2024, Vol. 43文章信息
- 鲍京京, 范智超, 熊慧, 桑子凡, 李静, 杨剑, 张建岭, 蒋茹
- BAO Jingjing, FAN Zhichao, XIONG Hui, SANG Zifan, LI Jing, YANG Jian, ZHANG Jianling, JIANG Ru
- 中药抗鼻咽癌的药效基因组学及相关通路的研究进展
- Research progress on pharmacogenomics and related signalling pathways of traditional Chinese medicine in treating nasopharyngeal carcinoma|
- 天津中医药大学学报, 2024, 43(11): 1032-1039
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2024, 43(11): 1032-1039
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2024.11.11
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文章历史
收稿日期: 2024-05-01
2. 天津市南开区中医医院针灸脑病科, 天津 301617;
3. 天津中医药大学中医学院, 天津 301617;
4. 天津中医药大学现代中药创制全国重点实验室, 天津 301617
2. Acupuncture Encephalopathy Department, Tianjin Nankai district Traditional Chinese Medicine Hospital, Tianjin 301617, China;
3. College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;
4. National Key Laboratory of Chinese Medicine Modernization, Key Laboratory of Chinese Pharmacology of the Ministry of Education, Tianjin 301617, China
鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤[1]，根据国际癌症研究机构的统计显示，2022年鼻咽癌是全球第二十三位最常见的肿瘤，病死人数占二十一位[2]，几乎一半的新病例发生在中国[3]。NPC由于病灶十分隐匿，早期患者无任何特异性症状，就诊时50%的患者已处于鼻咽癌中晚期[4]。鼻咽癌临床治疗包括放射治疗、化疗、免疫治疗和手术等，然而早期患者不易被发现，晚期患者由于NPC恶性程度高、复发率高、易发生远处转移，以及治疗导致的并发症和不良反应致使治疗效果不佳[5]。
中国中药资源十分丰富，中药具有高效低毒、增效减副的特点，在协同治疗鼻咽癌上已获得了广泛关注，但其治疗鼻咽癌的药效机制不清，严重影响到其临床上的应用。药效基因组学是在基因水平上研究药效的差异性，揭示药物治疗过程中的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，研究各种基因突变与药效之间的关系。随着基因组学和药效基因组学的发展，研究发现鼻咽癌是一类具有独特基因组特征的癌症类型，并且已发现多种中药、中药活性成分可通过靶向Akt、PI3K、PARP、p53、Bax等多种癌基因、抑癌基因及其相关信号途径发挥杀伤或抑制鼻咽癌细胞的作用，从而达到治疗的效果[6-7]，所以把鼻咽癌基因组学与中药药效机制相关联，探索中药抗鼻咽癌的药效基因组学、药物基因分子精确靶点，这将是鼻咽癌中药治疗的新的研究方向。
