眩晕呕吐症。小半夏加茯苓汤的制剂开发较为丰富，现有制剂形式主要有口服液、颗粒剂和胶囊等。

#8痰热内扰聚类时间跨度大，在1997年到2022年间，但所含关键词少，分别为1997年出现的“病案举例”“大贝母”和“合欢皮”，以及2022年出现的“法半夏”“皂角刺”和“北沙参”。所谓痰热，是由火热炽盛于内，煎灼津液而成痰。痰因热而弥结，热依于痰而难以消散，以致痰热互为依附而成。痰热在体内形成后困阻脾胃，使胃气不降，火性炎上，迫食上逆则发呕吐^[46]。对痰热的探讨体现中医临床对CINV病机研究的不断拓展，痰瘀蕴热反应化疗中后期患者体质的复杂性，结合中医基础理论和临床组方特点可有助于诊断分型和治疗的准确性，提升中药复方临床疗效。

3 总结与展望

目前临床上治疗CINV尚以化学药物为主，大量临床研究证实了中医药干预CINV的有效性和可靠性。在中药干预和中西医结合治疗中，使用频次最高的中药复方为旋覆代赭汤，使用频次最高的单味药物为陈皮。现有研究首先以临床使用频次总结治疗CINV的高频次经方，之后使用CiteSpace 6.2.R2软件对经方制剂相关文献进行关键词知识图谱绘制和可视化分析，总结主要集中于临床经验总结、初步的机制探讨和现代制剂开发。现有中医药临床治疗CINV药物主要来源于经方，且目前进入制剂开发和机制研究的主要阶段，临床高频次使用经方，如旋覆代赭汤和小半夏汤等现代中药制剂产品研发仍具有紧迫性。对于CINV患者生活质量的提升是中医药临床优势的体现方式之一，但针对提高患者顺应性、突出作用优势特点等方面应进一步有所体现。充分的科学证据支持和高效的制剂研发技术手段集成化体现中医药经典治疗经验，在促进中药产业化发展的同时服务人民健康需求。