肝脏是所有类型脂质的主要代谢器官，在脂质合成、分解和运输中扮演着至关重要的角色，参与脂质的代谢稳态，从而影响相关脂质的功能活动^[1]。当肝脏的脂质代谢出现障碍时，可致脂肪在肝脏内堆积，进而引发肝脏脂肪变性。肝脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的第一阶段，却在该病进展过程中发挥核心作用，重度肝脏脂肪变性可能引起肝功能衰退、肝细胞坏死等严重问题，甚至可能发展为肝硬化^[2]。且肝脂质代谢紊乱不仅影响肝脏，也与其他疾病如肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病等的发病相关^[3]。同时，据估计全球成人NAFLD患病率为32%，中国人群的NAFLD的患病率为29.2%，且随着时间的推移而增加^[4]。研究已经证实，内质网应激（ERS）与多种肝脏疾病如NAFLD、病毒性肝炎及肝衰竭等密切相关。ERS通过慢性低度炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、铁死亡和肠道菌群等纷繁复杂的机制，深刻影响着肝脏脂代谢紊乱疾病的演进过程^[5-6]。迄今为止，尚无针对肝脏脂质代谢紊乱发病机制的特效治疗药物。寻找安全有效、机制明确的药物用于肝脏脂质代谢紊乱的防治，成为研究者的重要任务。近年来，中医药在通过调节ERS过程改善肝脏脂质代谢紊乱方面取得了显著的研究进展。

在中医理论中，肝脏脂质代谢紊乱并没有直接对应病名，但根据其临床表现和病理特点，可以将其归属于“积证”“痞满”“胁痛”等病证范畴，这些病证多虚实夹杂，与痰、瘀、湿、郁等病理产物有关，病位在肝脾，治疗上常用化痰逐瘀、祛湿行气及益气养阴等药物^[7]。中医药治疗脂肪肝、肥胖及胰岛素抵抗等以肝脏脂质代谢紊乱为特征的疾病，不仅取得了良好的临床效果，其作用机制也得到了相关证实。笔者基于高脂饮食（HFD）、游离脂肪酸（FFA）诱导、油酸（OA）诱导、棕榈酸（PA）诱导及瘦素缺乏等各种诱因引起的肝脏脂质代谢异常模型（如NAFLD、肥胖及2型糖尿病等），从慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗3个方面，探讨肝脏脂质代谢异常与内质网应激相关的发生发展机制，论述中药有效成分如何通过干预内质网应激途径改善肝脏脂质代谢紊乱。

1 ERS与肝脏脂质代谢 1.1 ERS概述

内质网（ER）作为一种关键的细胞器，能调节蛋白质平衡、脂质代谢、糖异生和钙信号，这些代谢过程的紊乱都可能引起脂质代谢相关疾病的发生及进展^[8]。内质网在脂质代谢和能量稳态中起着关键作用，主要有以下体现：ER是细胞脂质合成及加工的主要场所；ER可协调脂质向其他细胞器的转移或运输；ER通过调节细胞内钙离子浓度影响脂质合成与积累；ER能调控蛋白质折叠与质量控制，影响脂肪生成过程中关键酶或调控因子的结构和功能；ER是脂滴的来源，而脂滴作为细胞脂质的代谢中心，具有储存中性脂（如甘油三酯、胆固醇）的作用。内质网稳态的失衡即“内质网应激”，引起ERS的因素包括：细胞内钙离子平衡失调、缺氧或活性氧的过量产生、未折叠或错误折叠的蛋白质积累、遗传因素、药物或毒素、感染及应激等。当机体存在长时间的脂质代谢异常时，内质网通过减少蛋白质合成、增强蛋白质折叠和清除受损蛋白等来解决。ERS持续存在可导致内质网功能障碍，而内质网适应失败会导致代谢异常、细胞器功能障碍、胰岛素抵抗和炎症等。为了减轻ERS，细胞启动了一系列自身保护机制，激活相应的信号通路，引发一系列反应，即“内质网应激反应”，主要包括未折叠蛋白反应（UPR）、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路调节及半胱氨酸蛋白酶-12（Caspase-12）介导的凋亡通路等。其中，UPR是内质网应激反应中的主要类型。UPR在一定程度上可以减轻、缓解ER的负担和损伤，从而恢复ER的蛋白质稳态。当UPR不足以重建内质网的稳态时，就会启动程序性细胞死亡或凋亡，触发细胞损伤，甚至通过凋亡信号导致细胞死亡^[9]。UPR主要涉及3条通路：蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）通路、激活转录因子6（ATF6）通路和肌醇需求酶1（IRE1）通路。同时，在内质网应激反应中，当蛋白质折叠错误时，内质网伴侣分子能够识别并标记这些蛋白质，内质网伴侣分子与UPR相关信号蛋白之间存在相互作用，确保了蛋白质的正确折叠和组装，从而维持细胞的正常功能和健康状态。主要的内质网伴侣有葡萄糖调节蛋白94（GRP94）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78，也称为BIP）、C/EBP同源蛋白（CHOP）等。