1 鼻咽癌的基因组突变景观近年来基因组学的研究显示鼻咽癌是一类具有独特基因组特征的癌症类型，显著标志包括EBV阳性、突变负荷低（0.9~1.8/Mb，约30个突变/肿瘤）、基因组广泛高甲基化[8-9]。Liu等[8]的研究显示，鼻咽癌具有38个驱动基因，其中TP53（11.3%）、CYLD（8.8%）和NFKBIA（8.5%）等是最常见的驱动基因。（在其他肿瘤类型也常见到的驱动基因，在鼻咽癌分别是BAP1（5%）、FBXW7（4.1%）、PIK3CA（3.3%）、PTEN（2.2%）、ERBB2（1.4%）、STK11（1.4%）、KRAS（1.1%）（表 1）。这些驱动基因涉及包括细胞周期、NF-κB、Ras/ERK、PI3K/AKT、染色体质重塑、有丝分裂调节、DNA修复、自噬以及免疫相关的多条细胞信号通路[8-10]。Tsang等[9]研究认为NF-κB信号传导的组成性激活是鼻咽癌早期事件，NF-κB也是NPC发生过程中最为突出的信号通路。即便如此，也有相当一部分患者没有任何已知的驱动突变（45.2%），称为“缺失驱动事件”的肿瘤类型[8]。染色体3p、9p、14q、16q频繁缺失，3q、8q、12p和12q频繁扩增[8-9]，其中，CDKN2A（9p21.3）的纯合缺失（40%）和CCND1（11q13）的扩增（15%）为最常见的体细胞拷贝数变异（Copy number variation，CNV），加上鼻咽癌的高甲基化可导致CDKN2A频繁转录沉默（失活达80%以上），破坏了细胞周期的调节[9]。此外，鼻咽癌细胞具有癌干细胞的特性[11]，几种HLAI类基因单倍型也与持续性EBV感染密切相关[9]。
在肿瘤中，细胞遗传性基因组变异和癌细胞获得性基因组变异或基因功能异常都会影响抗癌药物的反应。一旦这种药物药效与基因组的关系被发现并得到验证，进而转化为临床应用就会带来癌症治疗效果的巨大飞跃[12]。研究显示中药复方、中药活性成分可通过调节158种基因而达到杀伤或抑制鼻咽癌细胞的作用，涉及较多的是caspase-3、Bcl-2、Bax、PI3K、Akt、PARP、MMP-9、CyclinD1、mTOR[13]和ERK1/2、PCNA[14]以及E-cadherin[15]等基因。这些基因表达的蛋白在鼻咽癌的细胞凋亡、细胞增殖、DNA修复和合成、细胞周期、癌细胞迁移等方面具有重要作用。
在中药药效基因组学的研究方面，目前为止已有9篇论文报道了中药活性成分的RNA高通量测序[16-17]、circRNA芯片[18]、microRNA芯片[19]或DNA甲基化芯片检测[20]的研究结果，也显示中药活性成分可以调节53~4 232个差异基因表达[16-17, 21]。Yang等[16]通过转录组测序显示尿石素处理CNE2细胞后呈现53个差异基因17个上调，36个下调，结果显示主要促进E-cadherin、Bax/Bcl-2、caspase-3和PARP的表达，抑制COL4A1、MMP2、MMP9、N-cadherin、Vimentin、Snail的表达，通过ECM受体相互作用途径抑制鼻咽癌细胞迁移和侵袭，诱导细胞凋亡。何文栋等[17]通过转录组测序技术证实染料木素可调节CNE1细胞2 271个基因表达，1 154个基因表达上调，117个基因表达下调，其中TP53、p21、STC2、FGF2、CDK6、CYCLIN D和Akt7个基因表达显著下调，这对突变型TP53具有显著抑制作用。
3 中药杀伤或抑制鼻咽癌细胞的信号通路富集在研究中药抗鼻咽癌的机制中，近十几年来的研究已初步显示益气解毒方等复方，木犀草素等中药活性成分抗鼻咽癌的基因分子机制，这些基因分子存在于肿瘤细胞赖以发生迁移的关键信号通路上，对鼻咽癌细胞的生存、生长、转移至关重要，也是中药抗鼻咽癌最为富集的药效途径（表 2）。
Ras/Raf/MEK/ERK是鼻咽癌细胞赖以生存的关键性信号通路，与其增殖、分化、抗凋亡等密切相关[22]。基因组学的研究显示，鼻咽癌存在1.4%ERBB2[8]、4%KRAS、HRAS、NRAS[8, 23]和5%ERBB4[23]的基因突变以及26%ERBB3的基因扩增[23]，MAPK通路及其通路的激活剂和调节因子BRAF1、TGFR2、FGFR3和NF1等在鼻咽癌也存在着基因突变[5, 23]（表 1）。中药可通过调节MAPK信号通路治疗鼻咽癌（图 1）。
