单纯收缩期高血压（ISH）是指^[1-2]诊室血压水平收缩压增高（≥140 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa，下同），舒张压正常或降低（＜90 mmHg），脉压增大（> 40 mmHg）。与血压正常人群比较，发生急性心肌梗死、脑梗死的风险增加近2~3倍^[3]。老年ISH发病的核心机制是动脉硬化，治疗要求是抗血管增生，抗动脉粥样硬化和扩张血管，有效降低收缩压，对舒张压影响小或不产生影响，然而临床常用抗高血压药一般对于收缩压和舒张压均有降低的作用^[4-5]。老年ISH的治疗策略重在综合评价，联合用药的目标是血压控制平稳、利于靶器官保护、生活质量提高、药物剂量小、不良反应少、兼顾良好的成本-效益比和用药依从性等^[6-7]。临床老年ISH多服用2种及以上的降压药物，如常用组合钙拮抗剂（CCB）+利尿剂、CCB+血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）+利尿剂等。西药联合协同降压效果明显，收缩压短时间内可以达标，但用量控制不佳可能引起舒张压过低，出现J型曲线效应^[8-9]。鉴于中国55.2%的高血压患者应用CCB降压，并依据指南，老年ISH患者适宜应用长效CCB。

老年ISH为西医病名，中医无此病名，根据该病的临床症状、发病机制等特点，多数医家常将其归属于“眩晕”病范畴。虽然临床研究表明^[6]，中药单独应用或者中西药联用相较于单纯的西药治疗老年ISH能够显著地降低收缩压，且舒张压没有明显下降，中医药有助于改善ISH症状，减少并发症^[7]，但大多缺少严谨、规范的研究设计，文献质量较低。基于此，本研究系统梳理中药治疗老年ISH的结局指标，以期为后续研究提供理论基础。

1 资料与方法 1.1 文献检索

检索PubMed、CoChrane library、Embase、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库中应用中药联合长效CCB或ACEI和ARB干预老年ISH的随机对照临床研究。检索时限为数据库建库至2019年12月31日。检索词：中文检索词包括“单纯收缩期高血压”或“老年收缩期高血压”或“老年ISH”或“EISH”；“中医”或“中药”或“中成药”或“中西医结合”。英文检索词包括：“Elderly Isolated Systolic Hypertension”“EISH”“Systolic Hypertension”“ISH”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“Chinese patent medicine”“TCM”“integrated Chinese and western medicine”“combination of traditional Chinese and Western Medicine”。

1.2 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（RCTs）。2）研究对象：符合老年ISH的诊断标准^[10]。3）干预措施：试验组为中药联合长效CCB或ACEI/ARB，对照组为长效CCB或ACEI/ARB。4）结局指标：包括西医评价指标（理化检查、体征）、中医评价指标（症状、证候）、生存质量、远期结局指标（终点事件）、安全性评价指标（血尿常规、肝肾功能、不良事件）、经济学评价指标（成本-效益）。

1.3 排除标准

1）动物研究。2）综述性文献、专家评述等。3）无法获取全文、研究数据不完整或有误等。

1.4 数据分析

遴选高质量的临床研究证据，对临床观察指标进行分析、整理，根据疾病和指标相关性高低，筛选、标化指标，形成中西药联用干预老年ISH的效益风险指标。

2 结果

初步检索到567篇相关文献，最终纳入38篇^[11-48]，见图 1。

2.1 样本量

38个RCT中共纳入2848例患者，其中治疗组1 450例，对照组1 398例。纳入最大样本量为120例，最小样本量为54例，平均样本量为75例。

2.2 中医证型

32项RCT报告了中医证型（32/38，84.2%），分别为：气血两虚兼肝郁气滞证、肾虚血瘀、肾气虚证、肝肾阴虚证、气虚痰浊证、肝阳上亢证、肝火亢盛证、阴虚阳亢证、气虚痰阻证、气虚血瘀证、肝肾两虚证、肾虚痰瘀证、阴阳两虚证、肝气虚证、血瘀证、痰浊内盛证、气血亏虚证和肾气亏虚兼痰瘀阻络证19个中医证型。

2.3 干预措施

38项研究中，33个RCT使用了汤药（33/38，86.8%）；5个RCT使用了中成药（5/38，13.2%），均为口服剂型。

2.4 疗程

38项研究中最短用药疗程为14 d，最长为6个月。其中3项RCT用药疗程为15 d及以下，占比7.9%；23项RCT用药疗程为16~30 d，占比60.5%；11项RCT用药疗程为31~60 d，占比28.9%；1项RCT用药疗程为61~90 d，占比2.6%；1项RCT用药疗程为90 d以上，占比2.6%。