1.2 肝脏脂质代谢紊乱及与ERS的相互作用

脂质存在于机体不同的器官、组织及细胞中，不仅是一个能量储存系统，更对几乎所有生理和病理调节的生物过程发挥了至关重要的结构和功能作用。例如，脂质构建了细胞膜的基本骨架，参与了细胞信号传导、激素合成与分泌等关键生理过程。肝脏是几乎所有类型脂质的主要代谢器官，在脂质合成、分解和运输中都扮演着至关重要的角色，能调节能量储存和转化、细胞膜的结构和功能、细胞信号传导和细胞凋亡及糖脂代谢等。肝脏脂质代谢紊乱的发生与多种因素有关，如高脂饮食、遗传和激素等。肝脂肪变性在NAFLD的疾病演变过程中处于核心位置，而肝脂质代谢紊乱不仅影响肝脏，也与其他疾病如肥胖、胰岛素抵抗和心脑血管疾病等的发病相关。肝脏中含有丰富的内质网，负责脂质代谢及分泌蛋白和膜蛋白的合成。此外，影响脂肪形成的关键调节因子与ERS也存在相互作用，它们共同影响脂肪生成的调控，并在维持细胞稳态和应对代谢应激中发挥重要作用，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）及固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）等。因此，肝脏特别容易发生ERS，这可能导致一系列肝损伤。通过调节ERS的过程，可能有助于改善肝脏脂质代谢紊乱。

2 中药靶向ERS相关炎症途径改善肝脏脂质代谢紊乱 2.1 慢性炎症与ERS的关系

近年来，慢性炎症作为脂代谢功能障碍的基础，这一观点已经获得了越来越多的可信性支持^[10]。免疫系统和代谢系统紧密相连且相互依赖在脂质代谢中发挥重要作用，参与脂质代谢的免疫系统细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、先天淋巴细胞和自然杀伤细胞，以及T细胞和B细胞^[11]。其中，在巨噬细胞介导的肥胖发生机制中，ERS可引起巨噬细胞M1（促炎）/M2（抗炎）失衡，导致M1/M2比值升高而引发肥胖、肝脂肪变性和胰岛素抵抗，且UPR的IRE1分支在其中发挥主要作用^[12-13]。在HFD的转基因模型小鼠中，敲除IRE1则能明显改善脂质代谢异常^[14]。此外，UPR活性的增加可激活巨噬细胞的重要转录因子即核因子-κB（NF-κB），从而使促炎基因的活性增加，如编码肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等基因。