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| 注：RTK，受体酪氨酸激酶；GRB2，生长因子受体结合蛋白2；SOS，鸟苷酸交换因子蛋白；RAS蛋白，GTP结合蛋白。 图 1 RAF-MEK-ERK信号通路图 |
韩蜜等[24]实验证实了自制鼻咽解毒胶囊可以抑制鼻咽癌5-8F细胞增殖、促细胞凋亡，该复方由黄连、黄芩、黄芪、甘草、白花蛇舌草组成，检测发现MAPK/ERK信号通路相关蛋白K-RAS、RAF、MEK、p-ERK1/2表达量下降，表明自制鼻咽解毒胶囊发挥抗鼻咽癌作用机制可能与抑制MAPK/ERK信号通路有关。
李亚洲等[25]研究发现青天葵甲醇通过下调MAPK/ERK通路的表达，使Caspase-3、p-c-Raf和p-ERK1/2表达水平下降，Cleaved Caspase-3表达水平上升，从而抑制鼻咽癌CNE2细胞增殖和诱导其凋亡。Liu等[26]报道，不同浓度的异欧前胡素显著抑制鼻咽癌CNE2细胞增殖，并抑制MAPK/ERK2/2信号通路中p-c-Raf、p-MEK和p-ERK1/2的表达及影响增殖、凋亡相关蛋白的表达水平，进而抑制鼻咽癌细胞增殖、诱导鼻咽癌CNE2细胞凋亡。涂维等[27]通过实验证实化香树果序醇提物体内外均有抗鼻咽癌作用，并通过抑制ARF6/ERK1/2/c-fos通路和DUSP1磷酸化诱导人鼻咽癌CNE1/2细胞发生巨泡式死亡。陈进芬等[28]研究证实了木犀草素通过抑制MAPK信号通路的活化，使p-p38 MAPK、p-ERK1/2表达下调，同时降低ki67、Bcl-2/Bax、Survivin、c-Myc蛋白的表达量，抑制人鼻咽癌CNE1细胞生长、运动，降低其干细胞样特性。
3.2 PI3K/AKT信号通路PI3K（phosphoinositide 3-kinase，PI-3K）信号通路活化可导致AKT下游mTORC1、TSC2、FOXO、p21、p27等100多种底物活化，从而诱导细胞的生长、增殖、分化和迁移等[29]。基因组学研究显示鼻咽癌细胞PIK3CA突变率为3.3%，与之相关的抑癌基因TP53和PTEN的突变率分别占11.3%和2.2%（表 1）。PIK3R1、AKT2和mTOR也可见到突变，存在PIK3CA扩增和INPP4B的表观遗传沉默[30-32]，并且由于EBV感染启动染色体高甲基化促进PTEN的表观遗传沉默[9]（图 2）。
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| 注：GPCR，G蛋白偶联受体；PDK1，磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1；PTEN，抑癌基因。 图 2 PI3K/AKT信号通路图 |
Yang等[33]通过研究发现清咽利膈汤（由玄参、山茱萸、桔梗、甘草、茯苓、黄连、黄芩、牛蒡子、三七、白芍组成）通过激活PI3K/Akt/mTOR通路，提高通路相关蛋白p-AKT、p-mTOR的表达量，诱导自噬相关蛋白Atg6、Atg3和Atg12-Atg5的表达，进而介导鼻咽癌细胞自噬死亡。
Chen等[34]发现老鹳草素通过调节PI3K/AKT/mTOR级联通路，使C666-1细胞中LC3和ATG7蛋白表达上调，p-AKT、p-PI3K蛋白表达下调，并明显增加了细胞中ROS的积累，抑制鼻咽癌细胞增殖，启动自噬介导的细胞凋亡。陈丽佳等[35]研究发现通关藤苷H可抑制人鼻咽癌CNE2细胞的增殖、迁移并诱导细胞凋亡，其机制为通关藤苷H通过调节PI3K/AKT信号通路，导致通路相关蛋白p-AKT下调，p-GSK-3β蛋白上调，使得细胞周期蛋白cyclinD1表达下降，并能够提高细胞侵袭蛋白E-cadherin表达量，下调迁移蛋白N-cadherin、Vimentin的含量，减少MMP-2、MMP-9的分泌，进而发挥其抗鼻咽癌作用。郭利培等[36]发现吴茱萸碱通过降低PI3K/AKT信号通路活性，致使p-AKT、PCNA、Survivin、XIAP蛋白表达量减少，从而抑制鼻咽癌5-8F细胞增殖和诱导凋亡。