2.5 结局指标情况 2.5.1 指标域

对指标进行统一规范处理，将指标按照功能属性分为6个一级指标，分别为：降压疗效指标、中医证候/症状、生活质量、理化检测、远期预后、安全性事件。其中以降压疗效指标为主进行评价的方法为通过诊室血压变化、总有效率、24 h动态血压等判断患者的血压的情况，本次研究中共26篇文献采用降压疗效指标；以中医证候/症状为主进行评价的方法为参照《中药新药临床研究指导原则2002版》^[49]及1994年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》^[50]：中医单项症状（眩晕、头痛、心悸、胸闷、面色淡白、神疲、气短、情志抑郁、耳鸣、心悸、失眠、胸闷、呕吐痰涎、腰酸、膝软、五心烦热、心悸、失眠、耳鸣、健忘、烦躁、肢体麻木、夜尿多）、体征（舌瘀点、舌下脉曲张、脉涩），本次研究中收集到共16篇文献采用中医证候/症状指标进行疗效评价；以理化检测为主进行评价的方法为通过实验室检查指标判断患者的血脂水平、血糖水平、内皮功能、炎症反应、靶器官损害情况，本次研究共收集到8篇文献采用理化检测指标；本次研究共收集到1篇文献采用心血管事件危险性评估对远期预后进行评价。以安全性事件为主的评价方法；本次研究共收集到17篇文献主要采用安全性指标和不良反应对安全性事件进行评价。见图 2。

2.5.2 指标频次

38项研究共报告了396个结局指标，排位前16的结局指标分别为诊室收缩压（SBP）、降压有效率、中医证候疗效、诊室舒张压（DBP）、肝功能、肾功能、血常规、尿常规、不良反应发生率、夜间平均收缩压（NSBP）、24 h平均收缩压（24 h SBP）、日间平均收缩压（DSBP）、中医证候积分、诊室脉压差（PP）、日间平均舒张压（DDBP）、夜间平均舒张压（NDBP）。见表 1。

2.5.3 测量时点

频次排位前10的结局指标测量时点如下：1）SBP：26个RCT的结局指标为诊室收缩压，测量时点为14~180 d。2）降压有效率：25个RCT的结局指标为降压有效率，测量时点为14~180 d。3）中医证候疗效：25个RCT的结局指标为中医证候疗效，测量时点为20~180 d。4）DBP：22个RCT的结局指标为诊室舒张压，测量时点为14~84 d。5）肝功能：17个RCT全部报告了测量时点，测量时点共4个，时间范围从14~84 d。6）肾功能：17个RCT选取肾功能作为结局指标，共报告了4个测量时点，时间范围从14~84 d。7）血常规：16个RCT选取诊血常规作为结局指标，共报告了4个测量时点，时间范围从14~84 d。8）尿常规：15个RCT选取尿常规作为结局指标，共报告了3个测量时点，时间范围从28~84 d。9）不良反应发生率：14个RCT全部报告了测量时点，测量时点共3个，时间范围从21~56 d。10）夜间平均收缩压：13个RCT选取夜间平均收缩压作为结局指标，测量时点为14~56 d。见表 2。

3 讨论

近年来高血压发病率呈上升趋势，其中ISH是老年高血压的常见类型，是心脑血管事件的独立危险因素，老年ISH发病的核心机制是动脉硬化，治疗要求是抗血管增生，抗动脉粥样硬化和扩张血管，有效降低收缩压，对舒张压影响小或不产生影响。中药复方含多种组分，中西医结合治疗已成为目前主要医疗模式。中西药合用治疗高血压主要集中在协同降压、减小脉压、减少西药用量等增效方面，不良反应的报道较少。借助适宜的数理模型进行效益风险的综合评估是保证中西药联合应用安全、有效的方法，将有助于临床合理用药。目前中西医治疗的主要模式是具有中医学特色的临床疗效评价的方法、评估的指标和标准，其中包括中医证候、中医症状及生活质量评价在内的内容。

研究初步统计了38篇RCT中所采用的结局指标及其使用频次，研究发现当前中医药评价指标的使用情况存在以下问题：1）中医药治疗老年ISH的临床研究结局指标没有统一、规范的认识，有较大的随意性。2）指标测量时点差异大，没有因人和因时而异的进行评估。3）涉及机制相关的指标较少，中药的机制评价指标评价并不完善，在今后的研究中待进一步实施。

4 不足与展望

研究仅纳入了应用中药联合长效CCB或ACEI和ARB干预老年ISH的随机对照临床研究，今后可开展高质量、大样本的临床研究进行中西药联用干预老年ISH的远期疗效、安全性指标和经济学指标等效益风险的综合评价。目前中药上市后效益风险评估工作尚处在起步阶段，借鉴目前已有的风险效益评估方法，提出中药上市后效益风险评估体系的构建思路如下: 1）评估指标及权重的确定：通过文献研究方法初步筛选效益风险指标。2）核心分析方法的选择：以某种药物为研究实例，比较不同分析方法的优劣，确定核心分析方法。3）临床验证: 开展临床验证，通过比较现有方法与已建立指标评价方法之间的一致性，结合专家意见对研究结果进行评价，结合不同角色人群的意见和建议，通过临床研究验证已建立的指标方法的合理性。