2.2 中药有效成分靶向ERS相关炎症途径改善肝脏脂质代谢紊乱

橙皮苷属于生物碱类化合物，存在于陈皮、枳实及枳壳等中。研究发现^[15]：橙皮苷处理可显著降低HFD喂养大鼠肝脏组织中ERS相关蛋白（GRP94、ATF6、p-PERK、p-IRE1α）表达水平和肝脏组织炎性细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表达，且在FFA刺激的细胞实验中可见到一致结果。结论表明，橙皮苷可通过抑制ERS介导的炎症反应，抑制肝脏组织脂肪变性和沉积。Lin J等研究发现^[16]：黄连的生物碱类提取物小檗碱处理后，增加了HFD组小鼠的能量代谢、糖耐量，同时减少了促炎细胞因子的表达及肝脏脂肪积累，降低了极化后的M2巨噬细胞凋亡基因和IRE1α的表达。老鼠簕具有消肿散瘀、除痰止痛的功效，其提取物老鼠簕生物碱A通过抑制ERS（下调p-PERK、p-IRE1α、ATF6、CHOP表达）、炎症反应（下调NF-κB表达）而显著降低NAFLD大鼠肝脏脂质过度沉积。此外，通过测量发现，老鼠簕生物碱A能上调抗氧化酶活性如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，而下调过氧化反应指标丙二醛（MDA）活性，因此能同时减轻氧化应激^[17]。真核翻译起始因子2α（eIF2α）是ERS的标志物，PERK就属于该家族。黄连素能改善高脂高果糖高胆固醇饮食小鼠的超重、糖脂代谢紊乱和肝功能异常情况，与减轻炎症（下调TNF-α、IL-1β表达）、氧化应激[下调MDA及上调超氧化物歧化酶（T-SOD）和总抗氧化能力（T-AOC）]及内质网应激（下调GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF4和CHOP表达）有关^[18]。现将中药有效成分靶向ERS相关炎症途径改善肝脏脂质代谢紊乱的作用机制进行总结，见表 1。

3 中药靶向ERS相关氧化应激途径改善肝脏脂质代谢紊乱 3.1 氧化应激与ERS的关系

氧化应激（OS）是由于活性氧（ROS）的积累导致细胞氧化还原状态失衡而引起的。过量的ROS会引起各种负面影响，可能破坏DNA、脂质和蛋白质，导致组织损伤和细胞死亡^[19]。ROS参与脂肪细胞分化的信号转导和调控^[20]。在脂质代谢过程中，高水平的ROS可改变参与炎症反应的分子浓度，而炎症反应与脂肪细胞的数量和大小有关，可刺激前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化从而促进脂肪生成^[21]。此外，OS可引起错误折叠蛋白的积累，从而导致ERS发生。同时，UPR的激活可以导致了肌质/内质网钙离子ATP酶活性的改变，以及随后的体内氧化应激反应失衡^[22]。OS在NAFLD发病机制中的作用与代谢变化和促炎转录因子表达有关。在NAFLD发病过程中，肝细胞内脂质积累诱导脂肪酸β-氧化，使线粒体内电子传递链崩溃，促进OS产生，导致线粒体膜蛋白氧化损伤，从而损害线粒体功能^[23]。

3.2 中药有效成分靶向ERS相关氧化应激途径改善肝脏脂质代谢紊乱

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量稳态的主要调节器，在维持细胞的能量平衡及代谢稳态中发挥关键作用。梓醇是来源于中药地黄中的萜类化合物，通过激活AMPK下调脂质生成基因SREBP-1c、ACC和FAS从而抑制脂质生成，上调脂肪酸氧化基因PPARα促进脂质氧化代谢，从而缓解HFD饮食诱导的小鼠肝脏脂肪蓄积。梓醇还通过抑制BIP、p-PERK、IRE1α、ATF6等蛋白表达水平缓解ERS，抑制NF-κB信号通路、ROS生成，减少CHOP和Caspase-12等细胞凋亡蛋白的表达。而PA诱导的HepG2实验与上诉结果呈一致性^[24]。体外数据表明^[25]：萜类化合物蒲公英甾醇通过减少ROS的产生和内质网应激（GRP78、ATF6和CHOP）来减轻FFA诱导的小牛肝细胞脂质沉积。IRE1α-XBP1信号通路是UPR的分支，该信号通路的激活能进一步加剧ERS。萜类化合物熊果酸存在于中药白花蛇舌草、女贞子及夏枯草等中，在一项通过体内外实验分析熊果酸缓解NAFLD作用机制的研究中，HFD喂养小鼠诱导建立脂肪肝模型，FFA诱导AML12肝细胞建立脂滴积聚模型。动物实验证明熊果酸降低了小鼠肝脏甘油三酯和血清胆固醇水平。体外实验证明，熊果酸可降低AML12细胞内脂滴含量，提高细胞ATP水平，降低细胞活性氧和膜电位水平。熊果酸通过下调eIF2ak3（eIF2亚基）、XBP1及ATF6等表达，下调ROS水平发挥作用^[26]。广藿香醇可通过减少内质网应激相关蛋白ATF6、CHOP表达及降低p-PERK/PERK值和p-IRE1α/IRE1α值来缓解内质网应激；上调GSH、SOD、过氧化氢酶（CAT）的活性及下调MDA以减轻氧化应激，并下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体、IL-6、IL-18、TNF-α等炎症指标，缓解HFD喂养小鼠肝脂肪变性并最终延缓NAFLD的疾病进展^[27]。牡荆素存在于许多中草药中，如山楂和三角榕。Jiang等^[28]发现牡荆素的干预使HFD小鼠ERS标记蛋白GRP78、ATF4降至正常水平，同时牡荆素治疗改善了HFD小鼠肝脏中PPARγ蛋白水平的下降，诱导自噬激活，减少氧化应激，减轻脂质积累。现将中药有效成分靶向ERS相关氧化应激途径改善肝脏脂质代谢紊乱的作用机制进行总结，见表 1。