3.3 Wnt/β-catenin信号通路Wnt（wingless-related integration site，Wnt）信号通路是细胞间信号转导的重要通路之一，参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭等多种生物学功能，与癌症的发生发展密切相关[37]（图 3）。
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| 注：LRP5/6，低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6；Frizzled，卷曲蛋白；Axin，轴抑制蛋白；CK1α，酪蛋白激酶1α。 图 3 Wnt信号通路图 |
范婧莹等[38]研究发现益气解毒方能够抑制鼻咽癌5-8F细胞增殖、诱导细胞凋亡。益气解毒方由田道法教授创立，该方由黄芪、茯苓、党参、天花粉、黄连、白花蛇舌草、甘草组成。实验证实益气解毒方通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活化，使相关蛋白β-catenin、Wnt5a/b表达量减少，凋亡相关蛋白Bax增多及Bcl-2减少。黄水仙等[39]通过临床观察40例中晚期鼻咽癌患者，发现田道法教授创制的益气解毒方具有调节免疫微环境的作用，能促进Th17细胞分化，增强效应细胞因子IFN-γ和IL-17分泌，进一步明显提升放化疗效果。
Li等[40]体内外研究显示黄芩素对鼻咽癌HNE3和C666-1细胞具有显著的增殖抑制效应，并可诱导细胞凋亡，其机制可能与其下调STMN1表达、抑制Wnt/β-catenin通路的激活、下调Wnt3A与β-catenin蛋白相对表达量有关。黄振河等[41]研究表明茶多酚能有效抑制鼻咽癌CNE2细胞的增殖并促进其凋亡，且能降低其迁移侵袭特性，其机制为茶多酚能够抑制肿瘤细胞Wnt、β-catenin、Cyclin D1蛋白的表达，降低Wnt/β-catenin信号通路活性。
3.4 NF-κB信号通路NF-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路又称核转录因子NF-κB信号通路。WES、WGS等的研究显示40%的鼻咽癌存在NF-κB信号通路的基因突变，如CYLD（18.6%）、TRAF3（17.5%）、NFKBIA（6.7%）和NL-RC5（4.8%）[42]（表 1）。NF-κB信号通路的组成性激活是鼻咽癌发生过程中的核心事件，还可上调多种癌基因和抗凋亡基因的表达，维持鼻咽癌细胞的干性特征，与鼻咽癌细胞的增殖、抗凋亡、迁移等特性密切相关[8-9, 42]（图 4）。
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| 注：TAK1，转化生长因子β活化激酶1；NIK，核转录因子κB诱导激酶；IKKα、β、γ，核转录因子κB的抑制蛋白激酶α、β、γ；IKBα，核转录因子κB的抑制蛋白α。 图 4 NF-κB信号通路图 |
王晓菲等[43]通过建立F344大鼠种植瘤模型，进行了鼻咽清毒颗粒抗口腔黏膜损伤及机制研究，鼻咽清毒颗粒成分为野菊花、苍耳子、重楼、茅莓根、两面针、夏枯草、龙胆、党参，该复方具有清热解毒、化痰散结作用，研究发现鼻咽清毒颗粒能显著降低IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子水平，其机制为鼻咽清毒颗粒可能通过参与调节NF-κB/MAPK/ERK信号通路，降低p-NF-κB p65、p-ERK、MAPK蛋白表达量来减轻炎症反应。