4 中药靶向ERS相关胰岛素抵抗途径改善肝脏脂质代谢紊乱 4.1 胰岛素抵抗与ERS的关系

胰岛素抵抗与2型糖尿病、肥胖、血脂异常及脂肪肝等多种糖脂代谢性疾病密切相关。胰岛素抵抗会导致胰岛β细胞分泌更多胰岛素，促进脂肪合成，特别是腹部和内脏脂肪堆积，进而加剧胰岛素抵抗，形成恶性循环^[29]。同时，胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍与血液中游离脂肪酸水平升高有关，当游离脂肪酸超过组织氧化和脂肪组织储存能力时，会转化为甘油三酯并沉积在非脂肪组织，如胰岛、肝脏和肌肉中，进一步损害β细胞功能，增加胰岛素抵抗，并可能导致β细胞凋亡和数量减少^[30]。IRE1α（IRE1的亚型）能感应机体的营养代谢状况，参与调节多种代谢过程。当细胞面临ERS时，IRE1α通过其激酶活性激活下游信号通路，其中就包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）^[31]。JNK信号通路调节细胞的多种功能，包括基因表达、细胞增殖、凋亡等，可以帮助细胞适应或应对ERS带来的挑战^[32]。ERS通过JNK信号通路，影响胰岛β细胞凋亡并引起代谢紊乱^[33]。ERS通过CHOP/Caspase等途径激活肝脏新生脂肪生成，抑制极低密度脂蛋白分泌，促进胰岛素抵抗、炎症过程及细胞凋亡。