Luo等[44]通过体内外实验证实异槲皮苷通过调节NF-κB/AMPK信号通路，显著抑制p-P65、p-IκB蛋白和IL-1β蛋白的表达，下调铁死亡相关蛋白ATF4、xCT、GPX4、HO-1表达量，并伴随ROS生成增多和脂质过氧化增强，进而发挥抑制鼻咽癌CNE1和HNE1细胞增殖，增强氧化应激和铁死亡作用。Li等[45]研究发现三七皂苷R1能够体内外抑制鼻咽癌C666-1、5-8F、C17细胞增殖和侵袭并诱导凋亡，其机制为下调TRAF6/NF-κB通路活性，降低p-P65、p-IκB、TRAF6蛋白的表达，诱导鼻咽癌细胞氧化应激，进而发挥抗鼻咽癌作用。程忠强等[46]研究表明姜黄素通过减少NF-κB蛋白的表达，从而发挥抑制鼻咽癌CNE-2Z细胞增殖和侵袭、诱导细胞凋亡的作用，并呈浓度和时间依赖性。李欣等[47]实验证实了白杨素与喜树碱联合的增效价值，二者通过抑制NF-κB活性，下调凋亡相关蛋白PARP、Bcl-xl的表达，进而实现促进鼻咽癌CNE2细胞凋亡。
3.5 其他信号通路除了MAPK、PI3K、Wnt、NF-κB信号通路，中药基于STAT、TGF-β、Notch、Hippo、AMPK/mTOR等信号转导途径的抗鼻咽癌机制也逐渐开展了研究。
Notch信号通路可调节鼻咽癌细胞的增殖、凋亡和迁移，促进肿瘤进展[48]。曲丹菊等[49]研究发现齐墩果酸能增加鼻咽癌CNE2细胞放疗敏感性，并可以抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，证实齐墩果酸可能通过上调Numb蛋白的表达，下调Notch1、Hes1、Hes5蛋白的表达，抑制Notch信号通路的活化来实现抗鼻咽癌作用。
研究显示，中药通过STAT信号通路发挥着抑制鼻咽癌细胞增殖、促凋亡的作用。Huang等[50]研究发现牛蒡子苷元呈剂量和时间依赖性抑制鼻咽癌5-8F细胞增殖、侵袭，通过抑制STAT信号通路活性，下调p-JAK2、p-STAT3蛋白表达，且伴随着EGFR、p-EGFR蛋白减少，阻止鼻咽癌细胞生长、迁移。丁虹等[51]报道半枝莲提取物能够抑制STAT3信号通路的活化，降低SKP2表达，提高P21、P27水平，进而抑制鼻咽癌细胞CNE1的增殖，引起细胞在G0/G1期的阻滞。
Hippo信号通路是一条抑制细胞生长的通路，在器官生长、干细胞功能、组织再生、肿瘤发生发展方面发挥着重要的作用[52]。中药通过Hippo信号通路发挥着抑制鼻咽癌细胞增殖、促凋亡的作用。
AMPK/mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、细胞增殖、自噬等过程中发挥着重要作用[53]。
4 总结与展望综上所述，鼻咽癌恶性程度高，目前临床放化疗疗效不佳可能与其基因组独特性有关，这也亟须新的、基因特异的、高效药物的研究和开发。传统中药抗鼻咽癌的药效是具有临床和实验研究基础的，中药复方和活性成分可显著调控鼻咽癌细胞Bcl-2、PI3K、PARP、MMP-9、CyclinD1、PCNA、E-cadherin、LC3Ⅱ、TP53、STAT3、p62、NF-κB、XIAP、CDK2等158种基因。这些基因主要富集于细胞凋亡、增殖生长、DNA合成和修复、细胞周期和迁移的信号途径上，实际也是鼻咽癌细胞赖以生存演化的核心癌基因群。这些中药调节的基因靶点主要富集于Ras、PI3K、NF-κB和Wnt四条信号通路，也少量涉及Notch、JAK/STAT、TGF-β、Hippo和AMPK/mTOR五条信号通路，不同中药在药效基因靶点和信号途径上有共性，也有明显差异，这些结果可能与鼻咽癌驱动基因互不排斥和相对较少有关。总体来讲，无论是中药活性成分还是中药复方，均有待于鼻咽癌药效基因组学与体外体内相结合进一步深入研究，明确精准药效驱动基因分子靶点和其驱动信号通路，为其高效临床治疗鼻咽癌提供新的药效基因组学理论依据。
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