4.2 中药有效成分靶向ERS相关胰岛素抵抗途径改善肝脏脂质代谢紊乱

研究者分别采用HFD喂养的NAFLD斑马鱼模型、脂多糖+干扰素γ诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型、油酸钠诱导的THLE-2细胞肝脂代谢异常模型，探究陈皮多糖对肝脏脂肪变性的缓解作用及相关机制。研究发现陈皮多糖能下调TNF-α、IL-6、NF-κB表达并减少巨噬细胞聚集以减轻炎症反应，下调CHOP、XBP1s、GRP78、IRE1α表达缓解ERS，最终缓解肝脏脂肪变性^[34]。淫羊藿中淫羊藿苷可明显减轻NAFLD模型小鼠肝脂肪沉积，进一步研究发现淫羊藿苷的体内真正作用形式是脱去糖苷键的淫羊藿素。且淫羊藿素可显著减轻肝脏原代细胞ERS中GRP78和CHOP的基因表达，显著降低HepG2细胞中ATF6、GRP78、CHOP的基因表达，同时降低了脂肪生成因子FAS、SREBP-1c的蛋白质和mRNA表达^[35]。丹酚酸B属于酚类化合物化合物，通常用于治疗各种心血管疾病，也被报道可能用于糖尿病和血脂异常。研究表明，丹酚酸B通过减轻瘦素缺乏ob/ob小鼠肝脏中BIP和CHOP的转录及PERK和IRE1的磷酸化，减轻胰岛素抵抗，改善脂质代谢与肝功^[36]。薯蓣皂苷配基属于皂苷类化合物，来源于中药薯蓣，其根即山药，具有健脾化湿、舒筋活血等功效。薯蓣皂苷配基通过调节PERK和IRE1α减轻ERS，且减少活性氧和炎症因子，从而抑制血糖异常的NAFLD大鼠肝脏新生脂肪生成^[37]。肉桂醛属于醛类化合物，肉桂醛是肉桂油的主要成分。研究发现，减少产仔数使早期Wistar大鼠出现营养过剩可诱导肥胖，肉桂醛通过改善胰岛素抵抗，并下调IRE1α、p-eIF2α，从而减轻青春期肥胖大鼠肝脂变性^[38]。现将中药有效成分靶向ERS相关胰岛素抵抗途径改善肝脏脂质代谢紊乱的作用机制进行总结，见表 1。

5 小结及展望

肝脏脂质代谢紊乱除了加重肝脏负担及恶化肝脏疾病外，还容易引发其他代谢性疾病，如2型糖尿病、肥胖和高脂血症等。研究所涉及到肝脏脂质代谢紊乱的ERS相关靶点多集中在IRE1α、PERK和ATF6三条经典通路上，而IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB等炎症因子过度参与往往加重肝损害。此外，以GSH、SOD、CAT为代表的抗氧化防御系统的活性变化参与调节OS并影响ROS的水平，ROS的积累进一步促使脂肪酸合成、抑制脂肪酸氧化代谢。胰岛素抵抗与脂质代谢紊乱的交互作用使肝脂代谢情况进一步恶化。伴随着ERS的发生，ERS中的CHOP、SREBP及Caspase-12等凋亡因子及IRE1α/JNK通路激活，并参与肝细胞、胰岛β细胞等的损伤机制，对包括肝脏在内的整体糖脂代谢平衡产生影响。本研究基于ERS通路相关的慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗3个核心途径，论述ERS干扰脂质代谢平衡及推动肝脏脂质积累和疾病进展。同时，基于调控ERS的中药有效成分干预肝脏脂质代谢紊乱的研究现状，可以发现所属生物碱、萜类化合物及黄酮类的中药有效成分可以通过多途径、多靶点、多层面发挥调控ERS信号通路防治肝脏脂质代谢紊乱疾病的广阔前景。虽然这些中药成分所属的中药类别并不完全集中，但我们可以发现这些成分所属陈皮、黄连、藿香等中药具有的化湿功效；成分所属肉桂、淫羊藿具有助阳化气功效；成分所属蒲公英、黄连等中药具有清热功效；成分所属陈皮、薯蓣具有健脾功效。这为临床中医药防治肝脏脂质代谢紊乱提供一定的理论依据，并为新药研发提供有益参考。

在未来的研究中，仍有几个问题需要关注：1）有关中医药调控ERS相关信号通路在肝脏脂肪代谢紊乱方面的研究多为体内外实验，临床试验研究鲜少看到。2）ERS的发生机制不仅涉及慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗途径，还包括铁死亡和肠道菌群等相关机制的研究，而肝脏脂肪变性是多种糖脂代谢性疾病都可能出现的肝脏变化，因此针对肝脏脂质代谢紊乱疾病需要从多角度、多层面和多手段来提供全面的治疗，剖析肝脏脂肪代谢代谢紊乱的发病机制和多条ERS相关信号通路的作用机制对肝脏脂肪代谢代谢紊乱的防治具有重要意义。3）对中医药治疗肝脏脂质代谢紊乱疾病研究而言，深入挖掘这些组分间的相互作用及其调控机制仍蕴含着巨大的潜能，在此过程中，对相关中药复方的研究也将为中医药调控ERS通路防治肝脏脂质代谢紊乱疾病带来崭新的益处和突破。